幽門螺桿菌感染相關(guān)治療的研究進(jìn)展

【摘要】 幽門螺桿菌是一種革蘭陰性厭氧菌，定植于人體胃竇部，是慢性胃炎、胃腸部潰瘍等消化系統(tǒng)疾病的主要原因，也是胃癌發(fā)展最明確、最可控的危險(xiǎn)因素。有效治療幽門螺桿菌感染成了急需解決的問(wèn)題。傳統(tǒng)的幽門螺桿菌抗生素治療由于抗生素耐藥性增加、療效降低及藥物遞送效率低下而受到限制。本綜述旨在重點(diǎn)概述近年來(lái)幽門螺桿菌治療進(jìn)展及其用于臨床治療的挑戰(zhàn)和前景。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌 蘿卜硫素 三聯(lián)療法

幽門螺桿菌是一種呈螺旋狀的微需氧性鞭毛革蘭陰性細(xì)菌，其形態(tài)可從螺旋狀切換到球狀，其螺旋狀形態(tài)使其能夠在人類胃腸道中存活，促進(jìn)細(xì)菌運(yùn)動(dòng)，而球狀體形態(tài)使其在胃上皮細(xì)胞定植^[1]。幽門螺桿菌已被確定為多種消化系統(tǒng)疾病的主要感染原因，如：萎縮性胃炎、解痙多肽表達(dá)化生（SPEM）、腸上皮化生（IM）、非典型增生和胃癌等^[2]。如何有效根除幽門螺桿菌已成為消化系統(tǒng)疾病治療的難題之一。而抗生素耐藥機(jī)制的探尋以及出現(xiàn)的單藥和多藥耐藥幽門螺桿菌菌株更使其極具挑戰(zhàn)性^[3]。從經(jīng)驗(yàn)性三聯(lián)療法到目前被認(rèn)可的含鉍四聯(lián)療法，再到高劑量阿莫西林-PPI二聯(lián)療法，已在臨床上用于治療幽門螺桿菌感染。而從納米顆粒到噬菌體療法的替代療法正在研究當(dāng)中，其中一些植物提取物已體現(xiàn)出潛在可能的佐劑效果，但許多仍處于臨床前階段^[4]。本文通過(guò)概述近年來(lái)幽門螺桿菌相關(guān)治療進(jìn)展，為臨床治療選擇提供更清晰的思路。

1 基于鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAB）的三聯(lián)療法

過(guò)去，基于質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的三聯(lián)療法是幽門螺桿菌感染一線治療的推薦方案。由于近年來(lái)耐藥率的增加，基于PPI的三聯(lián)療法有效根除率下降。沃諾拉贊（Vonoprazan，VPZ）作為一種新型P-CAB，與PPI相比較，其通過(guò)H⁺-K⁺ATPase對(duì)抑制胃酸分泌效果更強(qiáng)^[5]。有數(shù)據(jù)顯示，在幽門螺桿菌根除率方面，基于VPZ的三聯(lián)治療優(yōu)于基于PPI的方案^[6]。在中國(guó)目前獲批的適應(yīng)證僅限于反流性食管炎，其用于治療幽門螺桿菌感染在中國(guó)被認(rèn)為是超說(shuō)明書的。而近期在中國(guó)進(jìn)行的單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）證實(shí)了基于VPZ的三聯(lián)療法的有效性和安全性^[7]。而同為新型P-CAB的另一種藥物扎斯塔拉贊（JP-1366）則可選擇性抑制H⁺/K⁺-ATP酶，而不抑制Na⁺/K⁺-ATP酶活性，其通過(guò)抑制胃酸分泌對(duì)酸相關(guān)疾病的影響更為顯著，甚至能有效地抑制胃潰瘍的發(fā)展^[8]。其在未來(lái)治療幽門螺桿菌感染上具備足夠的潛力。

