血脂異常與幽門螺桿菌感染相關性研究進展

【摘要】 以往研究已證實幽門螺桿菌（Hp）感染會引起消化系統(tǒng)疾病，近年來研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可引起消化系統(tǒng)外多系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。Hp的高感染率及其對血脂異常的影響引起了廣泛關注。研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可使血脂成分甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等改變，誘導血脂異常的發(fā)生，是發(fā)生心腦血管疾病（CVD）的高危因素，但關于兩者間具體的作用機制，國內(nèi)外研究結(jié)果缺乏有效整合及統(tǒng)一，有待進一步闡述。本綜述旨在通過炎癥、氧化應激、免疫應答、脂質(zhì)分布及代謝改變等方面總結(jié)和分析Hp感染致使血脂異常的潛在的可能機制及作用靶點，為臨床預防和治療血脂異常及CVD提供新思路和參考。

【關鍵詞】 血脂異常 幽門螺桿菌 心腦血管疾病 致病機制

Research Progress on the Correlation between Helicobacter Pylori Infection and Dyslipidemia/XIA Dan， Abulaiti Aizezi. //Medical Innovation of China， 2024， 21（34）： -188

[Abstract] Previous studies have confirmed that Helicobacter pylori （Hp） infection can cause digestive system disease. In recent years， studies has been found that Hp infection can cause the occurrence and development of multi-system diseases outside the digestive system disease. The high infection rate of Hp and its influence on dyslipidemia have attracted wide attention. Studies have found that that Hp infection can change triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and other lipid components， induce dyslipidemia， and is a high-risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases （CVD）. However， the specific mechanism of action between the two has not been effectively integrated and unified in the domestic and foreign research results， still need to be further elucidated. This review aims to summarize and analyze the potential mechanisms and targets of dyslipidemia caused by Hp infection through inflammation， oxidative stress， immune response， lipid distribution and metabolic changes， and provide new ideas and references for clinical prevention and treatment of dyslipidemia and CVD.

[Key words] Dyslipidemia Helicobacter pylori Cardiovascular and cerebrovascular diseases Pathogenic mechanism

First-author's address： Postgraduate School of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.34.043

血脂異常是一種慢性、代謝性、可預防性疾病，其包括高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）升高，導致血液膽固醇和TG循環(huán)濃度增加。由于血脂水平易受飲食習慣、生活方式影響而發(fā)生階段性變化，多數(shù)人是在體檢時發(fā)現(xiàn)，早期易控制也易被忽視。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性細菌，主要通過口口傳播、糞口傳播，常在兒童時期感染，可持續(xù)終身反復感染[1-2]。Hp感染了世界近半人口，且有明顯的地域性，目前沒有任何方法可以確保這種病原體徹底消除[3]。多數(shù)Hp陽性個體無癥狀，長期感染后可影響多系統(tǒng)，進而發(fā)生各種臨床疾病。近年來，越來越多的證據(jù)表明Hp感染與血脂異常之間存在關聯(lián)，Hp感染會誘導血脂成分改變，加速血脂異常臨床進展，促使心腦血管疾病（cardiovascular and cerebrovascular diseases，CVD）發(fā)生，給臨床診療及患者預后質(zhì)量帶來沉重負擔。近年血脂異常性疾病呈現(xiàn)出年輕化，青年人群急性心肌梗死、急性腦梗死、腦卒中等在CVD發(fā)生中占比逐年上升，逐漸成為青年人群中普遍存在的健康問題[4-5]，因此關注血脂異常的發(fā)生、防治、診療逐漸受到重視。

