《外臺秘要方》防治骨質(zhì)疏松用藥探究 *

徐小東 黃旭東 王衛(wèi)國,2※

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨傷病中心，山東 濟(jì)南 250014）

《外臺秘要方》是由唐代王燾編撰的一部具有高度醫(yī)學(xué)價值的綜合中醫(yī)學(xué)著作，匯集了漢代到晉唐的醫(yī)學(xué)作品，共收錄唐以前醫(yī)方約6000 首［1］。其第二十九卷中，分別記載了骨折、折骨、折臂、骨破碎等10余種與骨傷相關(guān)的疾病，相關(guān)的方劑均涉及補(bǔ)虛、補(bǔ)骨等中醫(yī)治法。骨質(zhì)疏松與中醫(yī)文獻(xiàn)中所記載的“骨枯”“骨蝕”“骨痿”等病證的臨床表現(xiàn)極為相似［2］?！锻馀_秘要方》的第二十九卷中，記載了有關(guān)于外傷的方藥300 余首，其中關(guān)于骨傷方面的方藥有填髓續(xù)骨、補(bǔ)虛養(yǎng)骨的功效，骨質(zhì)疏松與骨折的中醫(yī)治療通常有相同的方法，促進(jìn)骨折愈合的中藥亦可用于骨質(zhì)疏松的防治。本文以中醫(yī)學(xué)骨折康復(fù)三期治療中的“續(xù)法”“補(bǔ)法”為出發(fā)點(diǎn)，參考現(xiàn)代藥理學(xué)研究，歸納總結(jié)《外臺秘要方》中治療骨傷的藥物特點(diǎn)。

1 《外臺秘要方》治療骨傷方藥總結(jié)

《外臺秘要方》第二十九卷分別記載了墜落車馬方三、折骨方一、筋骨俱傷方七、折腕方一、蹉跌方四、許仁則療吐血及墮損方二、金瘡續(xù)筋骨方二［1］。對上述組方進(jìn)行歸納、分析，發(fā)現(xiàn)桂心、當(dāng)歸、附子、干地黃、大黃、炙甘草、干姜、芍藥、川芎、續(xù)斷是書中骨傷組方中最常用的中藥（見圖1），大部分歸屬肝、脾、腎經(jīng)。骨折導(dǎo)致內(nèi)傷筋骨、外傷氣血，故在使用接骨續(xù)筋藥物時佐以部分活血祛瘀藥物；骨折治療需長期制動，患者容易出現(xiàn)肢體關(guān)節(jié)不利、骨折延遲愈合、骨質(zhì)疏松等肝腎虧虛病證，應(yīng)當(dāng)補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨。依據(jù)中醫(yī)學(xué)骨折康復(fù)三期治療中的續(xù)法、補(bǔ)法，該卷中藥物大多具有補(bǔ)腎填髓、續(xù)筋接骨的功效，能夠增強(qiáng)骨骼細(xì)胞活性，促進(jìn)骨折斷端骨質(zhì)生長，亦可改善骨骼質(zhì)量，防治骨質(zhì)疏松。

圖1 外臺秘要方骨傷方藥中中藥用藥頻次

2 《外臺秘要方》常用中藥的研究

2.1 桂心《外臺秘要方》治療骨傷的內(nèi)服藥如疼痛不止方、當(dāng)歸散方、地黃散方、續(xù)斷散方中，均用到了桂心。桂心屬于肉桂中的一種，味辛甘熱?！侗静菥V目》記載：“肉桂下行，益火之原，此東垣所謂腎苦燥，急食辛以潤之，開腠理，致津液，通其氣者也”，肉桂具有益精明目、化瘀生肌、補(bǔ)勞傷、暖腰膝、續(xù)筋骨的作用。實(shí)驗(yàn)［3，4］證實(shí)，肉桂中的肉桂醛可以使大鼠的骨密度、骨小梁數(shù)、骨小梁厚度、骨小梁面積顯著增加，肉桂醛可降低小鼠骨骼中的組織蛋白酶K的水平，使骨的鈣元素吸收水平提高，促進(jìn)骨小梁形成，改善骨的微觀組織結(jié)構(gòu)，緩解骨質(zhì)疏松狀態(tài)，提高骨骼生物力學(xué)性能。

