人參對肺癌多種通路的影響及機制探析

摘要：肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，死亡率較高。中醫(yī)藥作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，有著各種杰出的名醫(yī)提供相應(yīng)的治病經(jīng)驗，供我們后人參考。中醫(yī)藥認為癌癥的發(fā)生是由于長期機體正氣虧虛導(dǎo)致邪氣侵犯，產(chǎn)生病理產(chǎn)物，形成有形之邪，治療癌癥關(guān)鍵在于“扶正”。人參是補益藥的代表藥之一，具有大補元氣、復(fù)脈固脫、補脾益肺等功效，現(xiàn)代藥理研究表明人參具有抗腫瘤的作用，其抗腫瘤的有效成分主要有皂苷類、多糖類以及揮發(fā)油類。目前，中藥以其優(yōu)越性，獨特性成為抗腫瘤藥物的重要選擇，如中藥中提取的單體或其他有效活性物質(zhì)具有多靶點、低毒性抗腫瘤的作用。通過分析大量國內(nèi)外研究文獻，發(fā)現(xiàn)人參可通過多靶點、多信號通路促進肺癌細胞凋亡，抑制肺癌細胞增殖、遷移、血管生成，增強免疫功能等功能進而發(fā)揮抗肺癌作用。另外人參與化療藥聯(lián)合應(yīng)用具有增效減毒、降低耐藥性的作用。人參與放療同用可增強敏感性，減低副作用。人參皂苷、人參多糖等主要成分具有重要的研究與開發(fā)價值。因此，通過綜述人參及其活性成分從不同通路討論抗肺癌的作用及機制，為臨床使用人參治療肺癌提供理論依據(jù)，抗腫瘤藥物的研發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞：人參；肺癌；機制；通路

中圖分類號：R730.5 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）07-0085-05

肺癌是一種起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，綜合來看，肺癌的發(fā)病率也居各類腫瘤之首，是中國發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤疾?。?］，嚴重危害人類健康。由于早期此疾病的隱匿性，大多數(shù)肺癌患者就診時腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移或錯過了手術(shù)治療的最佳時機，此時放化療、靶向治療成為主要的治療手段，但由于這些治療效果有嚴重的藥物不良反應(yīng)和耐藥性，肺癌的預(yù)后和生存率仍然很差。因此，尋找副作用小、安全有效的治療方法成為時代都所遵循的主流，中醫(yī)藥治療此時成為必要選擇，有研究發(fā)現(xiàn)［2］，中藥活性成分能夠干預(yù)肺癌腫瘤的生長。人參是一種常見的補益藥，現(xiàn)代研究表明，人參具有抑制肺癌的作用。因此，本文總結(jié)近年人參通過不同通路抗肺癌的作用及相關(guān)機制，以期為臨床治療肺癌提出新的思路。

1 人參本身藥物屬性

人參屬多年生草本植物，屬補益類中藥，在中醫(yī)藥治療疾病和保健養(yǎng)生歷史上占據(jù)著重要位置，其性平、味甘、微溫。歸脾、肺、心經(jīng)。其功效主要為大補元氣、復(fù)脈固脫、補脾益肺，其適應(yīng)證主要為體虛欲脫、肢冷脈微、脾虛食少、肺虛咳喘。在歐美國家認為是一種流行的抗癌草藥［3］補充劑，多用于增強免疫、抗應(yīng)激、抗腫瘤、抗氧化、益智、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)等［4］。

2 人參提取物和治療肺癌

人參是東北地區(qū)道地藥材［5］，現(xiàn)代此藥用量巨大，有自然野生和養(yǎng)人工殖的兩種?，F(xiàn)代藥理研究［6］表明：人參中含有的主要活性成分為人參皂苷、多糖、揮發(fā)油、蛋白質(zhì)、氨基酸、有機酸、黃酮類、維生素類及微量元素等。人參的主要成分被很多學(xué)者實驗證實并應(yīng)用于不同的醫(yī)療疾病領(lǐng)域，對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)作出卓越的貢獻。大量研究［7］表明：人參可通過抑制細胞增殖、誘導(dǎo)細胞周期阻滯、調(diào)節(jié)細胞免疫功能、促進細胞凋亡、影響細胞分化等達到治療的目的。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選相關(guān)靶點研究證明［8］人參在治療肺癌也具有多靶點的特性。本文將探討幾種常見的對肺癌有所影響的人參活性成分。

