原發(fā)性失眠相關(guān)情緒障礙的低頻振幅靜息態(tài)fMRI研究

王忠艷 霍健偉 付清楠 陳鵬

［摘要］ 目的：探討原發(fā)性失眠相關(guān)情緒障礙患者的腦內(nèi)神經(jīng)活動異常改變。方法：納入18～60歲原發(fā)性失眠相關(guān)情緒障礙患者（失眠組）和正常受試者（對照組）各20例，對比2組低頻振幅（ALFF）差異，并分析ALFF值與臨床評估量表的相關(guān)性。結(jié)果：2組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）、焦慮自評量表（SAS）評分、抑郁自評量表（SDS）評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。與對照組相比，失眠組ALFF值升高的腦區(qū)有左側(cè)顳下回、右側(cè)眶額皮質(zhì)、右側(cè)前扣帶回、右側(cè)顳中回、雙側(cè)額上回、右側(cè)枕上回、左側(cè)中央后回，ALFF值降低的腦區(qū)有左側(cè)中扣帶回、左側(cè)額中回、右側(cè)額上回（AlphaSim校正，P<0.01）。SDS評分與右側(cè)眶額皮質(zhì)的ALFF值呈正相關(guān)（r=0.528，P=0.024），SDS、SAS評分與左側(cè)中扣帶回ALFF值均呈正相關(guān)（r=0.641，0.494；均P<0.05）。結(jié)論：通過ALFF可發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠相關(guān)情緒障礙患者的腦內(nèi)異常神經(jīng)活動，主要是情感、認知相關(guān)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)（扣帶回、眶額皮質(zhì)等）存在腦自發(fā)活動異常，且部分腦區(qū)的自發(fā)活動與臨床指標存在相關(guān)性。異常腦活動改變可能是原發(fā)性失眠相關(guān)情緒障礙患者的有效神經(jīng)影像標志物，可為遠期疾病嚴重性評估及疾病治療提供影像學(xué)依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］ 原發(fā)性失眠；磁共振成像；低頻振幅

A resting-state fMRI study of alterations in amplitude of low-frequency fluctuation in primary insomnia patients with emotional disorders

［Abstract］ Objective：To investigate the changes of brain nerve activity in primary insomnia patients with emotional disorders. Methods：Twenty primary insomnia patients （the insomnia group） and 20 healthy subjects （the control group） were recruited and subjected to resting-state fMRI. The amplitude of low-frequency fluctuation （ALFF） values were compared between the two groups and the correlations between ALFF values and the evaluation scales were analyzed. Results：The Pittsburgh sleep quality index （PSQI），self-rating anxiety scale （SAS），and self-rating depression scale （SDS） scores in the insomnia group were significantly different from those in the control group （all P<0.05）. Compared with the control group，the primary insomnia group showed increased ALFF values in the left inferior temporal gyrus，right orbitofrontal cortex，right anterior cingulate，right middle temporal gyrus，bilateral superior frontal gyrus，right superior occipital gyrus and left posterior central gyrus，and decreased ALFF values in the left middle cingulate，left middle frontal gyrus and right superior frontal gyrus （P<0.01，AlphaSim corrected）. Furthermore，the SDS scores were positive correled with ALFF values in the right orbitofrontal cortex and left cingulate gyrus （r=0.528，0.641，both P<0.05），and the SAS score had a positive correlation with ALFF value in the left cingulate gyrus （r=0.494，P=0.037）. Conclusions：The changes of brain nerve activity in primary insomnia patients with emotional disorders can be analyzed by ALFF，mainly the abnormal spontaneous brain activity in the brain regions related to emotion-cognition （cingulate gyrus，orbitofertal cortex，etc.），and the spontaneous brain activity in some brain regions is correlated with clinical indicators. Abnormal spontaneous activity could be an efficient neuroimaging biomarker for primary insomnia and could establish a foundation for the assessment of disease severity and treatment recommendations.

