腫瘤免疫編輯在黑素瘤腫瘤微環(huán)境中的研究進展

[摘要]黑素瘤是人類癌癥中免疫原性最強的腫瘤之一，對免疫治療具有高度敏感性，因此免疫治療已成為黑素瘤最具潛力的研究與應用領域。然而，與大多數腫瘤一樣，黑素瘤通過各種途徑獲得抑制機制，并與人類免疫系統(tǒng)中各成分發(fā)生復雜的相互作用，使腫瘤細胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，最終導致黑素瘤的發(fā)展與轉移。近幾十年來，對黑素瘤相關形成細胞、免疫細胞及相關分子物質的深入研究取得了巨大進展，以此開發(fā)并批準幾種免疫治療藥物，這些藥物對部分晚期及轉移性黑素瘤患者有益，但黑素瘤的免疫生物學研究仍然不足。本文從免疫編輯的角度回顧黑素瘤發(fā)生發(fā)展過程中免疫系統(tǒng)及相關細胞的演變過程，綜述并整合黑素瘤特異性免疫方面的現有知識，以期在黑素瘤患者的治療中有更廣泛的應用，并尋找更有效的療法。

[關鍵詞]黑素瘤；腫瘤微環(huán)境；免疫編輯；T細胞；B細胞；樹突狀細胞；自然殺傷細胞

[中圖分類號]R739.5" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2024）07-0176-05

Research Progress of Tumor Immunoediting in the Tumor Microenvironment of Melanoma

HOU Minjie1， DUAN Yuren1， PEI Jie2， WANG Xiaobing3

（ 1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， Shanxi， China; 2.Department of Plastic Surgery， Shanxi Bethune Hospital， Taiyuan 030000， Shanxi， China; 3.Department of Plastic Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， Shanxi， China ）

Abstract： Melanoma is one of the most immunogenic forms of human cancer， rendering it particularly susceptible to immunotherapy， therefore， immunotherapy has become the most potential research and application field of melanoma. However， like most tumors， melanoma obtains inhibitory mechanisms through various pathways and has complex interactions with various components of the human immune system， allowing tumor cells to escape the surveillance of the immune system and ultimately leading to the development and metastasis of melanoma. In recent decades， great advances have been made in the in-depth study of melanoma-associated forming cells， immune cells， and related molecules， leading to the development and approval of several immunotherapy drugs that benefit some patients with advanced and metastatic melanoma. But the immunobiology of melanoma is still inadequate. Here， from the perspective of immunoediting， this paper reviews the evolution of the immune system and related cells during the occurrence and development of melanoma， reviews and integrates the existing knowledge of melanoma specific immunity， in order to have a wider application in the treatment of melanoma patients and find more effective therapies.

Key words： melanoma; tumor microenvironment; immunoediting; T cells; B cells; natural killer cells; dendritic cells

黑素瘤是由黑素細胞轉化發(fā)展而來的皮膚惡性腫瘤，是最具侵襲性與致命性的皮膚惡性腫瘤之一，其主要特點是高侵襲性與高危險性，在疾病早期往往已發(fā)生轉移，因此預后較差。在過去幾十年中，其發(fā)病率迅速增加[1-2]。同時，黑素瘤是人類惡性腫瘤中免疫原性最強的腫瘤之一，對免疫治療高度敏感[3]?，F代免疫療法的誕生可以追溯到19世紀90年代初著名的紐約外科醫(yī)生威廉·科爾[4]，相比于傳統(tǒng)腫瘤治療方式，免疫治療旨在增強機體自然防御力以消除腫瘤細胞，因此療效更為持久。隨著對黑素瘤發(fā)病機制的深入研究以及分子生物學技術的發(fā)展，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FAD）已批準基于免疫檢查點抑制劑的單抗藥物用于黑素瘤的臨床治療，是黑素瘤治療領域的一個重大突破[3]。盡管針對黑素瘤免疫檢查點抑制劑的臨床治療取得了重大進展，但只有部分接受治療的患者表現出良好結果，晚期轉移性黑素瘤的治療仍十分局限[5]，對黑素瘤的免疫生物學行為研究仍未完全闡明。

