三痹顆粒治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

鄒滔 謝湘雄 禹勇軍 梁權(quán)兵

摘要：目的? 觀察三痹顆粒治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床療效，并采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行初探。方法? 選取2021年1月-2022年12月婁底市中醫(yī)醫(yī)院收治的RA患者96例，隨機(jī)分為研究組（48例）和對(duì)照組（48例），對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療，研究組在此基礎(chǔ)上給予三痹顆粒治療，比較兩組治療2個(gè)月后臨床療效及血清指標(biāo)[紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACPA）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）]。另基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，首先利用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)庫(kù)篩選三痹顆粒的有效成分和作用靶點(diǎn)，將結(jié)果在Gene Cards數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索抗RA相關(guān)靶點(diǎn)，求交集獲得關(guān)鍵核心靶點(diǎn)；其次，借助STRING數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行蛋白互作分析，通過(guò)DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行基因本體論（GO）功能和基因組百科全書(shū)（KEGG）通路富集分析；最后，利用Cytoscape 3.6.1軟件構(gòu)建蛋白互作和“活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果? 治療組總有效率為96.50%，高于對(duì)照組的68.75%（P＜0.05）；治療組治療后2個(gè)月后ESR、CRP、RF、ACPA、IL-6水平優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究分析得到21個(gè)關(guān)鍵活性成分和27個(gè)潛在靶點(diǎn)，主要通過(guò)10條關(guān)鍵信號(hào)通路發(fā)揮抗RA作用。結(jié)論? 三痹顆粒治療RA具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的協(xié)同干預(yù)作用特點(diǎn)，能有效改善RA患者臨床癥狀，臨床效果確切。

關(guān)鍵詞：三痹顆粒；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

中圖分類號(hào)：R593.22? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.003

文章編號(hào)：1006-1959（2024）04-0014-07

Clinical Observation and Network Pharmacology Study on the Treatment of Rheumatoid Arthritis

with Sanbi Granule

ZOU Tao1，XIE Xiang-xiong1，YU Yong-jun1，LIANG Quan-bing2

（Department of Pharmacy1，Acupuncture Rehabilitation Center2，Loudi Hospital of Traditional Chinese Medicine，

Loudi 417000，Hunan，China）

Abstract：Objective? To observe the clinical efficacy of Sanbi Granules in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）， and to explore its mechanism of action by network pharmacology.Methods? A total of 96 patients with RA treated in the Loudi Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2021 to December 2022 were selected and randomly divided into study group （48 patients） and control group （48 patients）. The control group was given conventional drug treatment， and the research group was given Sanbi granules on the basis of this treatment. The clinical efficacy and serum indexes [erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）， rheumatoid factor （RF）， anti-cyclic citrullinated peptide antibody （ACPA） and interleukin-6 （IL-6）] were compared between the two groups after 2 months of treatment. Based on the network pharmacological method， first， the effective components and targets of Sanbi granules were screened with TCMSP database， the key core targets were obtained by intersection of the results and the anti-RA related targets retrieved from Gene Cards databases. Secondly， STRING database was used for protein interaction analysis， protein interaction and active components-targets-pathway network was constructed by Cytoscape 3.6.1. Finally， gene ontology （GO） function and KEGG pathway enrichment analysis were performed by DAVID database， and the above results were verified by molecular docking technique.Results? The total effective rate of the treatment group was 96.50%， which was higher than 68.75% of the control group （P<0.05）. The levels of ESR， CRP， RF， ACPA and IL-6 in the treatment group were better than those in the control group 2 months after treatment （P<0.05）. Through network pharmacology analysis， 21 key active components and 27 potential targets were obtained， which mainly played an anti-RA role through 10 key signaling pathways.Conclusion? Sanbi granules have the characteristics of multi-component， multi-target and multi-pathway synergistic intervention in the treatment of RA， which can significantly improve the clinical symptoms of RA patients and the clinical effect is remarkable.