2.1 人參皂苷類 其中人參皂苷是人參中最主要的活性成分［9］，大量的研究證明其［10］具有抑制腫瘤細胞增殖與活力、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞侵襲和遷移等作用，還可以用作化療輔助劑增強療效。HUANG團隊［11］研究表明：人參皂苷Rg3與肺癌細胞反應(yīng)時產(chǎn)生的反應(yīng)性氧物過量使肺癌細胞中線粒體自噬，從而激活和誘導(dǎo)肺癌細胞死亡。大量實驗表明［12-14］：人參皂苷Rg3可以用于治療肺癌。其作為臨床化療的輔助劑增強了治病效力，并提高了患者免疫力，還可以減低化療藥物對人體的危害。叢中一［15］研究表明：人參皂苷Rh2與吉非替尼聯(lián)用使人肺腺癌NCI-H1975細胞的活力顯著降低，其中人參皂苷的作用機制為通過在S641磷酸化α-catenin來抑制Wnt和hedgehog信號傳導(dǎo)，影響肺癌細胞增殖。此外，楊曉瑞等［16］研究表明：奧希替尼聯(lián)合人參皂苷Rg3可有效抑制NSCLC H1975細胞增殖，促進其凋亡，其機制可能與抑制PI3K/Akt信號通路有關(guān)。相關(guān)共性實驗［17-18］表明：人參皂苷Rg3和人參皂苷Rh2都可通過不同途徑最終誘導(dǎo)人肺癌細胞A549凋亡從而達到治療肺癌的作用。

2.2 人參多糖 人參多糖注射液是一種中藥制劑，具有免疫調(diào)節(jié)作用，也可以通過提升化療藥物的療效來強化治療肺癌的療效［19］。一般多用于輔助化療藥物和化療方案，主要聯(lián)合方案為TP方案，是治療晚期肺癌患者的一線化療方案。梁桂林［20］在臨床觀察中得出結(jié)論：相較于單純TP化療方案治療，輔以人參多糖注射液治療肺癌可提高療效，有助于拮抗化療引起的免疫抑制，達到更好的治病目的。同時王敏［21］研究了此聯(lián)合方案對腫瘤血清標志物的影響，得出的結(jié)果表明：聯(lián)合方案治療的患者血清腫瘤標志物水平降低更為顯著，其中人參多糖發(fā)揮的功效通過有效抑制有絲分裂前期的蛋白質(zhì)，從而殺傷腫瘤細胞。而且，機體的免疫狀態(tài)和肺癌的產(chǎn)生、進展之間有著緊密的關(guān)聯(lián)。相關(guān)研究［21］證實：腫瘤的免疫失調(diào)與1型T細胞輔助細胞（Th1）/2型T細胞輔助細胞（Th2）失衡關(guān)系密切。總結(jié)相關(guān)研究表明，人參可以恢復(fù)Th1/Th2平衡，影響免疫因子，改善腫瘤微環(huán)境重塑腫瘤免疫，增強機體對腫瘤的殺傷能力。

2.3 人參其他活性成分 曹鵬團隊［22］研究表明：發(fā)現(xiàn)從新鮮人參的汁液中可以提取到類似于動物細胞分泌的胞外囊泡，囊泡是人參發(fā)揮藥效的重要物質(zhì)，猜想可應(yīng)用于腫瘤的免疫治療。劉恬佳［23］實驗表明：植物源囊泡里miRNA基因可以被人體血清吸收，從而阻礙人類疾病相關(guān)基因的表達，它主要是通過體液循環(huán)在細胞間傳遞物質(zhì)和信息，參與肺癌癥的進展和轉(zhuǎn)移過程，從而擁有了抗腫瘤的活性。此外，高東東［24］的分子實驗研究表明：人參活性脂溶性成分抑制肺癌細胞生長，并且濃度越高，抑制效果越強，其機制為通過下調(diào)關(guān)鍵蛋白影響相關(guān)通路的調(diào)控來抑制肺癌細胞。人參另外的活性成分——人參揮發(fā)油類活性成分的含量較低，但也有抗腫瘤的作用，崔慶麗［25］研究中指出：人參揮發(fā)性成分對于腫瘤細胞具有抑制其增長的作用。這種抑癌機制主要是通過干預(yù)腫瘤的多種基礎(chǔ)代謝過程實現(xiàn)的，并且其成分對機體的正常組織影響甚小。也可以運用于肺癌的治療當中。