2002年，Duun GP等[6]在免疫監(jiān)測的基礎上提出了腫瘤免疫編輯學說，又稱3E學說。該學說指出，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，免疫系統(tǒng)各成分與腫瘤細胞是一個動態(tài)的相互作用過程，不斷發(fā)生變化，這一過程主要分為三種不同狀態(tài)：清除、平衡和逃逸。在免疫清除時期，先天性免疫與適應性免疫共同消除病變細胞，如果成功清除病變細胞，則免疫清除代表免疫編輯整個階段，不會進入后續(xù)階段。而從這一階段幸存的腫瘤細胞免疫原性非常低，進入免疫平衡時期，平衡過程的最終結果是出現由機體特殊免疫環(huán)境塑造培育的免疫原性降低的新腫瘤克隆群體。在這一階段，免疫系統(tǒng)清除能力持續(xù)存在，腫瘤細胞的遺傳和表觀遺傳改變不斷發(fā)生并持續(xù)積累，當突變積累到一定程度后，腫瘤細胞在與免疫系統(tǒng)的斗爭中占據優(yōu)勢，進入免疫逃逸階段，腫瘤細胞可以在完整或破壞的免疫系統(tǒng)中持續(xù)存在，并且經過多種不同機制塑形腫瘤細胞，最終確定黑素瘤細胞免疫原性表型[7]。

在黑素瘤發(fā)展過程中，黑素瘤細胞通過與基質細胞（成纖維細胞）、免疫細胞（T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等）及相關分子物質的相互作用來調節(jié)腫瘤發(fā)育基質，最終形成獨特的腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）[8-10]。它提供了腫瘤生長和轉移的能力，并調節(jié)和抑制宿主的免疫反應能力，是黑素瘤生物學中的一個關鍵因素[11]。在這一過程中，免疫系統(tǒng)起著雙重作用。一方面它可以通過破壞黑素瘤細胞或抑制其生長來抑制腫瘤生長，另一方面還可以通過選擇更適合在宿主免疫環(huán)境中生存的腫瘤細胞，或通過在腫瘤微環(huán)境中建立促進腫瘤生長的條件來促進腫瘤進展[12]。本文從免疫編輯的角度對黑素瘤TME中相互作用的主要免疫參與者進行介紹，并且闡明目前正在研究的旨在拯救抗腫瘤免疫的創(chuàng)新免疫療法。

1" 黑素瘤腫瘤微環(huán)境中存在的免疫細胞

浸潤黑素瘤TME的細胞是由大量高度異質性的免疫細胞組成，包括T淋巴細胞亞群、B淋巴細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞，以及髓源性抑制細胞（Myeloid- derived suppressor cells，MDSCs）[8]。各細胞之間需協(xié)同工作，才能使免疫系統(tǒng)安全有效地發(fā)揮作用。因此，更好地理解黑素瘤TME中的免疫細胞對于解讀中晚期腫瘤進展發(fā)生免疫逃逸的機制及識別新的治療靶點至關重要。

