糞菌移植治療肝硬化及其并發(fā)癥的研究進展

摘要：肝硬化是肝組織彌漫性纖維化的進行性肝臟疾病，在我國肝硬化是常見病和多發(fā)病。門靜脈高壓、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）及肝癌是肝硬化常見并發(fā)癥。根據(jù)閱讀國內(nèi)外文獻發(fā)現(xiàn)，在肝硬化的治療過程中，腸道菌群的改變與其疾病和并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系，對于維持腸道菌群處于正常的平衡之中，是保證機體健康的重要環(huán)節(jié)，近年來，以腸道微生物群作為靶點，糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）在肝硬化治療中的應(yīng)用均取得了一定的進展。中醫(yī)藥在治療肝硬化腸道菌群失調(diào)也有著重要的作用，現(xiàn)就中醫(yī)藥和糞菌移植（FMT）在肝硬化中的應(yīng)用研究情況進行綜述。

關(guān)鍵詞：肝硬化；糞菌移植；腸肝軸；中醫(yī)藥

中圖分類號：R657.3+1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）07-0079-06

目前，肝硬化成為全球健康的主要負擔之一，據(jù)統(tǒng)計，全球每年約有200萬人死于肝硬化及其并發(fā)癥，肝硬化被列為世界上第11位最常見的死亡原因［1］。導(dǎo)致肝硬化的病因主要包括病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪肝、免疫疾病、肝吸蟲病或化學(xué)毒物等因素。酒精和非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性肝硬化的發(fā)病率較乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒引起的肝硬化正在迅速增加［2］，對于病毒性肝炎引起的肝硬化主要通過治療慢性肝臟炎癥來預(yù)防肝硬化，并建議通過胃腸病學(xué)者以及專業(yè)醫(yī)生在早期階段參與患者的治療，并協(xié)助制定適當?shù)闹委熡媱?，例如乙型或丙型肝炎所致肝硬化的抗病毒治療、自身免疫性肝炎的免疫抑制、酒精性肝硬化患者建議戒酒等［3］。在肝硬化的進展過程中對于各種并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展導(dǎo)致了疾病預(yù)后差、治療難度大等問題，近年來，腸道菌群移植治療肝硬化的治療成為熱門的臨床研究方向，具有安全性及高效性的治療特點，對于胃腸道生態(tài)具有良好的調(diào)節(jié)作用。而中醫(yī)藥對于腸道菌群失調(diào)引起的肝硬化臨床癥狀的治療中體現(xiàn)多樣性、靈活性，在臨床運用取得了較好的療效。

1 肝硬化與腸道菌群

1.1 正常腸道菌群的組成與作用 腸道菌群是指生活在腸道中并與宿主共生的微生物。包括細菌、病毒和真菌等其中涉及數(shù)萬億種微生物形成復(fù)雜的腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)［4］。這些微生物約占人體內(nèi)的細胞的50%以上，影響人體免疫調(diào)節(jié)、新陳代謝、營養(yǎng)輸送等［5］。Frank DN等研究表明人類腸道微生物群由約超過35000種細菌組成［6］。其菌群類型主要包括厚壁菌、擬桿菌、放線菌和變形桿菌四大類［7］，厚壁菌和擬桿菌被認為對于人類腸道菌群更具有重要意義［8］；厚壁菌門由多數(shù)為革蘭氏陽性菌，表現(xiàn)為球狀或者桿狀，厚壁菌門下最大的菌屬是梭菌，屬于厭氧菌群，能產(chǎn)生芽孢，具有較強的抵抗能力，其活性范圍有保護性菌（如C.scindens，IV-XIVa屬）和致病性菌（如艱難梭菌，產(chǎn)氣莢膜梭菌）。具有致病性的球菌類有鏈球菌、葡萄球菌等［9］。擬桿菌屬于革蘭性陰性菌，對分解食物和產(chǎn)生人體所需的營養(yǎng)能量具有重要作用。通過表達糖基轉(zhuǎn)移酶、糖苷水解酶和多糖裂解酶等多種酶來參與碳水化合物的代謝［10］，研究表明，盡管在成人時期擬桿菌在人體腸道中保持相對穩(wěn)定，但隨著年齡的增長其菌群數(shù)量也會隨之減少［11］。在健康個體中，變形菌門雖然僅占胃腸道細菌的一小部分，但在胃腸道疾病患者中，變形菌門通常占較高比例［12］。放線菌門遍存在于土壤、人體口腔、咽部、消化系統(tǒng)等，目前，共鑒定出47種放線菌物種，其中25種存在于人類微生物群中［13］，其中雙歧桿菌屬在臨床治療消化系統(tǒng)疾病具有重要作用。正常的腸道微生物群在宿主營養(yǎng)代謝、藥物代謝、維持腸道黏膜屏障的結(jié)構(gòu)完整性、免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮特定的功能。