3 人參參與肺癌通路進行調(diào)節(jié)

3.1 PI3K/Akt/mTOR信號通路 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，pkb，又名Akt）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一類信號傳導(dǎo)通路，參與調(diào)節(jié)多種細胞功能，包括細胞增殖、存活、分化、粘附、運動和侵襲。大量文獻表明，此通路為肺癌中最常見的失調(diào)通路之一［26］。PI3K是一類細胞內(nèi)酯蛋白激酶，活化后可進一步激活A(yù)kt，Akt是PI3K的下游重要的信號靶點，mTOR又是PI3K/Akt通路的下游分子，經(jīng)由Akt介導(dǎo)活化后，在信號調(diào)節(jié)與翻譯中催生的兩種蛋白可以經(jīng)由Akt介導(dǎo)活化后，可通過調(diào)節(jié)在翻譯過程中有重要作用的兩種蛋白可以調(diào)控細胞的生長與增殖［27-28］。

3.1.1 miR-126干預(yù)PI3K/Akt/mTOR Micro-RNA是小的非康氏核糖核酸分子中的一大類，其中miR-126是Micro-RNA中的重要成員，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其與肺癌的發(fā)病機制有高度相關(guān)性，另外GS-Rg1（人參皂苷Rg1）已經(jīng)被大量證實可以用于治療肺癌。陳盼峰等［29］相關(guān)實驗證明：GS-Rg1可顯著抑制肺癌細胞的生長以及讓miR-126的表達水平顯著降低，其機制為：一方面miR-126 KD（敲低）本身可促進肺癌細胞的凋亡，另一方面，PI3K和mTOR的KD削弱了miR-126 KD對A549和H1650細胞凋亡的促進作用，所以KD再靶向這條通路時可使其蛋白質(zhì)水平提高，從而促進肺癌細胞A549和H1650細胞凋亡。GS-Rg1對肺癌細胞生長的影響是通過miR-126和讓它干預(yù)PI3K/Akt/mTOR信號通路進行的。

3.1.2 關(guān)于mTOR信號通路 黃琳等［30］人研究表明：人參皂苷Rg3可通過抑制mTOR通路介導(dǎo)的磷酸戊糖途徑（PPP）來抑制肺癌A549細胞增殖、凋亡、加速細胞DNA損傷，進而增強A549細胞對放療的敏感性。

3.1.3 關(guān)于PI3K-Akt信號通路 相關(guān)研究表明：奧希替尼聯(lián)合人參皂苷Rg3可有效抑制肺癌H1975細胞增殖，促進其凋亡。其機制為：抑制PI3K、Akt蛋白磷酸化水平，使PI3K/Akt信號通路被激活后下調(diào)激活caspase-3（胱天蛋白酶3）轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，啟動細胞表面死亡受體途徑或線粒體途徑，誘導(dǎo)細胞凋亡發(fā)生，從而達到治療肺癌的目的［31］。

3.2 NF-κB（核轉(zhuǎn)錄因子κB）信號通路 NF-κB由p65、p50和p52家族蛋白組成，他們相互結(jié)合形成具有不同轉(zhuǎn)錄活性的同源二聚體和異二聚體復(fù)合物。NF-κB是腫瘤反應(yīng)中的重要信號通路，促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，此通路在反應(yīng)途徑由一系列轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成，這些因子都與肺癌過程中抑制肺癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)肺癌細胞凋亡和自噬，抑制血管生成，調(diào)控免疫功能及治療多藥耐藥，一般依靠抑制此通路的某些環(huán)節(jié)和過程從而起到干預(yù)肺癌的作用。研究發(fā)現(xiàn)［32］人參皂苷Rg3可以通過抑制EMT（上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化）過程實現(xiàn)對肺部腫瘤遷移和侵襲的抑制，其機制為：人參皂苷Rg3聯(lián)合順鉑能夠抑制NF-κB缺氧激活的信號通路及其介導(dǎo)的EMT和干性并增加體內(nèi)外順鉑藥物的敏感性。從而達到人參皂苷Rg3聯(lián)合化療藥物使其對肺癌細胞治療效果的顯著提高。宋磊鑫［33］在課題表明：人參皂苷Rg5能夠雙抑制NF-κB活性和RSK-EphA2（信號蛋白RSK-A型受體2）磷酸化兩條通路，具有抑制人肺腺癌細胞遷移和侵襲的作用。其機制為：人參皂苷Rg5同時與TAK1（轉(zhuǎn)化生長因子激活激酶1）、TAB1（TAK1結(jié)合蛋白1）及TAB2（TAK1結(jié)合蛋白2）三種蛋白結(jié)合，降低TAK1復(fù)合體的表達水平，從而抑制TAK1及IKK（核因子κB抑制因子）磷酸化達到抑制NF-κB（p65）蛋白。