1.1 T淋巴細胞：傳統(tǒng)上，CD8+和CD4+ T細胞是抗腫瘤反應的主要效應淋巴細胞。在細胞介導的免疫應答中，它們的細胞毒功能是由T細胞受體（TCR）- MHC/腫瘤肽相互作用后產生的[10，13]?；罨腃D8+細胞毒性T淋巴細胞（Tc）釋放穿孔素和顆粒酶B直接作用于黑素瘤細胞，誘導黑素瘤細胞凋亡，也可通過分泌細胞因子[包括干擾素（IFN-γ）和腫瘤壞死因子（TNF）]間接介導[14]。同時，CD4+T細胞可以增強CD8+效應淋巴細胞的細胞毒性作用，并且CD4+T細胞可能直接參與抗腫瘤反應，在某些情況下甚至可以優(yōu)于CD8+T細胞，揭示了CD4+T淋巴細胞在抗腫瘤免疫反應中的重要作用[11，15]。然而，在晚期黑素瘤患者中，TME通常處于免疫抑制狀態(tài)，這是免疫治療失敗的重要原因[16]。事實上，腫瘤合成的分子如程序性細胞死亡配體（PD-L）、血管內皮生長因子（VEGF）和轉化生長因子-β（TGF-β）可以抑制效應T細胞反應，導致腫瘤浸潤T細胞無能，無法介導保護活動[17]。并且已有研究證明抑制性受體和配體[包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）和PD-L]的分子改變和上調被認為是轉移性黑素瘤患者CD8+T細胞衰竭和失能的原因[18-19]。同時，Treg細胞能夠抑制多種免疫細胞，包括CD8+T細胞、NK、B細胞和抗原呈遞細胞（Antigen-presenting cell，APC）[20]，而IL-10和TGF-β可以抑制效應T細胞，從而防止腫瘤被免疫系統(tǒng)殺傷和破壞[21-22]。腫瘤浸潤CD4+ FOXP3+ Treg最近被發(fā)現與17種不同類型癌癥，包括黑素瘤的不良總生存率顯著相關[23]。此外，免疫抑制細胞MDSC可以產生免疫抑制分子如吲哚胺-2，3-雙加氧酶（IDO）來抑制T細胞介導的抗腫瘤反應[24]。美國食品和藥物管理局（FDA）于2011年和2014年分別批準了第一種免疫檢查點抑制劑，即抗CTLA-4和抗PD-1的抗體上市應用，但只有50%接受治療的患者顯示出良好結果[3]，由于CTLA-4和PD-1受體作用機制不同，因此在臨床試驗中測試了它們的組合。獲得的結果表明，使用混合藥物治療的黑素瘤患者的總生存期中位數為60個月，與單一療法相比，這是一個更好的結果[25]。因此，迫切需要探索多靶向新型免疫治療和組合干預方法，以獲得更好的抗腫瘤效果。

1.2 B淋巴細胞：B淋巴細胞是體液免疫的主要效應細胞，它們的主要功能是產生針對抗原的抗體，包括腫瘤特異性抗原。此外，它們還充當APC；為T細胞提供共刺激分子[26]。目前有關B細胞在腫瘤發(fā)展的作用是有限的，在黑素瘤中，B細胞的作用仍未明確。

在黑素瘤患者中，B淋巴細胞的高浸潤密度與良好的疾病預后密切相關[27]，有學者研究發(fā)現，CD20+ B細胞與T細胞可共同定位于使用免疫檢查點抑制劑治療的轉移性黑素瘤患者中，此外，一些研究也證明了可能存在可以分泌免疫抑制劑IL-10和TGF-β的調節(jié)B細胞[28]，以上均表明B淋巴細胞在抗黑素瘤反應中起著重要作用，但需要進一步研究闡明B細胞所介導的免疫反應機制，并探索不完全依賴T細胞的新型免疫療法。

1.3 樹突狀細胞：樹突狀細胞（DC）是體內專職APC，并能激活初始T細胞，通過這個過程，DC成為了先天免疫和適應性免疫之間的關鍵橋梁，這對于抗原特異性免疫應答至關重要[3]。

當DC在淋巴組織和外周組織中時，它們通過調節(jié)先天免疫和適應性免疫來實施免疫監(jiān)視[29]。盡管DC在促進抗腫瘤反應中發(fā)揮了關鍵作用，但黑素瘤微環(huán)境中DC在表型和功能上都偏向于發(fā)揮免疫抑制作用[30]。成熟DC通過表達共刺激分子（CD40、CD80、CD86），刺激T細胞的活化。相比之下，未成熟DC缺乏這些輔助分子[31]。黑素瘤浸潤的DC由于其共刺激分子CD80和CD86的丟失導致其呈遞抗原能力低下，因此常表現為免疫抑制狀態(tài)[3]。同時，骨髓源性抑制細胞（MDSC）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和Tregs抑制DC的成熟并對抗原呈遞產生負面影響[29]。在TME內的免疫抑制因子共同作用下，如VEGF、TGF-β和IDO，DC將轉化為免疫抑制細胞[32]。DC與T細胞上表達的PD-1和CTLA-4分子的相互作用抑制CTL特異性反應[33]。盡管許多研究表明腫瘤浸潤DC能夠通過多種機制介導其免疫抑制作用，但完全闡明DC在黑素瘤微環(huán)境中的免疫生物學行為仍是一個巨大挑戰(zhàn)，同時這也是未來需進行進一步研究的領域之一。