Key words：Sanbi granule;Rheumatoid arthritis;Network pharmacology

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）一種最常見(jiàn)的自身免疫疾病，易反復(fù)發(fā)作，早期以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及功能受限為特征，后期發(fā)展導(dǎo)致各關(guān)節(jié)畸形及功能受限，對(duì)患者家庭及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[1，2]。當(dāng)前臨床上通常使用非甾體抗炎類藥物來(lái)控制疾病，但是此類藥物不良反應(yīng)較大，且不能長(zhǎng)期使用，導(dǎo)致治療效果與患者依從性較差[3]。RA屬中醫(yī)“痹癥”范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”。中醫(yī)藥在RA的治療中具有療效確切、副作用小、價(jià)格便宜等特點(diǎn)，與化藥治療相比優(yōu)勢(shì)顯著[4]。三痹顆粒為婁底市中醫(yī)醫(yī)院臨床驗(yàn)方，主要由黃芪、人參、當(dāng)歸、川芎等16味中藥組成，具有益氣活血、除濕通絡(luò)等功效，臨床上常用于RA的治療。但目前三痹顆粒在RA治療中臨床療效和安全性循證證據(jù)不足，并且其治療RA的潛在作用機(jī)制也有待明確。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可運(yùn)用數(shù)據(jù)庫(kù)和計(jì)算機(jī)軟件，構(gòu)建“中藥-有效成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)以揭示其復(fù)雜藥理機(jī)制，與傳統(tǒng)的單靶點(diǎn)作用模式相比，更適合研究中藥復(fù)方的復(fù)雜應(yīng)用[5，6]。因此，本研究搜集三痹顆粒在RA中的臨床效果信息，并利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法初步闡明三痹顆粒在RA中的關(guān)鍵藥效物質(zhì)與潛在作用機(jī)制，為后續(xù)該方的進(jìn)一步應(yīng)用和推廣提供科學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床對(duì)照試驗(yàn)

1.1.1一般資料? 選取2021年1月-2022年12月就診于婁底市中醫(yī)醫(yī)院的RA患者96例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（48例）和對(duì)照組（48例）。研究組男11例，女37例，年齡26～71歲，平均年齡（42.32±5.46）歲；病程3個(gè)月～21年，平均病程（15.32±3.79）年。對(duì)照組男10例，女38例，年齡25～72歲，平均年齡（42.14±6.21）歲；病程3個(gè)月～22年，平均病程（15.09±4.22）年。兩組性別、年齡和病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），資料均衡可比。本研究已經(jīng)得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并得到患者的知情同意，同時(shí)也簽署了知情同意書(shū)。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)? 所有入選患者均符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）發(fā)布的RA西醫(yī)分類標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》RA寒濕痹阻證的辨證標(biāo)準(zhǔn)一致，其主要證候：關(guān)節(jié)脹痛、遇冷痛劇、清晨僵直、屈伸不暢、局部喜溫涼；次癥：乏力、口不渴、寒冷和天氣變化增加、四肢沉重等；舌脈：舌質(zhì)淡、苔薄，脈弦細(xì)、浮或沉[7]。

1.1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者1個(gè)月內(nèi)未使用非甾體類抗炎藥等抗風(fēng)濕藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其它風(fēng)濕病的患者；疾病晚期，關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形或并發(fā)癥嚴(yán)重；妊娠及哺乳期女性；有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，如嚴(yán)重心肺功能不全、肝腎功能嚴(yán)重受損等；正在參與其它藥物臨床試驗(yàn)者；過(guò)敏體質(zhì)者。

1.1.4治療方法? 對(duì)照組患者口服甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg/片），10 mg/次， 1次/周。研究組在對(duì)照組服藥基礎(chǔ)上加用三痹顆粒（本院制劑室生產(chǎn)，組成：黃芪30 g、人參3 g、續(xù)斷15 g、細(xì)辛3 g、杜仲15 g、防風(fēng)10 g、肉桂5 g、茯苓15 g、白芍15 g、炙甘草10 g、生地15 g、川芎10 g、川牛膝15 g、紅花10 g、伸筋草15 g、當(dāng)歸15 g），溫水沖服，2次/d。