2.2 當(dāng)歸當(dāng)歸味甘、辛，性溫，歸肝、心、脾經(jīng)。在《外臺秘要方》治療骨傷的方藥中，有當(dāng)歸散等4首方劑用到了當(dāng)歸。當(dāng)歸含有多糖、黃酮等成分，在臨床上常用于血虛、心虛、虛寒等病證。研究［5］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖可通過調(diào)控長非編碼RNA，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖，對細(xì)胞增殖和成骨細(xì)胞分化具有促進(jìn)作用，并且對PI3K/Akt 和Wnt/β-catenin 信號通路存在顯著的激活作用。陳超群［6］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖通過促進(jìn)細(xì)胞Cyclin D1基因的表達(dá)，使細(xì)胞向DNA 合成期轉(zhuǎn)變，促進(jìn)了細(xì)胞的增殖。

2.3 干地黃《外臺秘要方》中干地黃用于骨傷疾病的治療尤為廣泛，用法頗多，如湯劑、外敷、搗爛取汁等。干地黃味甘、苦，性溫，入心、肝、腎經(jīng)。地黃具有填骨生髓、活血化瘀的功效，多用于跌打損傷、折骨傷筋。賈英民等［7］使用不同濃度的地黃梓醇培養(yǎng)大鼠成骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)濃度和時間有雙重關(guān)系，在培養(yǎng)72 h后，高濃度的溶液對大鼠成骨細(xì)胞的增殖和分化作用更為顯著。在防治骨質(zhì)疏松常用組方如六味地黃丸、獨(dú)活寄生湯等中，均用到了地黃。國內(nèi)學(xué)者［8，9］對中藥成方治療骨質(zhì)疏松的研究亦頗有進(jìn)展，更加凸顯了地黃在防治該病中的重要作用。

2.4 附子《外臺秘要方》關(guān)于骨傷的內(nèi)服與外敷治療均用到了附子，或單用或組方使用。附子的主要成分為二萜生物堿類等化合物。Zeng 等［10］首次觀察到烏頭堿抑制了RANKL 誘導(dǎo)的NF-κB 活性的破骨細(xì)胞形成和骨吸收，而在藥物毒性方面，烏頭堿在研究濃度下未對破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞毒性作用。在臨床治療骨質(zhì)疏松的過程中發(fā)現(xiàn)，烏頭堿作為主要入血的成分，在腎陽虛人群體內(nèi)吸收較多，作用時間較長［11］。

2.5 續(xù)斷《外臺秘要方》中記載：“古今錄驗(yàn)療金瘡中筋骨，續(xù)斷散方”。續(xù)斷味辛、苦，性微溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、續(xù)折傷、止崩漏的功效。研究［12，13］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)續(xù)斷皂苷治療的骨質(zhì)疏松癥大鼠模型骨骼結(jié)構(gòu)更加完整，骨小梁排列規(guī)則，沒有穿孔和骨折；蛋白免疫組化染色提示，大鼠模型Wnt/β-catenin 表達(dá)明顯升高。這表明續(xù)斷皂苷可促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，顯著促進(jìn)血管生成，抑制破骨細(xì)胞生成，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨基因表達(dá)。

2.6 川芎在《外臺秘要方》治療骨傷的內(nèi)服藥物中，共有三方使用川芎。川芎味辛、性溫，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，其化學(xué)成分主要包含苯酞及其二聚體、有機(jī)酸酚、多糖等化合物，具有抗氧化、細(xì)胞保護(hù)等功能。Dong 等［14］發(fā)現(xiàn)，川芎提取物可以通過PI3K/Akt 信號通路來降低細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，抑制成骨細(xì)胞凋亡，從而直接促進(jìn)成骨細(xì)胞模型的增殖和分化；使用高濃度的川芎提取物喂養(yǎng)大鼠，大鼠骨小梁密度增加且分離減少，說明該提取物可保護(hù)細(xì)胞增殖和分化，顯著改善骨密度。

2.7 川椒川椒即花椒，主要含有揮發(fā)油、生物堿、酰胺等幾類化合物，具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗氧化等作用，《神農(nóng)本草經(jīng)》言花椒“味辛溫。主風(fēng)邪氣，溫中，除寒痹，堅齒發(fā)，明目”?；ń返奶崛∥镌诜乐喂琴|(zhì)疏松中表現(xiàn)出類似雌激素的作用，可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和成骨向分化，改善骨組織結(jié)構(gòu)和功能；除此之外，也具有清除過氧化氫自由基、抑制TRAP 活性、還原等能力，可以顯著緩解骨質(zhì)疏松的臨床癥狀［15，16］。