［Key words］ Primary insomnia；Magnetic resonance imaging；Amplitude of low-frequency fluctuation

原發(fā)性失眠是最常見的睡眠障礙之一，表現(xiàn)為入睡及維持睡眠困難，可伴隨不同程度的日間功能障礙，如情緒波動、認知缺失及記憶下降等。失眠的患病率為10%～15%，發(fā)病率為5%，女性明顯多于男性，且患病率隨年齡增加而增加；失眠是神經(jīng)系統(tǒng)紊亂疾病（認知功能損傷）、神經(jīng)退行性疾?。ò柎暮Ｄ。?、精神疾病（抑郁和/或自殺）的重要危險因素［1-3］。失眠的神經(jīng)病理學(xué)機制尚不明確，既往認為過度覺醒機制及情感認知障礙是失眠的重要機制之一。有學(xué)者認為，失眠可能是一種夜間情緒記憶調(diào)節(jié)障礙，失眠患者在夜間睡眠過程中不能消除負面情緒，如恐懼、焦慮、壓力、緊張或悲傷的干擾，這種不良體驗可能在大腦功能激活的過程中存在數(shù)十年，易合并抑郁和焦慮情緒障礙［4］。但失眠與抑郁、焦慮情緒之間的神經(jīng)機制需進一步研究，臨床上常用的評估焦慮、抑郁情緒量表相對主觀。靜息態(tài)fMRI是神經(jīng)功能影像學(xué)技術(shù)的一種，能發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)病機制的腦內(nèi)活動改變。有研究認為，睡眠障礙存在腦實質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能改變，丘腦和海馬、眶額回、額上回存在灰質(zhì)密度和體積的減少，丘腦、杏仁核、前運動皮質(zhì)和感覺運動皮質(zhì)、前扣帶回和前額中回及島葉存在異常的功能連接［4］?？赏ㄟ^低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）觀察腦部功能活動信號相對基線變化的幅度提示腦部神經(jīng)元的自發(fā)活動。本研究在靜息狀態(tài)下采用ALFF研究原發(fā)性失眠患者相關(guān)情緒障礙腦部自發(fā)神經(jīng)活動變化及其與臨床指標的相關(guān)性，探索原發(fā)性失眠相關(guān)情緒障礙的神經(jīng)病理學(xué)機制及有效的神經(jīng)影像標志物，為疾病的評估及治療提供依據(jù)。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2016年6—12月原發(fā)性失眠相關(guān)情緒障礙患者20例（失眠組），男5例，女15例；年齡26～64歲，平均（49.10±11.37）歲。另招募20例年齡、性別、受教育年限匹配的健康受試者（對照組），男5例，女15例，年齡26～64歲，平均（50.00±11.44）歲。

失眠組納入標準：①符合第4版《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》［5］的診斷標準；②匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分7分；③右利手；④年齡18～65歲。排除標準：①精神障礙、成癮性疾病、其他睡眠障礙患者；②T2WI序列存在顱腦結(jié)構(gòu)、信號異常及MRI檢查禁忌證；③BMI<18.5或>28.0 kg/m2；④嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管及呼吸系統(tǒng)疾病。

對照組納入標準：①無精神、神經(jīng)類疾??；②良好的睡眠狀態(tài)，PSQI評分<5分；③3個月內(nèi)未服用興奮性藥物。排除標準同失眠組的②③④。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（2014BL-003-01），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2? 睡眠狀態(tài)及臨床量表評估

2組均在MRI檢查前行PSQI、焦慮自評量表（self-

rating anxiety scale，SAS）、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）評估。PSQI評分內(nèi)容包括過去1個月的睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、安眠藥的使用及白天的功能障礙，總分7分為睡眠質(zhì)量差。SAS可評定焦慮癥狀的程度及在治療中的變化，含20個項目，每個項目按癥狀出現(xiàn)的頻度分為4級評分，其中15個正向評分，5個反向評分。SDS可反映抑郁心情、身體癥狀、精神運動行為及心理方面的癥狀體驗，包括20個評分項目，分為4級評分，其中10個正向評分，10個反向評分。

1.3? 儀器與方法

采用Siemens Magnetom Skyra 3.0 T MRI掃描儀。受試者取仰臥位，閉眼，使用泡沫墊控制頭部運動。掃描序列與參數(shù)：靜息態(tài)fMRI掃描方位平行于前顱底和前后聯(lián)合，采用EPI序列，TR 3 000 ms，TE 30 ms，視野220 mm×220 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚3.0 mm，層數(shù)40，體素大小2.3 mm×2.3 mm×3.0 mm，隔行掃描；T1WI三維磁化強度預(yù)備梯度回波序列，176幅圖像，TR 2 300 ms，TE 2.32 ms，矩陣256×256，視野240 mm×240 mm，翻轉(zhuǎn)角8°；采集常規(guī)T2WI圖像，以排除其他病變。