1.1.5觀察指標(biāo)? 治療2個(gè)月后，比較兩組臨床療效及血清指標(biāo)。臨床療效：根據(jù)病情的嚴(yán)重程度，證候積分可以被分類為無(wú)、輕、中、重度。主要癥狀的評(píng)分分別是0、2、4、6分，而次要癥狀的評(píng)分則是0、1、2、3分。顯效為明顯改善了患者的中醫(yī)臨床癥狀和體征，同時(shí)證候積分減少不少于70%；有效為改善了患者的中醫(yī)臨床癥狀和體征，證候積分減少在30%～70%；無(wú)效為沒(méi)有改善或者加重了患者的中醫(yī)臨床癥狀和體征，證候積分減少小于30%。血清指標(biāo)：采用魏氏法檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）；采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）；采用ELISA法檢測(cè)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）。

1.1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用t檢驗(yàn)分析計(jì)量資料，以（x±s）表示，采用？字2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料，以（n，%）表示，其中P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

1.2.1三痹顆?；瘜W(xué)成分和作用靶點(diǎn)篩選? 通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)三痹顆粒處方中的化合物進(jìn)行檢索，在“Related Targets”頁(yè)面導(dǎo)入化合物的編號(hào)，獲得其靶標(biāo)蛋白。在Uniport數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.uniprot.org/）中導(dǎo)入獲取的化合物靶點(diǎn)資料，采用STRING（https：//string-db.org/）中Multiple proteins和 UniProt（http：//www.uniprot.org/）中UniProtKB搜索功能，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化得到結(jié)果。從Gene Cards數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.genecards.org/）檢索類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)靶點(diǎn)并將其結(jié)果引入Excel中，與處方成分靶點(diǎn)共同引入Venny 2.1.0數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）映射，記錄兩者的交集部分，并繪制韋恩圖。

1.2.2蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建? 將上述篩選所得到潛在靶點(diǎn)輸入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//bioinformatics.com.cn/），置信度為0.09，獲取交集靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)圖，并利用Cytoscape 3.9.1軟件中CytoNCA插件對(duì)網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行繪制。

1.2.3 靶點(diǎn)基因功能與靶點(diǎn)通路富集分析? 將篩選出的三痹顆粒潛在靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID（https：//david.ncifcrf.gov/）數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)定物種條件為“Homo sapiens”，采取基因本體論（GO）功能和基因組百科全書(shū)（KEGG）通路富集分析，設(shè)定閾值P＜0.05，再用GraphPad Prism 8.0將結(jié)果可視化。

1.2.4“活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)-通路”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建? 利用Cytoscape 3.9.1軟件，構(gòu)建處方“成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)，分析化合物和靶點(diǎn)間的度（degree）值關(guān)系，其中節(jié)點(diǎn)代表化學(xué)成分、靶點(diǎn)和信號(hào)通路，邊用來(lái)連接化學(xué)成分、靶點(diǎn)和信號(hào)通路。

2結(jié)果

2.1臨床觀察結(jié)果

2.1.1兩組臨床療效比較? 治療2個(gè)月后，研究組臨床總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.1.2兩組治療前后血清指標(biāo)比較? 治療2個(gè)月后，兩組ESR、CRP、RF、ACPA、IL-6水平優(yōu)于治療前，且研究組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果

2.2.1三痹顆粒化學(xué)成分及其作用靶點(diǎn)的搜集? 通過(guò)TCMSP獲取三痹顆粒處方332個(gè)無(wú)重復(fù)靶點(diǎn)，通過(guò)Gene Cards查詢獲得抗RA作用靶點(diǎn)2787個(gè)無(wú)重復(fù)靶點(diǎn)。通過(guò)在線韋恩圖可知，處方中化合物與抗RA作用的交集基因有191個(gè)，分別為IL6、TNF、CRP等，借助Venny 2.1.0將結(jié)果可視化，結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2.2 PPI網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建及核心靶點(diǎn)篩選? 將上述韋恩圖結(jié)果中的交集靶點(diǎn)輸入到STRING數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取靶點(diǎn)相互作用的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系數(shù)據(jù)，隨后將其導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1軟件，建立PPI蛋白網(wǎng)絡(luò)圖（圖2），網(wǎng)絡(luò)含有157個(gè)節(jié)點(diǎn)和778條邊（剔除5個(gè)游離靶點(diǎn)）。利用Cytoscape 3.9.1軟件中CytoNCA插件對(duì)網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行分析，獲取處方治療濕疹的核心靶點(diǎn)，degree值排名前10的核心靶點(diǎn)分別是AKT1、TP53、MAPK3、MAPK1、RELA、TNF、MAPK14、ESR1、FOS、IL6。

