甲狀腺自身免疫患者的卵泡液免疫微環(huán)境研究進(jìn)展

[摘要]"甲狀腺自身免疫（thyroid"autoimmunity，TAI）主要表現(xiàn)為甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid"peroxidase"antibody，TPO-Ab）和（或）甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin"antibody，TgAb）水平升高，TAI患者體內(nèi)存在免疫紊亂，包括輔助性T細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子失衡。TAI可影響卵泡液免疫微環(huán)境，從而對(duì)卵巢儲(chǔ)備、卵泡質(zhì)量、女性妊娠結(jié)局及女性輔助生殖結(jié)局產(chǎn)生影響。對(duì)患有TAI的不孕女性，應(yīng)考慮進(jìn)一步的免疫學(xué)評(píng)估，為改善妊娠結(jié)局提供參考。

[關(guān)鍵詞]"甲狀腺自身免疫；Th細(xì)胞亞群；細(xì)胞因子；妊娠結(jié)局；輔助生殖技術(shù)

[中圖分類號(hào)]"R581""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.027

甲狀腺自身免疫（thyroid"autoimmunity，TAI）的特征是甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid"peroxidase"antibody，TPO-Ab）和（或）甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin"antibody，TgAb）水平升高。TAI可影響妊娠結(jié)局，一方面，TAI導(dǎo)致甲狀腺功能減退，甲狀腺功能減退與多種妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，如先兆子癇、妊娠高血壓、胎盤早剝、早產(chǎn)、低出生體重兒、產(chǎn)后出血、兒童神經(jīng)心理和認(rèn)知障礙，并導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率、圍產(chǎn)期死亡率增加[1]。另一方面，抗甲狀腺抗體（antithyroid"antibody，ATA）也可對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響[2]。ATA存在于卵泡液中，可改變卵泡液的免疫微環(huán)境，影響妊娠結(jié)局[3-4]。本文概括TAI中輔助性T細(xì)胞（helper"T"cell，Th細(xì)胞）亞群和細(xì)胞因子失衡及ATA、卵泡液中細(xì)胞因子失衡對(duì)妊娠結(jié)局的影響。

1""TAI中的免疫紊亂

1.1""TAI與ATA

TAI在育齡女性中普遍存在，是無嚴(yán)重碘缺乏癥地區(qū)甲狀腺功能減退的最常見原因，但即便甲狀腺功能正常，ATA仍可對(duì)妊娠產(chǎn)生不良影響。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，與無ATA的女性相比，患有TAI的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent"abortion，RA）女性在隨后的妊娠中發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更高[5]。一項(xiàng)研究納入124例女性，發(fā)現(xiàn)RA女性抗TPO-Ab陽性率為19.4%，而非RA女性抗TPO-Ab陽性率為6.5%，因此建議對(duì)RA女性進(jìn)行促甲狀腺素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）和TPO-Ab篩查[6]。大多數(shù)研究關(guān)注TPO-Ab，較少關(guān)注TgAb。Huisman等[7]研究顯示RA女性的TgAb陽性率明顯高于非RA女性，支持RA與TAI之間的強(qiáng)相關(guān)性。此外，TAI可影響輔助生殖技術(shù)（assisted"reproductive"technology，ART）結(jié)局。與TPO-Ab陰性患者相比，TPO-Abgt;100IU/ml患者的流產(chǎn)率明顯更高，分娩率更低，由此可見，高水平的TPO-Ab可對(duì)ART的妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響[8]。類似的研究中，TPO-Ab陽性組患者的抗米勒管激素水平明顯低于對(duì)照組，且優(yōu)質(zhì)胚胎率和活產(chǎn)率均低于對(duì)照組，流產(chǎn)率高于對(duì)照組，低TPO-Ab滴度組的活產(chǎn)率顯著高于高滴度組，驗(yàn)證TPO-Ab陽性與卵巢儲(chǔ)備功能減退（diminished"ovarian"reserve，DOR）和胚胎質(zhì)量下降有關(guān)，高滴度的TPO-Ab可降低活產(chǎn)率[9]。