1.4? 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，采用Kolmogorov-Smirnov（K-S）檢驗對計量資料行正態(tài)性分布檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以[x]±s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（QL，QU）表示，組間比較行非參數(shù)秩和檢驗。

使用REST軟件分別提取所有數(shù)據(jù)重要區(qū)域體素的平均ALFF值，2組ALFF值比較行雙樣本t檢驗，經(jīng)AlphaSim校正（P<0.01為差異統(tǒng)計學(xué)意義）。PSQI、SAS、SDS與異常腦區(qū)平均ALFF值行Spearman相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 2組一般資料比較（表1）

2組年齡、性別、受教育程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），而PSQI、SAS、SDS評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。

2.2? 2組ALFF值及其與臨床指標的相關(guān)性

失眠組患者左側(cè)顳下回、右側(cè)眶額皮質(zhì)、右側(cè)前扣帶回、右側(cè)顳中回、雙側(cè)額上回、右側(cè)枕上回、左側(cè)中央后回的ALFF值升高，左側(cè)中扣帶回、左側(cè)額中回、右側(cè)額上回ALFF值降低（AlphaSim校正，P<0.01）（表2，圖1）。SDS評分與右側(cè)眶額皮質(zhì)、左側(cè)中扣帶回ALFF值均呈正相關(guān)（r=0.528，0.641；均P<0.05），SAS評分與左側(cè)中扣帶回呈正相關(guān)（r=0.494，P=0.037）；其他腦區(qū)與臨床指標均無明顯相關(guān)性（圖2）。

3? 討論

失眠與不良童年經(jīng)歷、近期創(chuàng)傷和重大生活事件有關(guān)，如近親或朋友的死亡、家庭成員重病及經(jīng)受身體、性或情感暴力等事件。失眠易引起焦慮抑郁、恐懼等負面情緒，負面情緒又可導(dǎo)致失眠加重，造成惡性循環(huán)［4］。

本研究中，原發(fā)性失眠患者ALFF值腦區(qū)升高區(qū)域在左側(cè)顳下回、右側(cè)眶額皮質(zhì)、右側(cè)前扣帶回、右側(cè)顳中回、雙側(cè)額上回、右側(cè)枕上回、左側(cè)中央后回，ALFF值的降低區(qū)域在左側(cè)中扣帶回、左側(cè)額中回、右側(cè)額上回。

前扣帶回主要參與認知控制、學(xué)習(xí)加強及情緒調(diào)節(jié)，屬于邊緣系統(tǒng)的組成部分。邊緣系統(tǒng)參與負面情緒和認知的調(diào)節(jié)。失眠患者的邊緣系統(tǒng)在面對既往負面經(jīng)歷情緒方面反應(yīng)更強烈，特別是前扣帶回。前扣帶回腦神經(jīng)自發(fā)活動異常升高說明對負面情緒調(diào)節(jié)失衡。同時，前扣帶回和杏仁核也被認為是突顯網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，突顯網(wǎng)絡(luò)具有情感與生理狀態(tài)整合功能，突顯網(wǎng)絡(luò)功能連接的增加與對外在和內(nèi)在負面刺激的過度敏感察覺有關(guān)。前扣帶回腦功能連接增加也相應(yīng)引起腦局部活動的增加［6］，既往研究也發(fā)現(xiàn)，失眠患者存在前扣帶回的ReHo值升高［7］，與本研究中前扣帶回腦神經(jīng)自發(fā)活動升高結(jié)果相符。