2.2.3 GO功能和KEGG通路富集分析? 通過(guò)GO功能富集分析，共獲得GO條目387個(gè)，包括生物過(guò)程（biological process）條目315個(gè)，涉及RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、基因表達(dá)的正調(diào)控、DNA轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控等；細(xì)胞組成（cellular component）條目20個(gè)，涉及核質(zhì)、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞溶膠等；分子功能（molecular function）條目52個(gè)，涉及酶結(jié)合、蛋白結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子等，見(jiàn)圖3。通過(guò)KEGG通路富集分析，共獲得143條信號(hào)通路，涉及MAPK、Dectin-1、TNF、IL-17、Toll樣受體信號(hào)通路等，排名前10個(gè)通路的氣泡圖見(jiàn)圖4。

2.2.4處方“成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建? 該網(wǎng)絡(luò)由58個(gè)節(jié)點(diǎn)（包含21種活性成分、27個(gè)靶點(diǎn)、10個(gè)關(guān)鍵通路節(jié)點(diǎn)）和183條邊，其中化學(xué)成分槲皮素、漢黃芩素、木犀草素等節(jié)點(diǎn)較大，提示這些成分可能是三痹顆粒的主要活性成分，另外MAPK14、AKT1、RELA等靶點(diǎn)節(jié)點(diǎn)較大，提示這些靶點(diǎn)可能是三痹顆粒發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)，見(jiàn)圖5。

3討論

RA是以關(guān)節(jié)損傷為主的慢性自身免疫性疾病之一，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，臨床治療主要是控制癥狀和延緩病情。中醫(yī)學(xué)把RA歸屬痹癥范疇，治以溫經(jīng)散寒、祛風(fēng)除濕。三痹顆粒是婁底市中醫(yī)院臨床驗(yàn)方，本方以人參、黃芪補(bǔ)氣為君藥，當(dāng)歸、川芎、白芍、紅花補(bǔ)血活血為臣藥，佐以防風(fēng)、細(xì)辛、茯苓等伸筋草之類以祛風(fēng)除濕，肉桂、續(xù)斷、牛膝以補(bǔ)腎散寒，使以炙甘草與諸藥調(diào)和，諸藥配伍共奏溫經(jīng)散寒、祛風(fēng)除濕之功效。

臨床上通常采用RF和ACPA對(duì)RA進(jìn)行診斷分類，CRP和ESR水平是判斷RA病情活動(dòng)度和評(píng)價(jià)治療效果的重要指標(biāo)，促炎因子IL-6與RA的疾病活動(dòng)、發(fā)展變化和治療效果密切相關(guān)。本臨床研究結(jié)果顯示，研究組治療2個(gè)月后總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組和對(duì)照組治療2個(gè)月后RF、ACPA、ESR、CRP、IL-6水平均低于治療前，且研究組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示寒濕痹阻型RA患者通過(guò)服用三痹顆粒能夠有效改善其臨床癥狀，同時(shí)可降低ESR、CRP、RF、ACPA及IL-6水平，延緩病情進(jìn)展。此外，本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法篩選三痹顆粒中活性成分靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)槲皮素、漢黃芩素、木犀草素連接的靶點(diǎn)較多，是治療RA的潛在關(guān)鍵藥效成分，且這三種成分均為黃酮類化合物，這可能與黃酮類化合物抗炎和抗氧化的作用機(jī)制有密切關(guān)系[8，9]。槲皮素廣泛分布于植物的各個(gè)部位，且生物學(xué)活性多樣化，如消除炎癥及微生物、抗過(guò)敏和防止糖尿病并發(fā)癥等[10，11]。研究表明[12]，槲皮素能降低RA實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱装Y，表現(xiàn)出對(duì)肝臟的保護(hù)作用；同時(shí)，其能有效降低RA成纖維滑膜細(xì)胞炎癥因子和基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，其作用機(jī)制可能與抑制NF-κB表達(dá)有關(guān)[13]。漢黃芩素常用于治療一些過(guò)敏性和炎癥性疾病[14]。研究發(fā)現(xiàn)[15]，漢黃芩素能抑制氧化應(yīng)激和炎癥因子的侵襲，對(duì)RA有預(yù)防作用。而木犀草素可通過(guò)抑制滑膜中炎性細(xì)胞因子和基質(zhì)水解酶的表達(dá)發(fā)揮RA的治療作用[16]。