2 高劑量阿莫西林-PPI二聯(lián)療法

最新發(fā)布的《中國(guó)幽門螺桿菌感染與管理第六次全國(guó)共識(shí)報(bào)告》《馬斯特里赫特第六共識(shí)》均推薦將含鉍劑的14 d四聯(lián)療法作為根除Hp的一線治療。而與鉍劑和抗生素多次使用相關(guān)的副作用、依從性差、克拉霉素和甲硝唑耐藥率高及藥物成本高是含鉍劑四聯(lián)療法（BCQT）治療不可避免的缺點(diǎn)。高劑量二聯(lián)療法（HDDT）中作為抗生素使用的阿莫西林極少產(chǎn)生耐藥性^[9]。而抑酸劑既能增加幽門螺桿菌復(fù)制，使其暴露于抗生素，又能增強(qiáng)幽門螺桿菌依賴性抗生素（如阿莫西林）的抗菌作用^[10]。雙倍劑量的PPI和至少3 g阿莫西林（均給予3次/d或更多）的使用，已產(chǎn)生滿意的根除率。研究結(jié)果表明，與BCQT相比，HDDT可以以更低的速率產(chǎn)生實(shí)現(xiàn)同等根除率的副作用^[11]。有研究表明，新型鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑沃諾拉贊可能作為根除幽門螺桿菌的HDDT新組分，其抑酸作用大多不受胃內(nèi)容物影響，抑酸效果更持續(xù)，同時(shí)能提供一個(gè)環(huán)境，使抗生素能發(fā)揮更大的療效^[9]。

3 基于利福布汀的三聯(lián)療法

利福布汀是一種利福平衍生物，它具有高脂溶性、高口服吸收（具有高組織血漿比）和在寬pH值范圍內(nèi)（即在胃環(huán)境中）的化學(xué)穩(wěn)定性。其通過(guò)抑制由RNA聚合酶（rpoB）基因的β亞基編碼的細(xì)菌DNA依賴性RNA聚合酶的β亞基起作用^[12]。該藥物具有廣譜的抗菌活性，主要用于對(duì)抗分枝桿菌（麻風(fēng)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌和非典型分枝桿菌、一些革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌、弓形蟲和沙眼衣原體。幽門螺桿菌在體外對(duì)其有強(qiáng)大的體外敏感性。多項(xiàng)數(shù)據(jù)分析顯示，基于利福布汀的三聯(lián)療法對(duì)于抗生素耐藥性高尤其是因多重耐藥性而接受利福布汀的患者，具有良好的治療效果，該方案可作為三線治療或連續(xù)根除幽門螺桿菌失敗的搶救治療^[13-15]。盡管基于利福布汀的方案有效，但在開始任何基于利福布汀的治療之前，需檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌感染，評(píng)估嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其包括發(fā)熱、惡心、嘔吐，甚至出現(xiàn)骨髓抑制。因此，應(yīng)通過(guò)評(píng)估耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)、高昂的治療成本及替代藥物的廣泛可用性和有效性，全面分析使用利福布汀作為治療幽門螺桿菌的新一線治療替代方案的可行性^[12]。

4 益生菌聯(lián)合治療

益生菌和幽門螺桿菌之間的拮抗作用是通過(guò)免疫學(xué)和非免疫學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制實(shí)現(xiàn)的^[16]。大量研究發(fā)現(xiàn)，益生菌菌株，如嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、加氏乳桿菌和鼠李糖乳桿菌，可以通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4/IκBα/NF-κB通路來(lái)增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)^[17]，并降低幽門螺桿菌感染細(xì)胞中IL-8的表達(dá)^[18]。一項(xiàng)研究表明，乳酸菌（LAB）治療降低了胃中的幽門螺桿菌負(fù)荷、vacA基因表達(dá)、幽門螺桿菌特異性IgA和IgM水平，以及血清IFN-γ和IL-1β水平。多乳酸治療恢復(fù)并增加了一些血清脂肪酸和氨基酸的水平，這些脂肪酸和氨基酸在免疫功能調(diào)節(jié)中具有重要的作用^[19]。因此，益生菌對(duì)幽門螺桿菌感染引起的炎癥具有預(yù)防和減輕作用。而非免疫學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制則是通過(guò)抗菌物質(zhì)的產(chǎn)生、黏膜屏障和黏附競(jìng)爭(zhēng)來(lái)抑制幽門螺桿菌的定植及生長(zhǎng)^[16]。

