黑素瘤患者BRAF（V600E）抑制劑可逆性和適應(yīng)性耐藥

針對(duì)BRAF或MEK激酶的小分子靶向藥物治療可能對(duì)BRAF（V600E）突變的黑素瘤有效，但不能避免耐藥。相反，BRAF（V600E）突變的結(jié)腸癌因反饋激活表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）對(duì)BRAF抑制劑具有天然耐藥。分析顯示，16例黑素瘤患者出現(xiàn)BRAF或MEK抑制劑耐藥后，6例有EGFR表達(dá)。作者采用染色質(zhì)調(diào)節(jié)聚焦短發(fā)夾RNA（shRNA）文庫(kù)發(fā)現(xiàn)，抑制黑素瘤患者性別決定區(qū)Y-box10（SOX10）可導(dǎo)致 TGF-β 信號(hào)活化，從而上調(diào)EGFR和血小板源性生長(zhǎng)因子受體b（PDGFRB）表達(dá)，證實(shí)了對(duì)BRAF和MEK抑制劑耐藥。黑素瘤EGFR表達(dá)或TGF-β處理可導(dǎo)致細(xì)胞表型生長(zhǎng)緩慢，表現(xiàn)為癌基因誘導(dǎo)細(xì)胞衰老特征。然而，在BRAF或MEK抑制劑存在的條件下，EGFR表達(dá)或TGF-β處理則有利于細(xì)胞增殖。不同的黑素瘤細(xì)胞SOX10抑制水平不同，在藥物作用下低SOX10和高EGFR表達(dá)細(xì)胞迅速富集，而停止藥物作用則可逆轉(zhuǎn)這種結(jié)果。作者在6例EGFR陽(yáng)性的耐藥黑素瘤患者標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，4例患者SOX10缺失和TGF-β信號(hào)活化。研究結(jié)果為部分BRAF或MEK抑制劑耐藥的黑素瘤患者在停藥一段時(shí)間后，重新對(duì)這些藥物敏感提供了合理解釋，并可鑒定出那些停藥后重新治療可能獲益的EGFR陽(yáng)性的黑素瘤患者。［Nature,2014,508（7494）:118-122］