1.2 肝硬化患者腸道菌群的變化特點 據(jù)研究表明，肝硬化患者腸道菌群的改變主要表現(xiàn)為擬桿菌屬、瘤胃球菌屬、毛螺旋菌屬、雙歧桿菌屬、腸球菌屬、腸桿菌屬、韋榮氏球菌屬、鏈球菌屬等菌群在腸道中的比例失衡［14］。常見的并發(fā)癥肝性腦病（HE）、自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）和靜脈曲張出血等病情進展，主要由腸道細菌或其代謝產(chǎn)物從腸腔滲出后進入靶向器官。腸道和肝臟之間的相互作用有著密切的關(guān)系，腸道所吸收的營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物等可通過門靜脈進入肝臟，肝臟中的膽汁酸及其他活性成分通過膽囊分泌至腸道，在此過程中，腸道代謝產(chǎn)物可通過門靜脈再次吸收回流至肝臟，兩者形成雙向通道。肝硬化的發(fā)展與炎癥因子的升高密不可分，當細菌易位時，腸道細菌微生物產(chǎn)生釋放的病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和/或損傷相關(guān)分子模式（DAMP）刺激宿主免疫細胞，激活Toll樣受體（TLR）［15］，細胞內(nèi)毒素通過TLR4介導(dǎo)NF-κB并誘導(dǎo)其活化，促細胞炎癥因子釋放，進而損傷肝臟［16］。膽汁酸和腸道菌群之間是否處于平衡狀態(tài)對于機體穩(wěn)態(tài)來說具有重要的意義，若該動態(tài)不能平衡，可誘發(fā)肝臟炎癥。當肝硬化患者腸道菌群失調(diào)時，膽汁酸作為信號分子通過細胞色素P450介導(dǎo)的膽固醇氧化在肝細胞中合成，膽固醇氧化有經(jīng)典途徑和旁路途徑兩種，在相關(guān)酶的作用下產(chǎn)生初級膽汁酸：膽酸（CA）和鵝去氧膽酸（CDCA），初級膽酸經(jīng)輔酶的作用與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合，然后通過膽鹽輸出泵（BSEP）分泌到膽汁中。進入腸道后形成腸肝循環(huán)，來自腸道細菌的微生物酶將CA和CDCA通過膽汁鹽水解酶（BSH）和7α-脫羥基細菌的作用下，形成次級膽汁酸（DCA和LCA）［17］；而腸道菌群的失調(diào)導(dǎo)致次級膽汁酸的生成增加，腸道的重吸收增加，膽汁酸回流至肝臟；繼而肝臟FXR下調(diào)，導(dǎo)致幾種主要膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白（尤其是BSEP）受到抑制，肝內(nèi)膽汁酸積累增加，肝細胞受到損傷，加劇肝硬化患者病情的進展［18］。