１ Hp感染促使血脂異常的臨床現(xiàn)狀

目前研究報道，Hp感染會增加血脂異常風險，在調(diào)整傳統(tǒng)的血脂異常危險因素后，Hp感染是血脂異常的獨立預測因子[6]。Nigatie等[7]證明，Hp感染者的血脂異常患病率高達71.8%。多項研究表明，Hp感染后促使血脂成分改變。一項大規(guī)模數(shù)據(jù)進行的多變量分析和基于全球先前研究的薈萃分析表明，Hp感染與TG、TC和LDL-C水平呈正相關，與HDL-C水平呈負相關[8]。Hp感染后，TG、TC和LDL-C的平均水平均顯著增高，HDL-C平均水平下降[8-11]。另有研究表明，Hp陽性組較Hp陰性組TG平均值高、HDL-C平均值低，但TC及LDL-C未證實有顯著相關性[12]。此外也有研究表明，Hp陽性與TG水平呈正相關，與TC、LDL-C及HDL-C無顯著相關性[13]。總之不同研究結(jié)果并不一致。目前大部分關于Hp感染與血脂異常的國內(nèi)外研究表明，Hp感染促使血脂異常發(fā)生發(fā)展，但也有研究表明，Hp感染與血脂異常無顯著相關性，例如，Upala等[14]和Adachi等[15]的研究表明，Hp感染對血脂水平?jīng)]有影響。Hp感染與血脂異常是世界范圍內(nèi)常見的疾病，兩者之間的關聯(lián)具有臨床實用性。目前關于Hp感染能否成為血脂異常的獨立預測因子，以及Hp感染是如何作用引起血脂異常的發(fā)生，現(xiàn)今的證據(jù)還較薄弱，仍需大量實驗研究支持。

2 Hp感染引起血脂異常的潛在機制

2.1 Hp感染誘發(fā)機體慢性持續(xù)性低度炎癥影響血脂變化

一些證據(jù)表明，Hp持續(xù)性長期感染可引起機體慢性炎癥狀態(tài)[16]。慢性炎癥會激活與內(nèi)皮功能障礙相關的多種化學介質(zhì)，如白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）、纖維蛋白原、凝血酶、細胞黏附分子和血管細胞黏附分子等[17]，參與代謝引起相關代謝疾病，損傷血管內(nèi)皮導致CVD。Hp在胃內(nèi)定植可表達多種毒力因子，其中含有細胞毒素相關基因A（CagA）的菌株，誘導機體發(fā)生慢性持續(xù)性微炎癥狀態(tài)，更易促使胃外疾病的發(fā)生，CagA與低密度脂蛋白受體（LDLR）發(fā)生物理相互作用，抑制LDLR介導的LDL攝取到細胞中，從而導致血漿LDL增加，促使發(fā)生高膽固醇血癥等相關CVD[18]。脲酶通過激活細胞中PI3K-AKT-mTOR通路，增加缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的表達促進炎癥增強[19]，加劇上述反應產(chǎn)生遠處效應。而Hp作為外入物，能在誘發(fā)機體炎癥反應的同時在胃酸環(huán)境中存活，這與其自身獨特能力及適應機制有關。Morey等[20]報道，Hp表達的膽固醇-α-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶通過阻斷IFN誘導的JAK和STAT信號傳導通路，導致JAK和STAT的磷酸化減少耗盡膽固醇，降低這些信號傳導途徑調(diào)節(jié)的基因的活化，使細菌能夠逃避宿主的炎癥反應。Hp感染引起一系列的慢性炎癥反應調(diào)控非原發(fā)部位炎癥，導致機體從不同層面發(fā)生適應性反應，多方面影響血脂譜改變，導致血脂異常，其機制、靶點多樣而復雜。關于Hp感染與血脂異常之間的炎癥靶點，可以指導臨床單一疾病或復合疾病的治療思路，但更詳細的作用機制有待進一步研究。

2.2 Hp感染誘發(fā)氧化應激影響血脂變化

研究表明，Hp感染可引起胃上皮細胞的氧化應激產(chǎn)生多種病理生理機制進而刺激宿主反應[21-22]。在氧化應激下LDL被氧化修飾為氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），HDL被氧化修飾為氧化型高密度脂蛋白（ox-HDL）[23]。修飾后的ox-LDL、ox-HDL喪失了正常生理功能，具有促氧化、促凋亡、促炎作用，誘發(fā)動脈粥樣硬化病變、腦卒中等CVD的發(fā)生[24]。氧化應激和炎癥可相互關聯(lián)、效應疊加損害機體形成惡性循環(huán)[25]。氧化應激下會改變HDL相關酶，從而降低HDL水平，導致脂蛋白和脂質(zhì)失調(diào)，其次可誘導炎癥因子血清淀粉樣蛋白A（SAA）取代HDL的主要成分，降低HDL水平，影響脂質(zhì)分布，進而影響血脂水平[26]。目前對于氧化應激與血脂異常的相關性研究甚少，具體作用機制及原理不清，大多數(shù)是研究氧化應激損害血管內(nèi)皮功能進而引起系列反應。隨著對氧化應激認識的不斷深入，未來抗氧化治療有望成為血脂異常治療中的一項新策略。

