加味調(diào)肝湯聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療肝郁腎虛型卵巢儲(chǔ)備功能減退臨床觀(guān)察 *

田早慧 劉淑君 褚 琦 劉美超 徐丁潔※

（1.華北理工大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北 唐山 063210；2.唐山市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 唐山 063000）

卵巢儲(chǔ)備功能減退（Diminished ovarian reserve，DOR）是指女性40 歲以前出現(xiàn)卵泡數(shù)量減少、質(zhì)量下降，生殖內(nèi)分泌功能紊亂及生育力下降，其發(fā)病機(jī)制主要有卵子發(fā)育不全、卵母細(xì)胞缺失閉鎖和卵泡功能障礙［1，2］。DOR 若不及時(shí)干預(yù)可發(fā)展為早發(fā)性卵巢功能不全，甚至卵巢功能早衰，嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量和生殖健康［3］。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片為雌孕激素復(fù)合制劑，能有效改善DOR 患者生殖激素水平，緩解臨床不適癥狀［4］。加味調(diào)肝湯為導(dǎo)師在百靈調(diào)肝湯基礎(chǔ)上，根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而來(lái)，臨證用加味調(diào)肝湯治療肝郁腎虛型月經(jīng)病效果確切?；诖?，本研究選取肝郁腎虛型DOR 患者60 例，探討加味調(diào)肝湯聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療肝郁腎虛型DOR的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021 年2 月—2021 年12 月，在唐山市中醫(yī)醫(yī)院婦科門(mén)診就診的西醫(yī)診斷為DOR，中醫(yī)辨證為肝郁腎虛型的患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為治療組30 例、對(duì)照組30 例。治療前兩組年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組肝郁腎虛型DOR患者一般資料比較（±s）

表1 兩組肝郁腎虛型DOR患者一般資料比較（±s）

組別治療組對(duì)照組Z值P值例數(shù)30 30年齡/歲34.73±3.79 33.60±3.94-1.129 0.259病程/月7.50±2.78 7.87±2.66-0.559 0.576

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)DOR 在診斷上尚無(wú)明確的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，參照《早發(fā)性卵巢功能不全的激素補(bǔ)充治療專(zhuān)家共識(shí)》［5］擬定為：（1）18歲≤年齡≤40歲；（2）10 IU/L＜促卵泡生成素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）＜25 IU/L；（3）血清抗繆勒氏管激素（Anti-Müllerian hormone，AMH）＜0.5～1.1 ng/mL；（4）竇卵泡計(jì)數(shù)（Antral follicle count，AFC）＜6 個(gè)。以上（1）為必要條件，（2）（3）（4）中滿(mǎn)足2項(xiàng)即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》［6］制定：主癥：月經(jīng)量少或經(jīng)期后錯(cuò)；次癥：（1）心情郁悶或煩躁易怒；（2）胸脅、乳房或少腹脹痛；（3）胸悶喜嘆息（4）腰酸腿軟；（5）頭暈耳鳴；（6）性欲減退；（7）小便頻數(shù)。舌脈：舌淡黯、苔薄白，脈沉弦細(xì)。主癥必備，（1）～（3）、（4）～（7）各具備1項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）病程在12 個(gè)月以?xún)?nèi)者；（2）有性生活史，明確診斷未妊娠，且3 個(gè)月內(nèi)無(wú)受孕要求者；（3）近3個(gè)月未服用其他藥物治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）先天性生殖器官發(fā)育異常或器質(zhì)性病變引起的卵巢生理功能衰退者；（2）嚴(yán)重自身免疫或代謝性疾病者；（3）一側(cè)卵巢切除或有卵巢手術(shù)史者；（4）有血栓性疾病或合并肝、腎及循環(huán)系統(tǒng)疾患者；（5）已知或疑有雌激素依賴(lài)性疾病，或其他激素類(lèi)藥物使用禁忌證者。

1.5 治療方法對(duì)照組于月經(jīng)第5天開(kāi)始口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，注冊(cè)證號(hào)：H20150346），每天1 片，前14 d 服用雌二醇片1 mg，后14 d 服用雌二醇片1 mg+雌二醇地屈孕酮片10 mg，連服28 d。治療組雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片服用方法同對(duì)照組，并于月經(jīng)第5 天開(kāi)始口服加味調(diào)肝湯。加味調(diào)肝湯組成：白芍20 g，當(dāng)歸20 g，香附15 g，郁金15 g，柴胡9 g，枳實(shí)9 g，陳皮12 g，瓜蔞15 g，菟絲子15 g，女貞子15 g，山萸肉12 g，山藥12 g，熟地黃12 g，桑寄生12 g，牛膝12 g，王不留行9 g，通草9 g，甘草6 g。中藥由唐山市中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供，由醫(yī)院煎藥室煎制，每劑水煎取汁400 mL，分2 袋，每袋200 mL?；颊咴缤盹埡蟾鞣?00 mL，月經(jīng)來(lái)潮停藥，于下一月經(jīng)周期第5天，服用下一周期藥物。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)（1）中醫(yī)證候積分。（2）月經(jīng)第2～5天檢測(cè)血清生殖內(nèi)分泌激素、血清AMH，記錄治療前后FSH、雌二醇（Estradiol，E2）的數(shù)值變化，并計(jì)算FSH/促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）比值變化情況。（3）療效：療效評(píng)定參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］，痊愈：治療后中醫(yī)證候均好轉(zhuǎn)；FSH、AMH恢復(fù)到正常，療效指數(shù)＞95%；顯效：治療后中醫(yī)證候明顯改善，F(xiàn)SH、AMH 較前明顯改善，95%≥療效指數(shù)≥70%；有效：治療后中醫(yī)證候有所改善，F(xiàn)SH、AMH 較前改善，70%＞療效指數(shù)≥30%；無(wú)效：治療后中醫(yī)證候無(wú)改善，F(xiàn)SH、AMH 無(wú)明顯改善，療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0 軟件分析，計(jì)量資料用（±s）表示，符合正態(tài)性分布，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候積分兩組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組中醫(yī)證候積分均較治療前降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組肝郁腎虛型DOR患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表2 兩組肝郁腎虛型DOR患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