2 糞菌移植與肝硬化

2.1 糞菌移植的概念 目前，對于調(diào)節(jié)腸道菌群最直接的干預(yù)方式是糞菌移植（FMT），糞菌移植是將健康捐贈者的糞便放入另一個患者腸道中的過程，將篩選出的供體菌群以膠囊或糞菌液的形式移植給受體，與其他形式的器官移植不同，糞菌移植FMT發(fā)生免疫排斥反應(yīng)的概率較低，對于恢復(fù)受體腸道微生物群的豐富度的過程更具有安全性［19］。在制備糞菌膠囊和菌液后通過上消化道途徑（上鼻胃管、鼻空腸營養(yǎng)管、內(nèi)鏡和膠囊）和下消化道途徑（灌腸、結(jié)腸鏡檢查），目前認為鼻空腸給藥是相對安全的，并且患者對于異體移植的腸道菌群耐受性更良好［20］。已有許多研究證實糞菌移植（FMT）通過影響多種軸（腸-皮膚軸、腸-肝軸和腸-腦軸）與遠處器官進行交流改善人體內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)［21］，幫助宿主恢復(fù)代謝所需的短鏈脂肪酸、抗菌肽、細菌素和膽汁酸。肝硬化患者隨著病情的變化，腸道菌群紊亂也隨之進展，通過FMT治療肝硬化及其并發(fā)癥已成為目前國內(nèi)外臨床研究的熱點。

2.2 糞菌移植在肝硬化中的臨床研究 目前，大量臨床觀察及動物實驗探索了FTM對肝硬化的療效。Ｂajaj等［22］開展的一項小型開放隨機臨床試驗中，將20 例反復(fù)發(fā)作肝硬化肝性腦病患者隨機分為實驗組（給予5d的廣譜抗生素預(yù)處理，并取自同一供體糞菌液的進行單次FMT灌腸）和對照組（常規(guī)標準治療：未接受FMT），經(jīng)150天的觀察發(fā)現(xiàn)進行FMT的肝硬化的患者肝性腦病發(fā)病率更低，胃腸道中有益菌屬（乳酸桿菌科和雙歧桿菌）增加，提高認知能力［23］。Hassouneh等［24］通過隨機雙盲臨床試驗，研究FMT對酒精性肝硬化患者酒精依賴度。與使用安慰劑的對照組相比，F(xiàn)MT組的血清IL-6和LPS結(jié)合蛋白減少，瘤胃球菌屬的豐度增加，腸道菌群的代謝變化可使接受FMT治療患者對酒精渴望減少，社會心理生活質(zhì)量和認知功能得到較大改善。Wang等［25］建立HE大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)接受FMT治療的HE大鼠的認知功能得到改善，通過改變炎癥因子（TLR4、TLR9）的表達，減少肝臟的炎癥和損傷，此外，F(xiàn)TM還可以逆轉(zhuǎn)緊密連接蛋白的丟失，改變腸道的通透性。由于肝硬化患者在治療過程中，長期使用抗生素導(dǎo)致多重耐藥及真菌感染的診斷也隨之增加。Bajaj等［26］通過研究膠囊給藥和灌腸FMT對肝硬化患者糞便樣本中抗生素耐藥基因的影響，結(jié)果表明，在這項研究中即使進行FMT的肝硬化患者盡管給藥途徑和干預(yù)前抗生素存在差異，但兩種干預(yù)方式均能降低抗生素（例如β-內(nèi)酰胺酶和萬古霉素）的耐藥性，糾正腸道微生態(tài)環(huán)境，改善患者肝硬化患者的生存質(zhì)量。艱難梭菌感染（clostridioides difficile infection，CDI）是肝硬化患者感染性腹瀉的主要原因，Kao等［27］通過隨機分配將116名CDI患者分為膠囊組和結(jié)腸鏡組進行FMT，經(jīng)單次治療后檢測，2組有50.52%患者沒有復(fù)發(fā)艱難梭菌感染，率差異為0%，對患者生存質(zhì)量（SF-36）調(diào)查發(fā)現(xiàn)其生理角色和情感角色均有顯著改善。Kao等還發(fā)現(xiàn)口服膠囊FMT在預(yù)防12周內(nèi)復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染感染方面并不遜色于結(jié)腸鏡檢查?？诜z囊可能是治療復(fù)發(fā)艱難梭菌感染更有效的方法。在肝硬化失代償期中，患者的肝功能持續(xù)下降，門靜脈壓力升高，引起食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化給患者嚴重的并發(fā)癥。目前，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是一種治療肝硬化門脈高壓癥的有效方法。但TIPS術(shù)可導(dǎo)致的并發(fā)癥包括肝性腦病、腹部出血、非手術(shù)感染和心力衰竭等。HE的高發(fā)病率和治療效果差成為TIPS臨床應(yīng)用的主要限制因素。Lijun等［28］通過對2例乙肝肝硬化患者在TIPS術(shù)后出現(xiàn)2～3級HE復(fù)發(fā)患者分別接受3次FMT治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植后患者腸道菌群變化明顯，血氨數(shù)值降低，肝性腦病發(fā)病率下降，Child-Pugh評分下降，改善肝硬化患者的生活質(zhì)量。