2.3 Hp感染激活免疫應答影響血脂變化

據(jù)報道，Hp感染可早期出現(xiàn)在兒童時期，通過操縱宿主免疫反應反復感染、持續(xù)定植進而影響血脂變化[27]。研究表明，Hp感染的抗原交叉反應已被證明可以激活導致血管內(nèi)皮損傷的自身免疫反應[17]。眾所周知，特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）和炎癥性腸?。↖BD）屬于自身免疫性疾病，一些研究表明，根除Hp治療后可有效治療ITP和IBD，進一步說明Hp感染會影響機體免疫系統(tǒng)。其次，Hp感染激活環(huán)氧合酶-2（COX-2）增加前列腺素和一氧化氮的產(chǎn)生，誘發(fā)慢性炎癥產(chǎn)生炎癥因子可直接損傷血管壁改變血管彈性和血流動力學。脂質(zhì)積聚在血管內(nèi)膜層血流紊亂的區(qū)域募集和激活先天免疫細胞，而免疫系統(tǒng)應答可影響脂質(zhì)譜的變化，導致脂質(zhì)成分及脂質(zhì)分布發(fā)生變化，進而又加劇血脂異常[28]。脂肪組織可以分泌許多蛋白質(zhì)因子，統(tǒng)稱為脂肪因子，據(jù)報道，脂肪因子在代謝活動中起重要的生理作用，參與血脂代謝，參與先天性和適應性免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[29-30]。無論是Hp感染先引起宿主免疫系統(tǒng)反應，還是感染先引起脂質(zhì)譜變化，總之兩者相互作用影響血脂水平改變，其中的機制復雜多變，詳細的關聯(lián)未來還有待研究。

2.4 Hp感染引起脂質(zhì)代謝異常影響血脂變化

研究表明，Hp感染會引起脂質(zhì)代謝異常，同時其引起的炎癥因子高表達可促使脂質(zhì)代謝紊亂導致血脂異常[7，9]。有研究表明，Hp感染后血清IL-6高水平表達可抑制脂蛋白脂肪酶的活性誘發(fā)血清HDL水平下降[31-33]。TNF-α和IL-8可導致脂蛋白和脂質(zhì)的失調(diào)及脂質(zhì)從組織到血液的動員，從而使血液中TG水平升高，HDL-C水平降低[11]。脂肪組織是一種能量儲存組織，可分為白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT），其中WAT被稱為內(nèi)分泌器官，參與激素分泌和膽固醇外排等多種代謝活動，它可以影響整體反向膽固醇轉(zhuǎn)運和血漿HDL-C水平[34]。脂肪細胞分泌瘦素、脂聯(lián)素、脂鈣蛋白2等脂肪因子來調(diào)節(jié)食物攝入量和能量消耗，平衡機體能量代謝[30]。日本一項薈萃分析表明，Hp進入胃內(nèi)會促進生長激素、生長激素釋放肽和瘦素等體重調(diào)節(jié)肽的產(chǎn)生，干擾營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，導致代謝水平失衡進而影響血脂水平[8]，這與Ibrahim等[35]的研究結(jié)果相近。Hp感染引起脂質(zhì)代謝異常為臨床上對Hp感染者實施HDL-C水平控制降低血脂異常發(fā)生率為目標的相關干預提供了參考。