3.3 人參作用于其他通路 相關(guān)研究表明：人參皂苷Rh3可以抑制肺癌細胞A549和PC9的增殖和克隆形成，并呈現(xiàn)劑量依賴性，通過作用ERK通路，下調(diào)LAC（肺腺癌）其中的四種蛋白，從而抑制LAC癌細胞的轉(zhuǎn)移能力。還有一些聯(lián)合化療藥物起到輔助及協(xié)同作用的相關(guān)通路研究，范勵雯研究證明［34］：人參皂苷CK與培美曲塞協(xié)同可降低肺腺癌A549、PC9細胞活力并抑制細胞增殖、誘導(dǎo)細胞周期阻滯、促進細胞凋亡、產(chǎn)生活性氧，并抑制細胞的侵襲與遷移。其中人參皂苷CK通過EGFR-AKTG-G6PC3信號通路抑制肺腺癌細胞糖酵解從而增強培美曲塞在肺腺癌中的抗腫瘤作用。

此外，黃琳［35］對其他通路進行研究表明：PXN-AS1（長鏈非編碼RNA）可能是一個肺癌相關(guān)的癌基因，實驗組在加用人參皂苷Rg3后，PXN-AS1的表達發(fā)生明顯下調(diào)，所以人參皂苷Rg3可能通過調(diào)控PXN-AS1的表達來增加放射敏感性，放射敏感性增加后對于肺癌細胞有明顯的殺死和抑制作用。人參的活性成分其他抗腫瘤作用包括還有，人參皂苷Rg3和與之有關(guān)的納米緩釋微粒具有抗體內(nèi)肺癌細胞血管生成作用［36-37］。其相關(guān)抗血管生成的通路也有人做過相應(yīng)的實驗，梁媛［38］研究表明：酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor，EGFR、ErbB-1或HER1）抑制劑能夠和ATP競爭性結(jié)合，從而抑制EGFR的磷酸化，阻斷下游信號通路的傳導(dǎo)，能夠產(chǎn)生抗腫瘤的效果。人參皂苷能夠通過調(diào)控EGFR-MAPK信號通路，從而抑制肺癌A549細胞增殖，來干預(yù)肺癌疾病的治療［39］。

4 小結(jié)

綜上所述，人參能通過多靶點、多信號通路促進肺癌細胞凋亡，抑制肺癌細胞增殖、遷移、血管生成、增強藥物療效，并且還能夠作為化療的輔助劑和放療的增敏劑，同時在這些化學(xué)物理手段治療肺癌時可以扶正祛邪，增強機體免疫力，補足正氣，為機體提供更好的免疫力去抗肺癌，從而達到治療肺癌的目的，為臨床用藥和科研研發(fā)中藥制劑提供很好的幫助。整理歸納文獻時發(fā)現(xiàn)人參治療肺癌仍存在一些問題：（1）單用人參或人參有效成分治療肺癌研究大多數(shù)局限于細胞、動物研究，未能有大部分的臨床觀察效用數(shù)據(jù)證明。（2）人參及其有效成分治療肺癌作用機制尚未完全明確。（3）人參大部分用于實驗的活性成分多為皂苷類，其余成分實驗數(shù)據(jù)很少，在這些沒有被提及的成分是否含有治療肺癌疾病的可能性及其機制如何，需要下一步進行探討和思考。

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