3 中醫(yī)藥與腸道菌群

中醫(yī)藥在中國臨床上的應(yīng)用已有數(shù)千年歷史，通過辨證論治的思想理論對中藥加減化裁，以達到調(diào)節(jié)氣血陰陽，對機體功能紊亂等臨床疾病的防治有顯著作用。中藥活性成分特點復(fù)雜且多樣，目前，腸道菌群的調(diào)節(jié)和腸道屏障的修復(fù)可能是大多數(shù)中藥發(fā)揮作用和治療疾病的重要靶點。

3.1 單味藥治療腸道菌群失調(diào) 許多研究證明，中藥可調(diào)節(jié)腸道黏膜微循環(huán)，改變腸黏膜上皮細胞的數(shù)量及分泌能力，修復(fù)腸黏膜完整性，通過選擇性抑制或促進不同類型腸道微生物的生長來調(diào)節(jié)菌群的結(jié)構(gòu)和代謝功能，腸道菌群會代謝中藥，增加藥物療效或降低毒性［29］。人參當中的人參皂苷根據(jù)皂苷元結(jié)構(gòu)的不同可分為原人參二醇型、原人參三醇型、齊墩果烷型，其中原人參二醇型皂苷（人參皂苷Rb1、Rb2、Rc等）經(jīng)腸道菌群代謝后產(chǎn)生的化合物K和人參皂苷Rh2具有抗腫瘤、抗炎、抗糖尿病、抗過敏和神經(jīng)保護的作用［30］。Zhou等［31］通過用C57BL/6小鼠建立環(huán)磷酰胺（CTX）誘導(dǎo)的免疫抑制模型，該研究結(jié)果表明人參皂苷，尤其是多糖和人參皂苷（AGP_AGG組）聯(lián)合使用通過逆轉(zhuǎn)脾臟和外周血中的淋巴細胞亞群比例，以及刺激小腸中的 CD4+T細胞和IgA分泌細胞，來調(diào)節(jié)腸道免疫和保護腸道屏障，增加有益黏膜的相關(guān)菌群如梭狀芽孢桿菌、雙歧桿菌，同時減少了有害細菌大腸桿菌志賀菌和胃腸球菌科等?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪富含多種活性成分，如黃酮類、多糖和生物堿，可以通過平衡菌群來促進中藥有效成分的降解，從而提高藥物吸收率［32］，黃芪多糖可減少促炎因子如白細胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α的表達，并且增加腸道中的乳酸桿菌和雙歧桿菌的產(chǎn)生，減少傷寒沙門氏菌的數(shù)量，從而減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生［33］，改善患者的生存狀態(tài)。Liu等［34］通過對酒精性肝病大鼠灌胃黃芪多糖和沙棘多糖，結(jié)果顯示給藥組大鼠的血清AST、ALT、TC和TG的指標低于模型組，減少肝功能損傷和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，其機制可能與治療組經(jīng)多糖的干預(yù)后，厚壁菌門（fimicutes）和擬桿菌門（bacterodietesis）在腸道中的豐富度減少，F(xiàn)/B明顯下降，減少肝臟的炎癥反應(yīng)。Diling等［35］通過研究猴頭菇中真菌免疫調(diào)節(jié)蛋白（HEP3）對環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)免疫抑制小鼠腸道菌群的影響，實驗數(shù)據(jù)表明經(jīng)HEP3治療后，放線菌門（actinobacteria）、擬桿菌門（bacteroidetes）和變形菌門（proteobacteria）的豐富度發(fā)生改變且與正常對照組接近（P>0.05），因此，HEP3能夠平衡腸道微生物群的代謝活性，維持免疫功能。Luo等［36］通過觀察經(jīng)FMT是否能將決明子（CS）的藥理作用轉(zhuǎn)移到喂食高脂飲食的小鼠，結(jié)果表明為了各FMT組TC、FFA和LDL-C均有不同程度的降低，血清 LPS 水平降低、緊密連接蛋白（occludin）和ZO-1 mRNA的相對表達上調(diào)、腸道微生物多樣性增加，HFD引起的腸道菌群變化基本恢復(fù)。Tan等［37］使用丹參及三萜類化合物對四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的研究發(fā)現(xiàn)，丹參可調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性，降低轉(zhuǎn)氨酶及TBIL等血清纖維因子指標，脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）下調(diào)、LysoPE和LysoPC減少、減少巨噬細胞的趨化、粘附、生長和促炎的激活過程，肝巨噬細胞激活被抑制，對抗肝纖維化有著重要作用。Fu等［38］研究表明連翹脂苷A作為天然保肝劑。可減弱CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化，改善腸道菌群生態(tài)，連翹脂苷A可以降低乳酸桿菌和黏液螺旋菌的豐度，增加普雷沃氏菌（prevotellaceae），瘤胃球菌（ruminococcus）和擬桿菌（bacteroides）豐度。并且，連翹脂苷A增加了緊密連接蛋白（claudin-1、ZO-1和occludin）的表達，增加了短鏈脂肪酸（SCFAs）的產(chǎn)生，降低了血清中LPS、MIP-1α和TNF-α的水平，調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝，從而有效預(yù)防了肝臟炎癥和纖維化維持腸道屏障功能。