2.8 大黃大黃屬瀉下劑，但在《外臺秘要方》治療骨傷內(nèi)服組方中多有應(yīng)用，主要功效為瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃。研究［17］發(fā)現(xiàn)，大黃素可以抑制miR-338-3p 表達(dá)，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和礦化，改善去卵巢大鼠骨組織形態(tài)、骨小梁微結(jié)構(gòu)、骨骼力學(xué)性能和血清骨轉(zhuǎn)換參數(shù)，改善大鼠骨折斷端骨小梁微結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)骨骼強(qiáng)度，顯著改善骨骼的生物力學(xué)性能。

2.9 芍藥陶弘景首次提出白芍、赤芍之分，但是關(guān)于白芍、赤芍的化學(xué)研究提示二者的化學(xué)成分基本一致，辨證應(yīng)用于不同方劑，可能與二者有效成分含量不同有關(guān)［18］。Guo 等［19］證明，芍藥苷可通過上調(diào)Wnt/β-catenin 信號通路，增強(qiáng)成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化功能，抑制小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞的破骨細(xì)胞生成。另有研究［20］發(fā)現(xiàn)，芍藥苷通過促進(jìn)GPR30 蛋白表達(dá)來抑制破骨細(xì)胞分化，抑制骨吸收，從而促進(jìn)骨形成，維持骨穩(wěn)態(tài)。

2.10 炙甘草甘草味甘，性平，入心、肺、脾、胃經(jīng)，有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒等功效。甘草素是從甘草中提取的一種黃酮類物質(zhì)，在體外對成骨細(xì)胞活性和骨礦化存在促進(jìn)作用，對破骨細(xì)胞分化和活性有抑制作用；動物實(shí)驗(yàn)［21］證明，甘草素對成骨細(xì)胞礦化活性、自噬溶酶體降解均有抑制作用。作為一種藥食同源的植物，甘草有明確的類似雌激素作用，是很好的日常膳食補(bǔ)充劑或防治骨質(zhì)疏松的輔助藥物。

2.11 干姜干姜一藥首次記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味辛，性熱，歸脾、胃、腎、心、肺經(jīng)，主要功能為溫中散寒，回陽通脈。干姜中的有效成分可以預(yù)防成肌細(xì)胞衰老并且可以促進(jìn)肌肉細(xì)胞再生，發(fā)揮了其在抗肌肉含量減少方面的優(yōu)勢［21，22］。而骨骼和肌肉聯(lián)系緊密，增加肌肉含量和提高肌肉質(zhì)量的同時，可以增強(qiáng)骨強(qiáng)度。針對骨骼肌肉共同靶點(diǎn)治療，有助于緩解骨質(zhì)疏松癥。

3 小結(jié)

通過對《外臺秘要方》第二十九卷中治療骨傷的內(nèi)服方劑的歸納分析可知，用藥頻次較高的藥物大部分歸屬于補(bǔ)虛藥，但是也不乏溫里藥；大部分歸屬為肝、脾、腎經(jīng)。該卷中骨傷方藥有填髓續(xù)骨、補(bǔ)虛養(yǎng)骨的功效，對骨折后的愈合康復(fù)具有重要意義。中醫(yī)學(xué)中，骨傷、骨痿均與腎密切相關(guān)，二者的病因病機(jī)大多可歸屬為氣滯血瘀、肝腎虧虛。骨質(zhì)疏松與骨折的中醫(yī)治療通常類似，促進(jìn)骨折愈合的中藥亦可用于防治骨質(zhì)疏松。對《外臺秘要方》骨傷方藥進(jìn)行進(jìn)一步探討，在遵從續(xù)法、補(bǔ)法的同時，亦可加入行氣活血中藥來增強(qiáng)體內(nèi)氣血循環(huán)，保證快速發(fā)揮藥效。在現(xiàn)代藥理學(xué)中，以上中藥所含的有效成分有與治療骨質(zhì)疏松藥物相似的功效，大多作用于NF-κB、Wnt/β-catenin、RANKL、PI3K/Akt等信號通路，均具有抑制破骨細(xì)胞形成、增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性的作用，以減緩骨流失，達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的目的。《外臺秘要方》中所用中藥，可以對臨床治療骨質(zhì)疏松提供新的思路和方向。