DC是專業(yè)的抗原呈遞細胞，主要負責刺激T細胞，并放大或抑制現有的免疫反應。由于這些原因，DC已成為黑素瘤免疫治療的理想佐劑[34]。已有研究證明，DC疫苗可以周期性地激活抗腫瘤反應，并且誘導持久、客觀的腫瘤消退反應[35-37]，并強調了DC疫苗在癌癥治療中的重要作用。盡管具有良好的安全性及高度的免疫原性，但臨床上DC疫苗的有效率僅15%左右[38]。DC疫苗與其他癌癥療法組合的新型療法在改善臨床反應方面顯示出巨大潛力，例如，在抗免疫檢查點抑制劑的轉移性黑素瘤患者使用浸潤淋巴細胞過繼性T細胞移植和DC疫苗聯(lián)合治療方法，這些患者表現出完全和持續(xù)的臨床反應[39]。另一種是利用免疫調節(jié)酶的聯(lián)合治療，在小鼠黑素瘤模型中，酪氨酸激酶抑制劑顯示出與DC疫苗具有協(xié)同作用[40]。這些新發(fā)現代表并為基于DC的組合治療模式治療黑素瘤患者指出了新的研究方向。

目前，大多數DC疫苗來源于在各種細胞因子、佐劑和Ag混合物存在下體外培養(yǎng)的單核細胞[41]。但目前尚不清楚哪一種DC亞群是用作疫苗接種佐劑或靶點的最佳亞群。這一點非常重要，因為單核細胞來源的DC與體內存在的穩(wěn)態(tài)DC亞群不具有可比性[42]。

1.4 自然殺傷細胞：人類NK細胞的特征是CD3分子表達的下調、CD56分子表達的上調以及表面受體NKp46的表達，MHCI類分子表達下調的腫瘤細胞可以被NK所識別，并產生顆粒酶、穿孔素、FasL和腫瘤壞死因子發(fā)揮細胞毒性作用，活化的NK細胞還產生IFN-γ和其他細胞因子，招募其他免疫細胞來發(fā)揮抗腫瘤作用[43-44]。眾所周知，黑素瘤細胞的MHCI類表達降低，這是腫瘤細胞逃避CD8+T細胞殺傷的機制，從而使其成為NK細胞的靶細胞。目前，NK細胞在黑素瘤TME中的作用目前尚未完全闡明，但有報道表明NK細胞浸潤通常是多種類型癌癥的積極預后因素[45]。盡管黑素瘤細胞易受NK介導的腫瘤細胞殺傷的影響，但黑素瘤免疫編輯通過多種機制導致腫瘤從NK細胞中逃逸[32]。

腫瘤相關基質細胞、腫瘤浸潤免疫抑制細胞[包括調節(jié)性T細胞（Tregs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和髓源性抑制細胞（MDSC）]及TME中存在的細胞因子[前列腺素E2（PGE2）、吲哚胺2，3加氧酶（IDO）、細胞外腺苷和TGF-β]可以抑制NK細胞活性[46-47]。

早在20世紀80年代，自體和異基因NK細胞過繼療法就已被用于治療晚期黑素瘤，目前仍在臨床試驗中進行測試。并且已經開發(fā)通過釋放抑制NK細胞活性的信號的“NK細胞特異性”免疫檢查點抑制劑如利魯單抗（靶向KIR）或莫那單抗（靶向NKG2A）來改善抗癌反應，目前正在臨床實驗中[3，46]。然而，需要進一步研究NK細胞作為抗癌劑的潛在免疫機制，至關重要的一點是發(fā)現可能介導持續(xù)抗腫瘤反應的NK細胞亞群。