本研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)中扣帶回腦自發(fā)活動減少。中扣帶回屬于邊緣系統(tǒng)，又稱為前扣帶回運動區(qū)，中扣帶回與輔助運動區(qū)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、初級運動皮質(zhì)、頂下皮質(zhì)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和運動丘腦、紅核、脊髓之間具有纖維投射，是調(diào)控執(zhí)行功能的高級神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［8］。中扣帶回與運動的準備和啟動有關(guān)，作用于響應(yīng)選擇和反饋導(dǎo)向決策，在連接運動和認知方面具有確定作用［9］。原發(fā)性失眠患者中扣帶回腦自發(fā)活動減弱，對事物的認知能力與運動應(yīng)對能力存在功能障礙，可解釋臨床出現(xiàn)日間功能反應(yīng)遲鈍癥狀。日間功能障礙會引起患者對工作、生活及人際關(guān)系處理的異常，也使患者產(chǎn)生抑郁、焦慮等負面情緒。部分研究表明前中扣帶回與負面情緒、疼痛及認知控制有關(guān)［10］?？纛~皮質(zhì)、前扣帶回還與恐懼-驚恐網(wǎng)絡(luò)有關(guān)［11］。失眠患者看到與睡眠相關(guān)的圖片會表現(xiàn)出更強的中央前回和前額葉皮質(zhì)的激活，而認知行為治療后這種增強的反應(yīng)減弱［12］，這也表明失眠患者對睡眠本身具有很強的恐懼心理。原發(fā)性失眠患者的左側(cè)眶額皮質(zhì)增厚，左側(cè)眶額皮質(zhì)體積增加［13］?？纛~皮質(zhì)及扣帶回中部是邊緣網(wǎng)絡(luò)的核心部分，邊緣皮質(zhì)在認知和情緒處理方面發(fā)揮著中樞作用，包括沖突監(jiān)視、情緒喚醒及激勵和情緒調(diào)節(jié)中的注意力控制［14］。本研究中失眠組和對照組的SAS、SDS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，單因素相關(guān)分析表明SAS、SDS評分均與左側(cè)中扣帶回ALFF值呈正相關(guān)，說明中扣帶回可能是2種情緒障礙不同的神經(jīng)環(huán)路中共同參與的一個重要腦區(qū)，SDS評分也與眶額皮質(zhì)呈正相關(guān)，表明負面情緒的調(diào)節(jié)失控會引起中扣帶回及眶額皮質(zhì)的過度激活，情緒障礙可能是失眠神經(jīng)機制的重要環(huán)節(jié)。

前額葉不僅參與內(nèi)外環(huán)境的整合、情緒整合及環(huán)境記憶的提取，還同時與其他腦區(qū)合作維持靜息狀態(tài)腦內(nèi)活動的基本功能［15］，也與警覺性、注意力和執(zhí)行功能有關(guān)。本研究額上回及額中回存在ALFF值升高或減低的區(qū)域，認知功能和情緒調(diào)節(jié)能力下降可能與額前葉皮質(zhì)的活動減少有關(guān)；最近一項動物實驗也表明，在長期睡眠不足的情況下，前額葉功能障礙可能與投射至前額葉皮質(zhì)的藍斑神經(jīng)元的神經(jīng)疲勞有關(guān)［16］。額中回與注意力和聯(lián)想記憶有關(guān)［17-18］。額中回的腦自發(fā)活動減低與失眠患者存在注意力減弱或記憶能力受損有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者額中回灰質(zhì)體積減少，但ALFF分析發(fā)現(xiàn)有額中回腦活動升高的表現(xiàn)，尚需進一步驗證［19］。

本研究中，ALFF值升高的腦區(qū)還包括顳下回、顳中回及枕上回。既往關(guān)于失眠患者工作記憶任務(wù)態(tài)fMRI的研究發(fā)現(xiàn)，失眠組相比正常受試者存在右側(cè)額下回和右側(cè)顳上回腦活動增加，部分失眠患者空間記憶任務(wù)態(tài)fMRI研究顯示其雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)顳葉皮質(zhì)，以及頂上小葉活動明顯增強，認為是維持認知表現(xiàn)出的腦活動補償效應(yīng)［20］。部分研究也發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者枕葉與顳葉的ALFF值升高［21］，認為視覺相關(guān)區(qū)域不僅被真實視覺激活，也被視覺心理意象激活，故視覺皮質(zhì)因為情緒變化可能導(dǎo)致更高的腦神經(jīng)活動反應(yīng)區(qū)。

本研究存在的不足：樣本量較小；失眠本身受機體狀態(tài)和周圍環(huán)境的影響較大，干擾因素較多。未來將加大樣本量，制訂更加嚴格的納入和排除標準。

綜上所述，ALFF分析結(jié)果表明，原發(fā)性失眠患者的腦神經(jīng)活動出現(xiàn)異常改變。異常腦區(qū)主要表現(xiàn)為情緒和認知相關(guān)區(qū)域神經(jīng)活動異常，主要涉及額葉及扣帶回，而中扣帶回腦區(qū)是抑郁和焦慮情緒不同神經(jīng)環(huán)路的重要組成部分。這些發(fā)現(xiàn)為原發(fā)性失眠的神經(jīng)病理機制提供了重要信息，中扣帶回腦活動異?？稍u估患者合并焦慮和抑郁狀態(tài)的情況，提供相對客觀的神經(jīng)影像指標，為疾病評估及治療打下基礎(chǔ)。

［參考文獻］

［1］ SCHIEL J E，HOLUB F，PETRI R，et al. Affect and arousal in insomnia：through a lens of neuroimaging studies［J］. Curr Psychiatry Rep，2020，22（9）：44.