3.2 復(fù)方治療腸道菌群失調(diào) 劉江凱等［39］用解毒化瘀通腑方治療乙型肝炎肝硬化肝膽濕熱證患者，4周后檢測患者肝功能、內(nèi)毒素、炎癥因子，免疫功能及腸道菌群的變化。結(jié)果表明解毒化瘀通腑方可通過減少有關(guān)致病菌門（擬桿菌門、梭菌門等），增加有益菌的豐度（厚壁菌門、乳桿菌屬、雙歧桿菌屬）來調(diào)節(jié)腸道菌群生態(tài)環(huán)境，進而改善肝硬化患者免疫功能，改善肝損傷的程度。陳斌等［40］基于肝病實脾法的理論，以逍遙散其健脾、養(yǎng)血、柔肝之功來治療肝纖維化小鼠，經(jīng)實驗研究表明，逍遙散能夠恢復(fù)腸道菌群的正常結(jié)構(gòu)，降低內(nèi)毒素，降低門靜脈壓，肝膠原纖維面積減少，改善肝纖維化。Wenlin等［41］通過將59例乙肝肝纖維化患者為研究對象，隨機分為恩替卡韋治療的對照組和加用正肝化瘀方治療組，在治療24周后從每個樣本中取得糞便樣本，經(jīng)檢測后與對照組相比，中藥組腸道菌群的多樣性增加，有益菌如真桿菌科（eubacteriaceae）、乳酸菌屬（lactococcus）增加、一些潛在的致病菌群包括梭桿菌科、丹毒絲菌科、氨基酸球菌減少，對于SCFA在維持腸道PH穩(wěn)定性和免疫調(diào)節(jié)方面具有重要作用，提高患者生存質(zhì)量。蘇春芝等［42］研究發(fā)現(xiàn)肝硬化合并便秘患者服用化濁解毒清腸方治療后，雙歧桿菌、腸球菌較治療前數(shù)量增加、酵母菌數(shù)量的減少，并且血漿內(nèi)毒素、血漿二胺氧化酶的水平降低，從而促進肝硬化腸道蠕動，改善便秘癥狀。沈靈娜等［43］用健脾益氣柔肝方治療不同肝功能分級的乙肝肝硬化患者。將納入標準的3組乙肝肝硬化Child-Pugh A級、B級、C級患者各30例，均接受常規(guī)西醫(yī)對癥治療+健脾益氣柔肝方，經(jīng)治療4 W后發(fā)現(xiàn)，3組的雙歧桿菌豐度較前升高，腸球菌及腸桿菌數(shù)量下降，并且AST、ALT、TBIL水平均較治療前降低，研究證實健脾益氣柔肝方可調(diào)節(jié)肝硬化患者腸道菌群紊亂狀況，調(diào)節(jié)人體新陳代謝平衡，提高臨床療效。姚金俠等［44］將納入68例乙型肝炎肝硬化腹水患者隨機分為治療組和對照組，治療組在對照組常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，加以益氣消鼓湯口服合利水貼外用治療。經(jīng)8周的觀察發(fā)現(xiàn)，梭菌、腸球菌、腸桿菌等致病菌屬減少，雙歧桿菌、乳桿菌有益菌數(shù)量較治療前升高，改善內(nèi)毒學(xué)血癥、降低炎性因子DAO水平、抑制肝星狀細胞激活，從而延緩肝硬化患者疾病的發(fā)展。