1.2""TAI與Th細(xì)胞亞群

在自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune"thyroid"disease，AITD）中，可出現(xiàn)CD4+"T細(xì)胞的激活及向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory"T"cell，Treg細(xì)胞）和Th（Th1、Th2和Th17）細(xì)胞的分化，出現(xiàn)Th1/Th2比例失衡。此外，減弱Treg細(xì)胞反應(yīng)可能增加Th17細(xì)胞的促炎活性，這些機(jī)制涉及細(xì)胞因子/趨化因子和（或）細(xì)胞毒素[10]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s"thyroiditis，HT）患者的Treg細(xì)胞百分比、Treg/Th17細(xì)胞比值均顯著降低，而Th17細(xì)胞百分比顯著升高，Treg/Th17細(xì)胞比值與HT患者的血清TPO-Ab、TgAb和TSH水平均呈負(fù)相關(guān)，HT患者的血清白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17A水平顯著升高，而血清轉(zhuǎn)化生長因子-β濃度較低[11]。在HT的臨床進(jìn)展過程中，Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡趨向于Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)變，Treg/Th17細(xì)胞失衡可導(dǎo)致甲狀腺損傷。另有研究得出相似的結(jié)果，HT患者的Th17/Treg細(xì)胞比值增加，與TgAb呈正相關(guān)[12]。Li等[13]研究發(fā)現(xiàn)HT患者的甲狀腺內(nèi)浸潤Th17細(xì)胞和血清IL-17水平顯著升高。血清IL-17水平與患者殘余甲狀腺功能呈負(fù)相關(guān)，而異質(zhì)性表達(dá)的甲狀腺IL-17與局部纖維化直接相關(guān)，表明Th17細(xì)胞在HT患者的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。Th細(xì)胞亞群失衡可對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響，有研究探討T細(xì)胞亞群的作用及相關(guān)微RNA（microRNA，miRNA）在RA患者中的表達(dá)，結(jié)果顯示RA組患者的Treg細(xì)胞顯著低于對(duì)照組，Th17細(xì)胞顯著高于對(duì)照組[14]。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)高Th1/Th2細(xì)胞比值與≥4次著床失敗和≥2次流產(chǎn)有關(guān)[15]。生理性低劑量雌激素通過上調(diào)Th1/Th17細(xì)胞反應(yīng)促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune"thyroiditis，AIT）的發(fā)展，而夏枯草可通過下調(diào)Th1/Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)和誘導(dǎo)Treg細(xì)胞增殖緩解并改善實(shí)驗(yàn)性AIT大鼠的妊娠結(jié)局[16-17]。

1.3""TAI與細(xì)胞因子

每個(gè)T細(xì)胞亞群都表現(xiàn)出不同的特征和功能，但它們并非一直都是孤立的。細(xì)胞因子在T細(xì)胞的戰(zhàn)斗力、分化和凋亡中發(fā)揮巨大作用，甚至可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的方向[18]。Th17細(xì)胞是CD4+"T細(xì)胞亞群中的一種，在AITD中具有重要的促炎功能，可分泌IL-17、IL-17F、IL-21、IL-22等多種細(xì)胞因子。IL-23在維持Th17細(xì)胞分化和促進(jìn)IL-17分泌的過程中發(fā)揮至關(guān)重要作用[19]。研究發(fā)現(xiàn)IL-17在AITD中升高，IL-17可激活核因子κB（nuclear"factor"κB，NF-κB）信號(hào)通路，刺激腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、IL-6和γ干擾素（interferon"γ，IFN-γ）等炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，進(jìn)而參與AITD的發(fā)病機(jī)制[20]。另一項(xiàng)研究也證實(shí)IL-23/IL-17通路（主要包括IL-23、IL-23受體、Th17細(xì)胞和IL-17）在AITD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[19]。除此以外，有研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，HT患者的血清IL-1B、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和TNF-α水平升高[21]。甲狀腺內(nèi)產(chǎn)生IL-14和IL-16也與AITD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[22]。與無AITD的個(gè)體相比，新診斷未經(jīng)治療的HT患者的血清IL-22、IL-23升高[23-24]。IL-37是促炎和抗炎途徑中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可抑制Th1/Th17細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)[25-26]。IL-37在HT中上調(diào)，通過對(duì)抗氧化應(yīng)激和炎癥發(fā)揮保護(hù)作用[27-28]。Cheng等[29]測(cè)定AITD女性血液中的細(xì)胞因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HT組患者的IFN-α水平高于對(duì)照組。Th1細(xì)胞由受損細(xì)胞分泌的Th1趨化因子（CXCL9、CXCL10和CXCL11）募集，在炎癥組織中，被吸引的Th1細(xì)胞誘導(dǎo)IFN-γ和TNF-α釋放，從而刺激Th1趨化因子分泌，啟動(dòng)并重復(fù)放大反饋循環(huán)，從而參與自身免疫病的發(fā)病[30]。由此可見，多種細(xì)胞因子參與AITD的發(fā)病機(jī)制。

2""卵泡液中的免疫紊亂

2.1""卵泡液中的ATA

卵泡液作為支持卵母細(xì)胞生長和成熟的微環(huán)境，可影響卵母細(xì)胞發(fā)育。ATA存在于卵泡液中，對(duì)生殖器官具有直接致病性。一項(xiàng)研究觀察31例接受體外受精（in"vitro"fertilization，IVF）的女性，證實(shí)女性的卵泡液中存在ATA，其可在TAI相關(guān)的女性不孕癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。TAI女性的卵母細(xì)胞受精率、A級(jí)胚胎率和妊娠率均低于陰性對(duì)照組，而早期流產(chǎn)率較高[4]。另一項(xiàng)研究證實(shí)卵泡液中ATA與ART結(jié)局的關(guān)聯(lián)。在52例接受ART的女性中，血清和卵泡液中的TPO-Ab和TgAb水平之間存在相關(guān)性。TAI陽性組和TAI陰性組每個(gè)起始周期和每個(gè)胚胎移植周期的妊娠率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。表明ATA可穿過血-卵巢屏障，導(dǎo)致抗體介導(dǎo)的卵巢卵泡細(xì)胞毒性，降低卵母細(xì)胞質(zhì)量，對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響。