2" 免疫編輯過程中黑素瘤微環(huán)境的變化

2.1 免疫清除時期黑素瘤微環(huán)境的變化：在宿主體內的部分細胞發(fā)生癌變轉化為腫瘤細胞的過程中，先天免疫引發(fā)的快速非特異性抗腫瘤反應不僅在預防和控制腫瘤的早期階段至關重要，而且在啟動適應性免疫以提供長期的抗腫瘤特異性免疫反應方面也至關重要[3，48]。

在黑素瘤形成過程中基質重塑可以產生促炎分子，這些分子與腫瘤細胞自身產生的趨化因子一起募集先天性免疫細胞，包括但不局限于巨噬細胞、多形核中性粒細胞（PMN）、NK和DC[49]。NK細胞通過黑素瘤細胞表面存在的受體而被激活，分泌IFN-γ，是抗腫瘤反應的關鍵性免疫分子，同時產生大量的穿孔素、顆粒酶發(fā)揮抗腫瘤作用。APC的募集和成熟是通過活化的NK細胞分泌細胞因子，如CXC基序配體1（CXCL1）和CC基序配體5（CCL5）來實現，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。作為專業(yè)的抗原呈遞細胞，DC細胞與輔助T細胞產生的T細胞受體（TCR）-MHC I類相互作用，在適當細胞因子（IL-12、IFN-γ）作用下特異性細胞毒性T細胞發(fā)育成熟，并通過DC細胞及相關趨化因子（CXCL9、CXCL10、CXCL11）將效應T細胞募集到黑素瘤中。抗腫瘤巨噬細胞和中性粒細胞分泌細胞因子及趨化因子（活性氧、一氧化氮、IFN-γ、FasL）促進腫瘤特異性免疫細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。被招募到腫瘤組織中的巨噬細胞、PMN吞噬凋亡或死亡的黑素瘤細胞或碎片，與DC交叉呈遞腫瘤抗原，從而驅動效應T細胞的適應性免疫應答[8，50-51]。CD4+ T細胞與宿主細胞分別產生IL-2與IL-15，兩者共同維持腫瘤特異性CD8+ T細胞的功能和活性。腫瘤特異性CD8+ T細胞將有效識別腫瘤細胞，并將通過以上直接或間接機制殺傷破壞腫瘤細胞[48]。總的來說，先天免疫系統(tǒng)在黑素瘤的防御中起著至關重要的作用，并且對于使用免疫療法產生有效的抗腫瘤效應是不可或缺的。

2.2 免疫平衡時期黑素瘤微環(huán)境的變化：在平衡階段，宿主免疫系統(tǒng)各成分和在消除階段存活下來的腫瘤細胞進入動態(tài)平衡階段，其中免疫細胞及相關分泌物質（IFN-γ）對腫瘤細胞的殺傷清除作用仍然持續(xù)。在此時期的腫瘤細胞免疫原性很低。由于記憶細胞可以長期有效殺傷抑制腫瘤細胞，因此，免疫平衡時間可能會持續(xù)很長時間。隨著腫瘤細胞的基因和表觀遺傳不斷發(fā)生改變并逐步積累，經過前兩個階段而存活下來的腫瘤突變對免疫系統(tǒng)抗性極高，最終發(fā)生了免疫逃逸。

2.3 免疫逃逸時期黑素瘤微環(huán)境的變化：黑素瘤免疫逃逸導致了疾病的進展和免疫治療的失敗。癌細胞已經發(fā)展出幾種不同的機制來逃避免疫系統(tǒng)的殺傷。包括：癌細胞在遺傳、表觀遺傳和代謝水平上的持續(xù)重塑，免疫識別降低（如缺乏強腫瘤抗原或MHCI類、共刺激分子的丟失）或腫瘤有效地誘導和招募腫瘤組織內的獨特抑制性免疫細胞（細胞因子如VEGF、TGF-β；免疫調節(jié)分子如IDO、PD-1/PD-L1、Tim-3/半乳糖凝集素-9、LAG-3），以逃避抗腫瘤免疫反應[52]。