4 小結(jié)

人類的生存與微生物群息息相關(guān)，影響宿主的各種生理功能。腸道和肝臟之間的密切相互作用可能是肝臟疾病發(fā)病機制的一個非常重要的因素。此外，越來越多的證據(jù)表明，F(xiàn)MT是一種重建腸道微生態(tài)平衡的新方法，目前，F(xiàn)MT已逐漸被應(yīng)用于治療肝硬化及相關(guān)疾病的方式之一。然而，由于FMT治療過程價格昂貴、供體篩選及樣本質(zhì)量的把控問題尚未被廣泛接受。而中醫(yī)藥在治療肝硬化腸道菌群失?；颊邥r通過整體綜合辨證，多層次、多靶點的調(diào)節(jié)，體現(xiàn)其療效全面、效果明顯、副反應(yīng)小的獨特優(yōu)勢。

參考文獻：

［1］Roehlen N，Crouchet E，Baumert T F.Liver fibrosis：mechanistic concepts and therapeutic perspectives［J］.Cells，2020，9（4）：875.

［2］Liu Y B，Chen M K.Epidemiology of liver cirrhosis and associated complications：Current knowledge and future directions［J］.World Journal of Gastroenterology，2022，28（41）：5910.

［3］Wiegand J，Berg T.The etiology，diagnosis and prevention of liver cirrhosis：part 1 of a series on liver cirrhosis［J］.Deutsches rzteblatt International，2013，110（6）：85.

［4］Kc D，Sumner R，Lippmann S.Gut microbiota and health［J］.Postgraduate medicine，2020，132（3）：274-274.

［5］Sidhu M，van der Poorten D.The gut microbiome［J］.Australian family physician，2017，46（4）：206-211.

［6］Frank D N，St.Amand A L，F(xiàn)eldman R A，et al.Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases［J］.Proceedings of the national academy of sciences，2007，104（34）：13780-13785.

［7］Lozupone C A，Stombaugh J I，Gordon J I，et al.Diversity，stability and resilience of the human gut microbiota［J］.Nature，2012，489（7415）：220-230.

［8］Ley R E，Turnbaugh P J，Klein S，et al.Human gut microbes associated with obesity［J］.nature，2006，444（7122）：1022-1023.

［9］Becattini S，Taur Y，Pamer E G.Antibiotic-induced changes in the intestinal microbiota and disease［J］.Trends in molecular medicine，2016，22（6）：458-478.