2.2""卵泡液中的細(xì)胞因子

卵母細(xì)胞的質(zhì)量受其微環(huán)境影響，微環(huán)境包括卵丘細(xì)胞和卵泡液，免疫系統(tǒng)細(xì)胞及其產(chǎn)物。卵泡液中的細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞成熟和排卵、影響隨后的受精、著床潛力和早期胚胎發(fā)育。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)卵巢早衰患者卵泡液中IL-4水平升高，IL-4可通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路抑制顆粒細(xì)胞（granular"cell，GC）生長并誘導(dǎo)GC凋亡從而影響卵巢儲(chǔ)備[31]。與正常卵巢儲(chǔ)備的女性相比，DOR女性卵泡液中的TNF-α水平較高，IL-18水平降低[32]。一項(xiàng)研究評(píng)估生化早發(fā)性卵巢功能不全（premature"ovarian"insufficiency，POI）患者、POI患者和POI小鼠模型中的CXCL10，發(fā)現(xiàn)生化POI患者和POI患者血清和卵泡液中的CXCL10水平均升高，在POI小鼠模型中也觀察到CXCL10水平升高，揭示CXCL10在POI早期的潛在診斷價(jià)值[33]。卵泡液中的細(xì)胞因子可影響ART結(jié)局，探索細(xì)胞因子改變有助于改善IVF結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)卵泡液中IL-5水平升高與卵母細(xì)胞質(zhì)量差有關(guān)，可降低生化和臨床妊娠的機(jī)會(huì)。卵泡液中較高的IL-4通過增加受精率與良好的卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射結(jié)果有關(guān)[34]。正常受精卵中收集的卵泡液顯示出較高的抗氧化能力，促炎分子（IL-6、IL-8、IL-12、轉(zhuǎn)化生長因子-β和缺氧誘導(dǎo)因子-1α）水平較低、IL-10水平較高，說明控制卵泡液的炎癥和氧化狀態(tài)對(duì)獲得有著床潛力的優(yōu)質(zhì)胚胎具有重要意義[35]。另外，血清IL-12水平高的女性取出的卵母細(xì)胞、胚胎、完美和可用胚胎數(shù)量較少，囊胚形成率較低，且血清Th1、Th2和Th17相關(guān)細(xì)胞因子水平明顯升高[36]。卵泡液中IL-15濃度與接受卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射的預(yù)期正常反應(yīng)者中的卵泡大小和相應(yīng)取回卵母細(xì)胞的成熟度呈負(fù)相關(guān)，卵泡液中IL-15濃度也可作為卵母細(xì)胞成熟的預(yù)測(cè)因素[37]。在一項(xiàng)橫斷面研究中，卵巢反應(yīng)良好者的血清和卵泡液中TNF-α水平高于低反應(yīng)者，表明TNF-α對(duì)卵巢功能發(fā)揮重要作用[38]。TAI患者體內(nèi)存在免疫紊亂，可通過影響患者卵泡液細(xì)胞因子對(duì)妊娠造成不良影響。在一項(xiàng)橫斷面研究中，AIT患者卵泡液中的趨化因子（CXCL9、CXCL10和CXCL11）水平顯著升高，IFN-γ水平更高，IFN-γ劑量依賴性刺激培養(yǎng)的初代顆粒細(xì)胞中CXCL9/10/11的表達(dá)和分泌，T淋巴細(xì)胞炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)在AIT患者的卵泡液微環(huán)境中被激活[39]。這些研究表明AIT患者的卵泡液微環(huán)境發(fā)生免疫失衡。

3""結(jié)論

TAI可對(duì)妊娠產(chǎn)生不良影響，ATA存在于卵泡液中，通過影響卵泡質(zhì)量影響妊娠結(jié)局。在TAI中，存在Th細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子的免疫失衡，而卵泡液中細(xì)胞因子的改變對(duì)生殖產(chǎn)生不良影響。對(duì)TAI是否可通過改變卵泡液免疫微環(huán)境中Th細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子影響妊娠結(jié)局還需進(jìn)一步研究。對(duì)卵泡液免疫微環(huán)境的認(rèn)識(shí)有助于進(jìn)一步了解TAI對(duì)生殖的影響機(jī)制，從而為改善女性妊娠結(jié)局提出新的方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–10）

（修回日期：2024–11–13）