在微環(huán)境刺激下，樹突狀細胞受到黑素瘤細胞產生的VEGF、IL-8和IL-10等抑制性分子以及CD80和CD86表達缺陷的影響導致其抗原呈遞能力低下，從而抑制CD8+T細胞識別并特異性殺傷腫瘤細胞的能力。MDSC可通過細胞釋放的一氧化氮、活性氧（ROS）、TGF-β和精氨酸酶-1等可溶性因子的，抑制T細胞和NK細胞抗腫瘤活性[53]。此外，Tregs通過TGF-β、IL-10和IDO的產生抑制免疫系統(tǒng)，從而抑制CD4+和CD8+淋巴細胞以及NK細胞的活性[54]。

3" 小結和展望

了解TME中免疫系統(tǒng)各成分與腫瘤細胞的相互作用，將有助于深入了解免疫編輯消除腫瘤細胞和腫瘤細胞免疫逃逸的發(fā)生機制，最重要的是，通過相關細胞分子事件尋找并深入研究新的治療策略和免疫治療的新靶點。黑素瘤治療領域的下一個有意義的發(fā)展方向將是個性化的精準醫(yī)療。為了使個性化免疫療法成為現實，需要全面探索研究黑素瘤與宿主的關系，以準確闡明宿主免疫系統(tǒng)各組分是如何安全、有效地介導抗腫瘤效應。因此，黑素瘤的免疫生物學行為將是個性化免疫療法的重要理論基礎。

致謝：衷心感謝王小兵教授在論文撰寫過程中提出指導性的意見；衷心感謝山西省基礎研究計劃基金對本工作提供資金方面的支持。

[參考文獻]

[1]Sanchez J A， Robinson W A. Malignant melanoma[J]. Annu Rev Med， 1993，44：335-342.

[2]Ostrowski S M， Fisher D E. Biology of melanoma[J]. Hematol Oncol Clin North Am， 2021，35（1）：29-56.

[3]Phoon Y P， Tannenbaum C， Diaz-Montero C M. Immunobiology of melanoma[J]. Clin Plast Surg， 2021，48（4）：561-576.

[4]Frankel T， Lanfranca M P， Zou W. The role of tumor microenvironment in cancer immunotherapy[J]. Adv Exp Med Biol， 2017，1036：51-64.

[5]Huang R， Mao M， Lu Y， et al. A novel immune-related genes prognosis biomarker for melanoma： associated with tumor microenvironment[J]. Aging， 2020，12（8）：6966-6980.

[6]Dunn G P， Bruce A T， Ikeda H， et al. Cancer immunoediting： from immunosurveillance to tumor escape[J]. Nat Immunol， 2002，3（11）：991-998.

[7]Dunn G P， Old L J， Schreiber R D. The three Es of cancer immunoediting[J]. Annu Rev Immunol， 2004，22（1）：329-360.

[8]Marzagalli M， Ebelt N D， Manuel E R. Unraveling the crosstalk between melanoma and immune cells in the tumor microenvironment[J]. Semin Cancer Biol， 2019，59：236-250.

[9]Avagliano A， Arcucci A. Insights into melanoma fibroblast populations and therapeutic strategy perspectives： friends or foes[J]. Curr Med Chem， 2022，29（40）：6159-6168.

[10]Liang S， Sharma A， Peng H H， et al. Targeting mutant （V600E） B-Raf in melanoma interrupts immunoediting of leukocyte functions and melanoma extravasation[J]. Cancer Res， 2007，67（12）：5814-5820.

[11]Shimanovsky A， Jethava A， Dasanu C A. Immune alterations in malignant melanoma and current immunotherapy concepts[J]. Expert Opin Biol Ther， 2013，13（10）：1413-27.

[12]Dunn G P， Bruce A T， Ikeda H， et al. Cancer immunoediting： from immunosurveillance to tumor escape[J]. Nat Immunol， 2002，3（11）：991-998.

[13]Simiczyjew A， Dratkiewicz E， Mazurkiewicz J， et al. The influence of tumor microenvironment on immune escape of melanoma[J]. Int J Mol Sci， 2020，21（21）：8359.