有許多研究表明，補(bǔ)充益生菌可以提高根除率，減少抗生素引起的副作用。在一項(xiàng)包括五項(xiàng)研究的薈萃分析中，從484名兒科患者中得出結(jié)論，補(bǔ)充乳酸菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法可以提高幽門螺桿菌根除率并降低在治療中產(chǎn)生相關(guān)腹瀉疾病的可能性^[20]。然而，也有其他研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益生菌的三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染既沒(méi)有提高根除率，也沒(méi)有降低不良事件的發(fā)生率^[21]。臨床試驗(yàn)和薈萃分析中，抗生素方案的多樣性、益生菌菌株、宿主易感性和其他因素的結(jié)果多樣化。因此，仍需更多的相關(guān)實(shí)驗(yàn)來(lái)探索益生菌和抗生素的最佳選擇和適當(dāng)劑量。

5 基于金屬基納米顆粒（NPs）的治療

金屬基NPs是由金屬或其化合物制備至少在一個(gè)維度上小于100 nm的物質(zhì)^[22]。由于其制備簡(jiǎn)單、反應(yīng)性高、比表面積大且易于表面改性，已廣泛用于藥物遞送、生物傳感器、病原體檢測(cè)和抗菌應(yīng)用。為殺滅幽門螺桿菌而研究的金屬納米顆粒涉及三種主要機(jī)制：（1）金屬離子的釋放；（2）活性氧的產(chǎn)生；（3）光誘導(dǎo)的光熱或光動(dòng)力效應(yīng)^[23-24]。有研究顯示，鉍劑作用于幽門螺桿菌的最小抑菌濃度遠(yuǎn)大于鉍納米顆粒（Bi NPs）的最小抑菌濃度^[25]，其對(duì)抗幽門螺桿菌的巨大潛力已被證實(shí)。而通過(guò)NPs光動(dòng)力效應(yīng)殺滅幽門螺桿菌也被部分證明為有效，例如：聚L-賴氨酸基光敏劑（p3SLP）通過(guò)3SL選擇性地識(shí)別幽門螺桿菌膜中的唾液酸結(jié)合黏附素（SabA），進(jìn)而通過(guò)激光系統(tǒng)導(dǎo)致活性氧誘導(dǎo)的DNA和細(xì)胞膜損傷。而p3SLP同基于抗生素的治療有相當(dāng)?shù)目咕委熜Ч瑢?duì)腸道菌群無(wú)不良影響，并且由于NPs難以誘導(dǎo)耐藥性，因此其可作為治療抗生素耐藥細(xì)菌的潛在替代策略^[26]。然而應(yīng)用金屬基納米顆粒根除幽門螺桿菌也具備挑戰(zhàn)性：（1）提高在胃液環(huán)境下的穩(wěn)定性；（2）減少對(duì)細(xì)胞的毒性作用；（3）選擇具有增強(qiáng)生物相容性的金屬；（4）選擇廉價(jià)金屬^[27]。通過(guò)滿足這些標(biāo)準(zhǔn)并創(chuàng)新，基于金屬納米材料的策略有望成為下一代抗幽門螺桿菌技術(shù)。

6 抗菌肽療法

各種生物體可以產(chǎn)生抗菌肽（AMP），為機(jī)體先天免疫的一部分，負(fù)責(zé)保護(hù)宿主細(xì)胞免受病原體的侵害。這些肽通常是由少于50個(gè)氨基酸組成，稱為兩親性肽^[28]。這些生物體中的抗菌肽可以有效殺死各種病原體，其具有凈正電荷，可以與微生物細(xì)胞膜的負(fù)電荷相互作用，導(dǎo)致膜通透性增加，形成裂孔，致使微生物細(xì)胞裂解。此外，AMP可以跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)，還可抑制DNA、RNA、蛋白質(zhì)的合成與細(xì)胞分裂。有研究表明，AMP對(duì)多重耐藥（MDR）細(xì)菌有效，且其對(duì)細(xì)菌細(xì)胞具有顯著的選擇性、廣譜活性和低合成成本^[29]。