［2］ ZHANG B，WING Y K. Sex differences in insomnia：a meta-analysis［J］. Sleep，2006，29（1）：85-93.

［3］ RIEMANN D，BAGLIONI C，BASSETTI C，et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia［J］. J Sleep Res，2017，26（6）：675-700.

［4］ VAN SOMEREN E J W. Brain mechanisms of insominia：new perspectives on causes and consequences［J］. Physiol Rev，2021，101（3）：995-1046.

［5］ AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION．Diagnostic and statistical manual of mental disorders［M］. 4th ed. Washington DC：American Psychiatric Association，1994.

［6］ CAI W，ZHAO M，LIU J，et al. Right arcuate fasciculus and superior longitudinal fasciculus abnormalities in primary insomnia［J］. Brain Imaging Behav，2019，13（6）：1746-1755.

［7］ YU S，F(xiàn)ENG F，ZHANG Q，et al. Gray matter hypertrophy in primary insomnia：a surface-based morphometric study［J］. Brain Imaging Behav，2020，14（5）：1309-1317.

［8］ REGEN W，KYLE S D，NISSEN C，et al. Objective sleep disturbances are associated with greater waking resting-state connectivity between the retrosplenial cortex/hippocampus and variou nodes of the default mode network［J］. J Psychiatry Neurosci，2016，41（5）：295-303.

［9］ WANG P，CAI H，LUO R，et al. Measurement of cortical atrophy and its correlation to memory impairment in patients with asymptomatic carotid artery stenosis based on VBM-DARTEL［J］. Front Aging Neurosci，2021，13：620763.

［10］ 王薇薇，吳遜. 扣帶回的解剖、生理及扣帶回癲癇［J］. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2018，18（5）：315-323.

［11］ LIM E C，TAN J J，ONG B K，et al. Generalized myoclonus evolving into epilepsia partialis continua due to a cingulate gyrus lesion：case report and review of the literature［J］. Parkinsonism Relat Disord，2004，10（7）：447-449.

［12］ LEE M H，LEE K H，OH S M，et al. The moderating effect of prefrontal response to sleep-related stimuli on the association between depression and sleep disturbance in insomnia disorder［J］. Scientific Reports，2022，12（1）：17739.

［13］ YU S，F(xiàn)ENG F，ZHANG Q，et al. Gray matter hypertrophy in primary insomnia：asurface-based morphometricstudy［J］. BrainImaging Behav，2020，14（5）：1309-1317.

［14］ JAPEE S，HOLIDAY K，SATYSHUR M D，et al. A role of right middle frontal gyrus in reorienting of attention：a case study［J］. Front Syst Neurosci，2015，9：23.

［15］ CHEN M C，CHANG C，GLOVER G H，et al. Increased insula coactivation with salience networks in insomnia［J］. Biol Psychol，2014，97：1-8.

［16］ DAI X J，NIE X，LIU X，et al. Gender differences in regional brain activity in patients with chronic primary insomnia：evidence from a resting-state fMRI study［J］. J Clin Sleep Med，2006，12（3）：363-374.

［17］ 王忠艷，霍健偉，李俊秋，等. 慢性原發(fā)性失眠局部一致性的靜息態(tài)fMRI研究［J］. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2020，30（12）：2179-2182.

［18］ BELLESI M，TONONI G，CIRELLI C，et al. Region-specific dissociation between cortical noradrenaline levels and the sleep/wake cycle［J］. Sleep，2016，39（1）：143-154.

［19］ WU Y，ZHUANG Y，QI J. Explore structural and functional brain changes in insomnia disorder：a PRISMA-compliant whole brain ALE meta-analysis for multimodal MRI［J］. Medicine（Baltimore），2020，99（14）：19151.

［20］ VOGT B A. Submodalities of emotion in the context of cingulate subregions［J］. Cortex，2014，59：197-202.

［21］ SON Y D，KANG J M，CHO S J，et al. fMRI brain activation in patients with insomnia disorder during a working memory task［J］. Sleep Breath，2018，22（2）：487-493.