[14]Durgeau A， Virk Y， Corgnac S， et al. Recent advances in targeting CD8 T-cell immunity for more effective cancer immunotherapy[J]. Front Immunol， 2018，9：14.

[15]Perez-Diez A， Joncker N T， Choi K， et al. CD4 cells can be more efficient at tumor rejection than CD8 cells[J]. Blood， 2007，109（12）：5346-5354.

[16]Dohms J E， Saif Y M. Criteria for evaluating immunosuppression[J]. Avian Dis， 1984，28（2）：305-310.

[17]Melero I， Rouzaut A， Motz G T， et al. T-cell and NK-cell infiltration into solid tumors： a key limiting factor for efficacious cancer immunotherapy[J]. Cancer Discov， 2014，4（5）：522-526.

[18]Ahmadzadeh M， Johnson L A， Heemskerk B， et al. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired[J]. Blood， 2009，114（8）：1537-1544.

[19]Baitsch L， Baumgaertner P， Devêvre E， et al. Exhaustion of tumor-specific CD8+ T cells in metastases from melanoma patients[J]. J Clin Invest， 2011，121（6）：2350-2360.

[20]Muenst S， L?ubli H， Soysal S D， et al. The immune system and cancer evasion strategies： therapeutic concepts[J]. J Int Med， 2016，279（6）：541-562.

[21]Vesely M D， Kershaw M H， Schreiber R D， et al. Natural innate and adaptive immunity to cancer[J]. Annu Rev Immunol， 2011，29（1）：235-271.

[22]Nishikawa H， Sakaguchi S. Regulatory T cells in cancer immunotherapy[J]. Curr Opin Immunol， 2014，27：1-7.

[23]Shang B， Liu Y， Jiang S J ， et al. Prognostic value of tumor-infiltrating FoxP3+ regulatory T cells in cancers： a systematic review and meta-analysis[J]. Sci Rep， 2015，5：15179.

[24]Speiser D E， Ho P C， Verdeil G. Regulatory circuits of T cell function in cancer[J]. Nat Rev Immunol， 2016，16（10）：599-611.

[25]Larkin J， Chiarion-Sileni V， Gonzalez R， et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma[J]. N Engl J Med， 2019， 381（16）：1535-1546.

[26]Crawford A， MacLeod M， Schumacher T， et al. Primary T cell expansion and differentiation in vivo requires antigen presentation by B cells[J]. J Immunol， 2006，176（6）：3498-3506.

[27]Ladányi A， Kiss J， Mohos A， et al. Prognostic impact of B-cell density in cutaneous melanoma[J]. Cancer Immunol Immunother， 2011，60（12）：1729-1738.

[28]Mauri C， Menon M. The expanding family of regula-tory B cells[J]. Int Immunol， 2015，27（10）：479-486.

[29]Tucci M， Stucci S， Passarelli A， et al. The immune escape in melanoma： role of the impaired dendritic cell function[J]. Expert Rev Clin Immunol， 2014，10（10）：1395-1404.

[30]Tran Janco J M， Lamichhane P， Karyampudi L， et al. Tumor-Infiltrating Dendritic Cells in Cancer Pathogenesis[J]. J Immunol， 2015，194（7）：2985-2991.

[31]Polak M E， Johnson P， Di Palma S， et al. Presence and maturity of dendritic cells in melanoma lymph node metastases[J]. J Pathol， 2005，207（1）：83-90.

[32]Sadozai H， Gruber T， Hunger R E， et al. Recent successes and future directions in immunotherapy of cutaneous melanoma[J]. Front Immunol， 2017，8：1617.

[33]El Marsafy S， Bagot M， Bensussan A， et al. Dendritic cells in the skin - potential use for melanoma treatment[J]. Pigment Cell Melanoma Res， 2009，22（1）：30-41.

[34]Faries M B， Czerniecki B J. Dendritic cells in melanoma immunotherapy[J]. Curr Treat Options Oncol， 2005，6（3）：175-184.