盡管AMP可以通過(guò)多種機(jī)制對(duì)病原體起到殺滅的作用，但是依然存在許多不足。多種AMP，如防御素，存在于胃上皮細(xì)胞中，在對(duì)抗幽門螺桿菌感染的先天免疫反應(yīng)中起著重要的作用，然而幽門螺桿菌繼續(xù)定植，表明幽門螺桿菌對(duì)宿主AMP可表現(xiàn)出選擇耐藥性^[30]。此外，AMP還存在著不穩(wěn)定、生物利用度差、半衰期短和細(xì)胞毒性等的缺點(diǎn)^[31]。因此，研究如何合成AMP類似物及開發(fā)基因工程，來(lái)有效克服這些缺點(diǎn)，為將來(lái)AMP用于臨床治療幽門螺桿菌感染提供可能。

7 噬菌體療法

噬菌體是侵襲細(xì)菌的病毒，其通過(guò)侵入細(xì)菌，利用宿主細(xì)胞的核酸復(fù)制并產(chǎn)生裂解宿主細(xì)胞的新噬菌體，從而起到抗菌的作用。許多噬菌體以細(xì)菌為靶點(diǎn)，可以特異性地破壞菌株，不會(huì)侵入動(dòng)物細(xì)胞，因此噬菌體療法被認(rèn)為是安全的^[4]。有研究證明幽門螺桿菌噬菌體可以抑制幽門螺桿菌菌株生長(zhǎng)的活性，此外，研究人員使用抗菌乳鐵蛋白設(shè)計(jì)了一種基幽門螺桿菌噬菌體-乳鐵蛋白羥基磷灰石的納米系統(tǒng)。該系統(tǒng)的抑菌效果優(yōu)于單獨(dú)的噬菌體組^[32]。因此，噬菌體已被證明對(duì)治療幽門螺桿菌感染有效，尤其是與其他抗菌劑聯(lián)合使用。而目前有關(guān)噬菌體療法的研究較少，仍需要進(jìn)一步研究和證據(jù)來(lái)支持其作為一線治療。

8 基于天然植物提取物的治療

隨著治療幽門螺桿菌感染臨床藥物耐藥率地不斷上升，越來(lái)越多相關(guān)研究致力于尋找有效的替代藥物。天然植物提取物，也稱為草藥療法，是一種植物提取物應(yīng)用于治療的方法。草藥可用于治療各種胃腸道疾病，減少抗生素耐藥性和副作用，提高幽門螺桿菌的治愈率。目前，已有多種植物提取物對(duì)幽門螺桿菌感染有治療作用，如金合歡、檳榔、油蕓苔、光果甘草、山茶花、決明子、吳茱萸、鳳仙花等^[33]。而蘿卜硫素（Sulforaphane，SFN）作為天然植物提取物的一種，其具有抗氧化、抗增殖、抗癌等作用。目前SFN通過(guò)阻礙細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、減弱細(xì)胞侵襲能力、抑制癌癥干細(xì)胞自我更新、增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)等治療消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)機(jī)制已被探明^[34]，而在治療幽門螺桿菌感染方面，有研究表明SFN可通過(guò)降低線粒體損傷和ROS水平改善幽門螺桿菌感染誘導(dǎo)胃黏膜上皮GES-1細(xì)胞炎癥反應(yīng)^[35]。目前SFN治療幽門螺桿菌感染其余相關(guān)機(jī)制及其協(xié)同藥物治療作用尚未明確，有待進(jìn)一步研究，為未來(lái)臨床治療提供新思路。

9 小結(jié)

幽門螺桿菌感染仍是一個(gè)不可忽視的全球性問(wèn)題，目前抗生素治療在世界范圍內(nèi)仍是臨床治療的主要手段，隨著幽門螺桿菌菌株耐藥性地不斷上升，尋找代替療法成了當(dāng)前迫切需要解決的問(wèn)題。本文總結(jié)了基于P-CAB的三聯(lián)療法、高劑量阿莫西林-PPI二聯(lián)療法、基于利福布汀的三聯(lián)療法、益生菌聯(lián)合療法、基于金屬基NPs的治療、抗菌肽療法、噬菌體療法、基于天然植物提取物的治療等八種方法的現(xiàn)狀和前景。目前幽門螺桿菌感染治療取得了不小的進(jìn)展，但由于缺乏更加深入的治療機(jī)制及臨床數(shù)據(jù)，仍需進(jìn)一步研究。

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