［10］Jandhyala S M，Talukdar R，Subramanyam C，et al.Role of the normal gut microbiota［J］.World journal of gastroenterology：WJG，2015，21（29）：8787.

［11］Mariat D，F(xiàn)irmesse O，Levenez F，et al.The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age［J］.BMC microbiology，2009，9（1）：1-6.

［12］Hollister E B，Gao C，Versalovic J.Compositional and functional features of the gastrointestinal microbiome and their effects on human health［J］.Gastroenterology，2014，146（6）：1449-1458.

［13］Knnen E，Wade W G.Actinomyces and related organisms in human infections［J］.Clinical microbiology reviews，2015，28（2）：419-442.

［14］Albillos A，Lario M，lvarez-Mon M.Cirrhosis-associated immune dysfunction：distinctive features and clinical relevance［J］.Journal of hepatology，2014，61（6）：1385-1396.

［15］Bajjajjs，Liuej，Kheradmanr，et al.Fungal dysbiosis in cirrhosis［J］.Gut，2018（67）：1146-1154.

［16］Chassaing B，Etienne‐Mesmin L，Gewirtz A T.Microbiotaliver axis in hepatic disease［J］.Hepatology，2014，59（1）：328-339.

［17］Collins S L，Stine J G，Bisanz J E，et al.Bile acids and the gut microbiota：Metabolic interactions and impacts on disease［J］.Nature Reviews Microbiology，2023，21（4）：236-247.

［18］Jia W，Xie G，Jia W.Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis［J］.Nature reviews Gastroenterology & hepatology，2018，15（2）：111-128.

［19］Zhang J，Wu K，Shi C，et al.Cancer immunotherapy：Fecal microbiota transplantation brings light［J］.Current Treatment Options in Oncology，2022，23（12）：1777-1792.

［20］Holvoet T，Joossens M，Vázquez-Castellanos J F，et al.Fecal microbiota transplantation reduces symptoms in some patients with irritable bowel syndrome with predominant abdominal bloating：short-and long-term results from a placebo-controlled randomized trial［J］.Gastroenterology，2021，160（1）：145-157.

［21］Biazzo M，Deidda G.Fecal microbiota transplantation as new therapeutic avenue for human diseases［J］.Journal of Clinical Medicine，2022，11（14）：4119.

［22］Bajaj JS，F(xiàn)agan A，Gavis EA，et al.Long-term Outcomes of Fecal Microbiota Transplantation in Patients With Cirrhosis［J］.Gastroenterology.2019，156（6）：1921-1923.

［23］Paratore M，Santopaolo F，Cammarota G，et al.Fecal microbiota transplantation in patients with HBV infection or other chronic liver diseases：[HJ2.4mm]update on current knowledge and future perspectives［J］.Journal of Clinical Medicine，2021，10（12）：2605.

［24］Hassouneh R，Bajaj J S.Gut microbiota modulation and fecal transplantation：an overview on innovative strategies for hepatic encephalopathy treatment［J］.Journal of Clinical Medicine，2021，10（2）：330.

［25］Wang W W，Zhang Y，Huang X B，et al.Fecal microbiota transplantation prevents hepatic encephalopathy in rats with carbon tetrachloride-induced acute hepatic dysfunction［J］.World Journal of Gastroenterology，2017，23（38）：6983.

［26］Bajaj J S，Shamsaddini A，F(xiàn)agan A，et al.Fecal microbiota transplant in cirrhosis reduces gut microbial antibiotic resistance genes：analysis of two trials［J］.Hepatology communications，2021，5（2）：258-271.

［27］Kao D，Roach B，Silva M，et al.Effect of oral capsule-vs colonoscopy-delivered fecal microbiota transplantation on recurrent Clostridium difficile infection：a randomized clinical trial［J］.Jama，2017，318（20）：1985-1993.

［28］Li J，Wang D，Sun J.Application of fecal microbial transplantation in hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt［J］.Medicine，2022，101（3）：100.