[35]Koido S， Hara E， Homma S， et al. Cancer vaccine by fusions of dendritic and cancer cells[J]. Clin Dev Immunol， 2009，2009：1-13.

[36]De Keersmaecker B， Claerhout S， Carrasco J， et al. TriMix and tumor antigen mRNA electroporated dendritic cell vaccination plus ipilimumab： link between T-cell activation and clinical responses in advanced melanoma[J]. J Immunother Cancer， 2020，8（1）：e000329.

[37]Santos P M， Butterfield L H. Dendritic cell-based cancer vaccines[J]. J Immunol， 2018，200（2）：443-449.

[38]Anguille S， Smits E L， Lion E， et al. Clinical use of dendritic cells for cancer therapy[J]. Lancet Oncol， 2014，15（7）：e257-e267.

[39]L?vgren T， Wolodarski M， Wickstr?m S， et al. Complete and long-lasting clinical responses in immune checkpoint inhibitor-resistant， metastasized melanoma treated with adoptive T cell transfer combined with DC vaccination[J]. OncoImmunology， 2020，9（1）：1792058.

[40]Lowe D B， Bose A， Taylor J L， et al. Dasatinib promotes the expansion of a therapeutically superior T-cell repertoire in response to dendritic cell vaccination against melanoma[J]. OncoImmunology， 2014，3（2）：e27589.

[41]Lee Y S， Radford K J. The role of dendritic cells in cancer[J]. Int Rev Cell Mol Biol， 2019，348：123-178.

[42]Sabado R L， Balan S， Bhardwaj N. Dendritic cell-based immunotherapy[J]. Cell Res， 2017，27（1）：74-95.

[43]Karagiannis P， Kim S I. iPSC-derived natural killer cells for cancer immunotherapy[J]. Mol Cells， 2021，44（8）：541-548.

[44]Morvan M G， Lanier L L. NK cells and cancer： you can teach innate cells new tricks[J]. Nat Rev Cancer， 2016，16（1）：7-19.

[45]Larsen S K， Gao Y， Basse P H. NK cells in the tumor microenvironment[J]. Crit Rev Oncog， 2014，19（1-2）：91-105.

[46]Guillerey C. NK cells in the tumor microenvironment[J]. Adv Exp Med Biol， 2020，1273：69-90.

[47]Vitale M， Cantoni C， Pietra G， et al. Effect of tumor cells and tumor microenvironment on NK-cell function： highlights[J]. Eur J Immunol， 2014，44（6）：15821592.

[48]Dunn G P， Old L J， Schreiber R D. The three Es of cancer immunoediting[J]. Annu Rev Immunol， 2004，22：329-360.

[49]Gajewski T F， Schreiber H， Fu Y X. Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment[J]. Nat Immunol， 2013，14（10）：1014-1022.

[50]Chheda Z S， Sharma R K， Jala V R， et al. Chemoattractant receptors BLT1 and CXCR3 regulate antitumor immunity by facilitating CD8+ T cell migration into tumors[J]. J Immunol， 2016，197（5）：2016-2026.

[51]Huang Z， Gan J， Long Z， et al. Targeted delivery of let-7b to reprogramme tumor-associated macrophages and tumor infiltrating dendritic cells for tumor rejection[J]. Biomaterials， 2016，90：72-84.

[52]Liu Y， Cao X. Immunosuppressive cells in tumor immune escape and metastasis[J]. J Mol Med， 2016，94（5）：509-522.

[53]Passarelli A， Mannavola F， Stucci L S， et al. Immune system and melanoma biology： a balance between immunosurveillance and immune escape[J]. Oncotarget， 2017，8（62）：106132-106142.

[54]Munn D H， Mellor A L. Indoleamine 2，3-dioxygenase and tumor-induced tolerance[J]. J Clin Invest， 2007，117（5）：1147-1154.

[收稿日期]2022-12-21

本文引用格式：侯敏杰，段育任，裴潔，等.腫瘤免疫編輯在黑素瘤腫瘤微環(huán)境中的研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2024，33（7）：176-180.