另外，本研究中三痹顆粒治療RA靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)顯示，AKT1、TP53、MAPK3、MAPK1、RELA、TNF、MAPK14、ESR1、FOS、IL6等27個(gè)靶點(diǎn)是三痹顆粒治療RA的關(guān)鍵靶點(diǎn)。各種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、滑膜細(xì)胞增生、血管翳生成、及骨組織損傷是RA的主要病理特點(diǎn)[17]。有研究顯示[18]，AKT在RA滑膜細(xì)胞中高表達(dá)，故認(rèn)為AKT與RA成纖維樣滑膜細(xì)胞過(guò)度增殖可能呈正相關(guān)。TP53在RA滑膜來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)[19]，TP53能顯著減輕佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜炎，降低IL-6水平[20]。IL-6在免疫應(yīng)答、造血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都扮演著關(guān)鍵角色，RA患者血清和滑膜腔內(nèi)IL-6的濃度與其疾病的活躍性緊密相連[21-23]。本研究通過(guò)GO富集分析及KEGG通路富集分析，初步得到三痹顆粒主要通過(guò)MAPK、C-type lectin receptor、TNF等途徑來(lái)對(duì)RA進(jìn)行治療的。TNF是經(jīng)典細(xì)胞因子通路之一，可調(diào)控RA患者的破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的功能，通過(guò)激發(fā)炎性細(xì)胞因子生成、滑膜增殖、血管翳生成，以及破壞骨和軟骨，從而導(dǎo)致RA的產(chǎn)生，因此它是治療RA的關(guān)鍵目標(biāo)路徑之一[24-27]。

綜上所述，三痹顆粒能夠有效改善寒濕痹阻型RA患者的臨床癥狀及體征，其治療RA的關(guān)鍵藥效物質(zhì)為槲皮素、漢黃芩素、木犀草素，抗RA的作用機(jī)制與MAPK、C-type lectin receptor、TNF通路相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Radu AF，Bungau SG.Management of Rheumatoid Arthritis： An Overview[J].Cells，2021，10（11）：2857.

[2]Huang J，F(xiàn)u X，Chen X，et al.Promising Therapeutic Targets for Treatment of Rheumatoid Arthritis[J].Front Immunol，2021，12：686155.

[3]Smith MH，Berman JR.What Is Rheumatoid Arthritis？[J].JAMA，2022，327（12）：1194.

[4]楊梅玉，王莒生，謝幼紅，等.中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性與安全性評(píng)價(jià)[J].北京中醫(yī)藥，2009，28（7）：497-500.

[5]牛明，張斯琴，張博，等.《網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評(píng)價(jià)方法指南》解讀[J].中草藥，2021，52（14）：4119-4129.

[6]Zhang YG，Liu XX，Zong JC，et al.Investigation driven by network pharmacology on potential components and mechanism of DGS， a natural vasoprotective combination， for the phytotherapy of coronary artery disease[J].Molecules，2022，27：4075.

[7]葛瑞彩.附桂愈痹湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J].山西中醫(yī)，2023，39（1）：24-26.

[8]Sun YW，Bao Y，Yu H，et al. Anti-rheumatoid arthritis effects of flavonoids from Daphne genkwa[J].Int Immunopharmacol，2020，83：106384.