［29］Che Q，Luo T，Shi J，et al.Mechanisms by which traditional Chinese medicines influence the intestinal flora and intestinal barrier［J］.Frontiers in Cellular and Infection Microbiology，2022（12）526.

［30］Kim D H.Gut microbiota-mediated pharmacokinetics of ginseng saponins［J］.Journal of ginseng research，2018，42（3）：255-263.

［31］Zhou R，He D，Xie J，et al.The synergistic effects of polysaccharides and ginsenosides from American ginseng（Panax quinquefolius L.）ameliorating cyclophosphamide-induced intestinal immune disorders and gut barrier dysfunctions based on microbiome-metabolomics analysis［J］.Frontiers in Immunology，2021（12）：665901.

［32］Lu Y，Liu H，Yang K，et al.A comprehensive update：gastrointestinal microflora，gastric cancer and gastric premalignant condition，and intervention by traditional Chinese medicine［J］.Journal of Zhejiang University-SCIENCE B，2022，23（1）：1-18.

［33］Liu Y T，Qi S L，Sun K W.Traditional Chinese medicine，liver fibrosis，intestinal flora：Is there any connection？-a narrative review［J］.Ann.Palliat.Med，2021，10（4）：4846-4857.

［34］Liu J，Kong L，Shao M，et al.Seabuckthorn polysaccharide combined with astragalus polysaccharide ameliorate alcoholic fatty liver by regulating intestinal flora［J］.Frontiers in Endocrinology，2022（13）：1018557.

［35］Diling C，Chaoqun Z，Jian Y，et al.Immunomodulatory activities of a fungal protein extracted from Hericium erinaceus through regulating the gut microbiota［J］.Frontiers in Immunology，2017（8）：666.

［36］Luo H，Wu H，Wang L，et al.Hepatoprotective effects of Cassiae Semen on mice with non-alcoholic fatty liver disease based on gut microbiota［J］.Communications Biology，2021，4（1）：1357.

［37］Tan Y，Li Y，Zhou F，et al.Administration of a mixture of triterpenoids from yeyachun and phenolic acids from danshen ameliorates carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice by the regulation of intestinal flora［J］.Journal of Pharmacological Sciences，2020，143（3）：165-175.

［38］Fu K，Ma C，Wang C，et al.Forsythiaside A alleviated carbon tetrachloride-induced liver fibrosis by modulating gut microbiota composition to increase short-chain fatty acids and restoring bile acids metabolism disorder［J］.Biomedicine & Pharmacotherapy，2022，151：113185.

［39］劉江凱，牛亞蒙，李素領(lǐng)，等.解毒化瘀通腑方對乙型肝炎肝硬化肝膽濕熱證患者腸道菌群的影響［J］.臨床肝膽病雜志，2022，38（4）：821-827.

［40］陳斌，徐嘉蔚，彭杰，等.基于逍遙散及其拆方研究“肝病實脾法”對肝纖維化大鼠腸道菌群的影響［J］.臨床肝膽病雜志，2016，32（4）：657-662.

［41］Wenlin C，Liang F，Zhang Y，et al.Effects of Zhenggan Huayu decoction（正肝化瘀方）combined with entecavir on gut microbiota in patients with chronic hepatitis B fibrosis［J］.Journal of Traditional Chinese Medicine，2023，43（3）：559.

［42］蘇春芝，李玉芳，劉思雨，等.化濁解毒清腸方對肝硬化患者腸道環(huán)境影響的臨床研究［J］.名醫(yī)，2019（1）：232-233.

［43］沈靈娜，劉軍，徐瑾，等.健脾益氣柔肝方在不同Child-Pugh分級乙型肝炎肝硬化中的應(yīng)用效果觀察［J］.浙江中醫(yī)雜志，2021，56（10）：725-726.

［44］姚金俠，王興，李敏軒，等.益氣消鼓湯合利水貼對乙型肝炎肝硬化腹水患者腸道菌群、免疫功能的影響［J］.河北中醫(yī)藥學(xué)報，2018，33（6）：19-21.