組別治療組對(duì)照組Z值P值例數(shù)30 30治療前21.33±3.08 21.77±2.16-0.417 0.677治療后6.23±2.81 9.60±3.75-3.889 0 Z值-4.802-4.788 P值00

2.2 生殖內(nèi)分泌激素水平兩組患者治療前生殖內(nèi)分泌激素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組FSH、E2水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組FSH/LH 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組肝郁腎虛型DOR患者生殖內(nèi)分泌激素水平比較（±s）

表3 兩組肝郁腎虛型DOR患者生殖內(nèi)分泌激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，2）P＜0.05。

內(nèi)分泌激素FSH/（mIU/L）FSH/LH E2/（pg/mL）治療組（30例）治療前16.79±3.57 2.09±0.58 52.8±7.28治療后11.47±3.431）1.62±0.54 36.67±6.96治療后9.70±3.141）2）1.58±0.69 37.30±7.531）2）對(duì)照組（30例）治療前17.53±3.72 2.19±0.63 48.81±6.67

2.3 血清AMH兩組治療前AMH 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組AMH 水平均有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組肝郁腎虛型DOR患者血清AMH比較(±s，ng/mL)

表4 兩組肝郁腎虛型DOR患者血清AMH比較(±s，ng/mL)

組別治療組對(duì)照組Z值P值例數(shù)30 30治療前0.72±0.29 0.65±0.25-1.205 0.228治療后0.86±0.36 0.82±0.29 0.466 0.641 Z值-3.993-4.456 P值00

2.4 療效治療組總有效率為96.7%（29/30），對(duì)照組總有效率為90.0%（27/30）。兩組中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明與單用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片相比，加味調(diào)肝湯聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片改善整體癥狀的療效更佳。見(jiàn)表5。

表5 兩組肝郁腎虛型DOR患者療效比較

3 討論

DOR 在人群中發(fā)病率為10%［8］，近年來(lái)，DOR 的發(fā)病人群日趨年輕化。DOR 可表現(xiàn)在預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的生化指標(biāo)首先出現(xiàn)異常，而臨床癥狀尚不嚴(yán)重［9］。對(duì)于DOR，早發(fā)現(xiàn)、早診斷并擬定正確干預(yù)措施仍是生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片是臨床常用的雌孕激素復(fù)合制劑，與傳統(tǒng)激素相比，其在改善生殖激素水平、緩解臨床不適癥狀、降低不良反應(yīng)等方面有明顯優(yōu)勢(shì)［10］。本研究對(duì)照組使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療后，中醫(yī)證候積分、生殖內(nèi)分泌激素、血清AMH均在一定程度上得到改善，表明雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療DOR有一定效果。

百靈調(diào)肝湯是韓百靈先生所創(chuàng)，有疏肝解郁、理血調(diào)經(jīng)、通利全身氣機(jī)之功，全方由當(dāng)歸、白芍、枳實(shí)、川楝子、青皮、牛膝、王不留行、通草、皂角刺、瓜蔞、甘草組成［11］。臨床研究發(fā)現(xiàn)百靈調(diào)肝湯能促進(jìn)腎虛肝郁型DOR 患者E2、FSH、LH 水平改善，提升妊娠成功率［12］。加味調(diào)肝湯以乙癸同源經(jīng)典理論為核心，在百靈調(diào)肝湯基礎(chǔ)上去有小毒之皂角刺、川楝子，加香附、柴胡增強(qiáng)疏肝解郁之力，使氣得暢達(dá)；加補(bǔ)益肝腎之菟絲子、熟地黃、山藥、桑寄生、牛膝、山萸肉、女貞子，使經(jīng)精之源固，胞脈得充；意在發(fā)揮調(diào)肝湯治療肝郁型月經(jīng)病的作用，配合補(bǔ)腎調(diào)肝效果肯定的中藥，達(dá)到肝腎同調(diào)、氣血同治的目的，共奏疏肝解郁、益腎調(diào)經(jīng)之效。

研究發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合激素替代方案能夠上調(diào)基因表達(dá)，更好地調(diào)節(jié)內(nèi)分泌紊亂，促進(jìn)卵巢功能的恢復(fù)［13，14］。本研究用加味調(diào)肝湯聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，中西醫(yī)結(jié)合治療DOR，意在發(fā)揮中醫(yī)治本作用的同時(shí)，兼有西藥起效快的雙重優(yōu)勢(shì)。結(jié)果顯示：二者合用能有效增加肝郁腎虛型DOR 患者的月經(jīng)量，調(diào)整月經(jīng)周期、改善伴隨不適癥狀，其療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組降低FSH、E2效果優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組AMH 都有所升高，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組痊愈4 例、顯效13例，對(duì)照組痊愈2 例、顯效7 例，治療組痊愈、顯效人數(shù)明顯多于對(duì)照組；治療組總有效率為96.7%（29/30），對(duì)照組總有效率為90.0%（27/30），治療組的總體療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。綜上，加味調(diào)肝湯聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，中西醫(yī)結(jié)合治療本病的效果優(yōu)于單藥雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片。