[9]Nayely LL，Erick GG，Dulce AP，et al.Flavonoids as cytokine modulators：A possible therapy for inflammation-related diseases[J].Int J Mol Sci，2016，17（6）：921.

[10]Babaei F，Mirzababaei M，Nassiri AM.Quercetin in food：possible mechanisms of its effect on memory[J].J Food Sci，2018，83（9）：2280-2287.

[11]Ferenczyova K，Kalocayova B，Bartekova M.Potential Implications of Quercetin and its Derivatives in Cardioprotection[J].J Int J Mol Sci，2020，21（5）：1585.

[12]de Figueiredo Costa AC，de Sousa LM，Dos Santos Alves JM，et al.Anti-inflammatory and hepatoprotective effects of quercetin in an experimental model of rheumatoid arthritis[J].Inflammation，2021，44（5）：2033-2043.

[13]賈慶運(yùn)，王擁軍，梁倩倩，等.槲皮素對(duì)人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞炎癥因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)的影響[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2019，25（6）：738-741.

[14]Ahmed QU，Sarian MN，Mat So'ad SZ，et al.Methylation and acetylation enhanced the antidiabetic activity of some selected flavonoids： In vitro， molecular modelling and structure activity relationship-based study[J].Biomolecules，2018，8（4）：149.

[15]Huang Y，Guo L，Chitti R，et al.Wogonin ameliorate complete Freunds adjuvant induced rheumatoid arthritis via targeting NF-kappaB/MAPK signaling pathway[J].Biofactors，2020，46（2）：283-291.

[16]Hou YN，Wu JC，et al.Luteolin inhibits proliferation and affects the function of stimulated rat synovial fibroblasts[J].Cell Biol Int，2009，33（2）：135-147.

[17]Reddy V，Cohen S.Role of Janus Kinase inhibitors in rheumatoid arthritis treatment[J].Current Opinion in Rheumatology，2021，33（3）：300-306.

[18]徐寧，王棟，莊俊華，等.敲減Akt表達(dá)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（11）：1753-1755.

[19]Hou J，Ouyang Y，Deng H，et al.Whole-genome expression analysis and signal pathway screening of synovium-derived mesenchymal stromal cells in rheumatoid arthritis[J].Stem Cells Int，2016，2016：1375031.

[20]Zhang T，Li H，Shi J，et al.p53 predominantly regulates IL-6 production and suppresses synovial inflammation in fibroblast-like synoviocytes and adjuvant-induced arthritis[J].Arthritis Res Ther，2016，18（1）：271.

[21]Schinnerling K，Aguillón JC，Catalán D，et al.The role of interleukin-6 signalling and its therapeutic blockage in skewing the T cell balance in rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Immunol，2017，189（1）：12-20.

[22]Pandolfi F，F(xiàn)ranza L，Carusi V，et al.Interleukin-6 in Rheumatoid Arthritis[J].Int J Mol Sci，2020，21（15）：5238.

[23]Kondo N，Kuroda T，Kobayashi D.Cytokine Networks in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis[J].Int J Mol Sci，2021，22（20）：10922.

[24]Du H，Zhang X，Zeng Y，et al.A Novel Phytochemical， DIM， Inhibits Proliferation， Migration， Invasion and TNF-α Induced Inflammatory Cytokine Production of Synovial Fibroblasts From Rheumatoid Arthritis Patients by Targeting MAPK and AKT/mTOR Signal Pathway[J].Front Immunol，2019，10：1620.

[25]Cheung TT，Mcinnes IB.Future therapeutic targets in rheumatoid arthritis？[J].Semin Immunopathol，2017，39（4）：487-500．

[26]Osta B，Benedetti G，Miossec P.Classical and paradoxical effects of TNF-α on bone homeostasis[J].Front Immunol，2014，5：48．

[27]Sujitha S，Rasool M.microRNAs and bioactive compounds on TLR/MAPK signaling in rheumatoid arthritis[J].Clinica Chimica Acta，2017，473：106-115．

收稿日期：2023-04-12；修回日期：2023-04-25

編輯/杜帆