2.5 Hp感染導致腸道菌群失調(diào)影響血脂變化

研究表明，Hp感染可能通過腸道菌群干擾機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和血脂代謝[36]。在一項800多名受試者的研究中，結(jié)果顯示腸道菌群在血脂的變化中起著重要作用[37]。腸道微生物群可通過膽汁酸肝腸循環(huán)調(diào)節(jié)宿主膽固醇穩(wěn)態(tài)，原代膽汁酸由肝細胞產(chǎn)生，在近端腸中釋放，在回腸遠端重吸收[38-39]。膽汁酸參與腸道中脂質(zhì)和脂溶性維生素的脂肪乳化和吸收，若肝腸循環(huán)受阻不僅會影響體內(nèi)脂類的消化吸收，還會使機體形成膽固醇結(jié)石。一項針對大鼠的研究報道，Hp感染可能激活腦腸肽和胃腸道激素的調(diào)控，改變胃泌素、膽囊收縮素和P物質(zhì)的水平，進而調(diào)節(jié)胃腸活動[40]。腸道是數(shù)萬億細菌的生態(tài)系統(tǒng)，這些細菌通過生物活性代謝物的產(chǎn)生影響代謝和免疫調(diào)節(jié)過程[41]。腸道生態(tài)失調(diào)已被證明會誘導腸道通透性增加導致細菌產(chǎn)物的全身水平增加，從而導致慢性低度炎癥[42]?？傊c道菌群失衡會減慢胃蠕動、改變腸道屏障、影響胃腸道激素的分泌及胃腸道環(huán)境，可誘導慢性炎癥的變化和調(diào)節(jié)炎癥的活性，可調(diào)節(jié)宿主基因表達導致短鏈脂肪酸的水平和構(gòu)成發(fā)生異常，破壞能量平衡影響食物中能量的吸收和存儲等。雖然腸道微生物組和血脂之間的關聯(lián)以前已經(jīng)報道[43-44]，但目前關于Hp感染期間腸道微生物的調(diào)節(jié)引發(fā)的血脂異常等代謝紊亂的發(fā)作和損害的相關研究仍然很少[45-46]。未來是否可以通過控制腸道菌群代謝作為臨床血脂異常等代謝紊亂的治療靶點，這可能需要大量研究進一步探討。

3 抗生素應用引起的血脂異常

及時根除Hp感染有利于早期阻止和預防感染者血脂異常等代謝紊亂的發(fā)生，降低CVD及并發(fā)癥的發(fā)生率。有研究結(jié)果顯示，根除Hp的抗生素治療可導致TC和LDL-C降低及HDL-C水平升高[47]。然而一項研究結(jié)果表明，阿莫西林可誘導膽固醇生成和磷脂沉著造成血脂異常[48]?？笻p時抗生素致血脂異常問題引起關注。Kappel等[49]的小鼠模型實驗研究結(jié)果表明，抗生素治療會增加正常食物飲食中的血清膽固醇，引起血清膽固醇加重，其結(jié)果快速起效且可逆。其主要機制可能是抗生素會影響腸道膽固醇代謝的基因表達，對腸道菌群的藥物性破壞加劇血清膽固醇，可促使脂肪酸增加和色氨酸代謝減少進而遠程影響相關CVD。但在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，在禁食狀態(tài)下給予抗生素，抗生素不會改變血清膽固醇[50]。當Hp感染時，積極抗Hp治療的同時抗生素所帶來的血脂問題也是一大難題。通過本文的總結(jié)，Hp感染會造成血脂成分改變，抗Hp治療同時抗生素的使用也會造成血脂異常，這是一個矛盾點。目前關于抗生素治療引起血脂改變的研究較少，機制未闡明，解釋這些效應的機制見解應該在未來的研究中得到解決。

4 總結(jié)與展望

血脂異常是CVD的重要危險因素，長期血脂異?？娠@著增加急性心腦血管事件的風險。Hp感染后通過誘發(fā)機體感染、炎癥、氧化應激、免疫應答、脂質(zhì)分布紊亂及代謝改變等促使或加重血脂成分TG、TC、LDL-C、HDL-C等水平的改變遠程作用誘導胃內(nèi)胃外疾病的發(fā)生。值得關注的是臨床上患者往往是合并多種疾病及并發(fā)癥就診，單一疾病較少見，在進行治療時藥物的選擇、反應、副作用及疾病之間的相互作用都是需要考慮的問題。深入研究Hp感染與血脂異常的相關性，通過兩者之間共同作用的靶點以期為臨床治療提供新思路。

除此以外，近年來有報道稱，Hp感染可累及多系統(tǒng)，參與動脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病[17]、多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默病、帕金森病[51]、ITP、缺鐵性貧血[52]、妊娠婦女嘔吐[53]、慢性蕁麻疹[54]及視網(wǎng)膜炎[55]等疾病的發(fā)生發(fā)展。但目前研究大多數(shù)是報道兩者之間存在相關性，具體的病理機制、作用靶點相關研究報道較少，更多的研究仍有待探索，這可能是未來臨床治療思路更新的關鍵。

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（收稿日期：2024-04-16） （本文編輯：陳韻）