芪參益氣滴丸聯(lián)合新型口服抗凝藥干預(yù)高危非瓣膜性房顫患者的臨床觀察

王霄，邵正斌，魏青

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230012

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

非瓣膜性房顫（Non-Valvular Atrial Fibrillation，NVAF）是目前臨床上較為常見(jiàn)的一種室上性心律失常，主要是指心房快而無(wú)序的搏動(dòng)，其發(fā)病率隨著年齡的增加而上升。房顫導(dǎo)致心房失去節(jié)律性的收縮，使心房血流速度下降、血流瘀滯，引起纖溶系統(tǒng)和凝血功能的紊亂，從而增加栓塞的發(fā)生率。與非房顫患者相比，其卒中發(fā)生率提高約5倍，女性全因死亡率提高約2倍、男性提高約1.5倍[1]。房顫導(dǎo)致的卒中嚴(yán)重威脅患者的生命健康，因此抗凝抗栓是治療NVAF的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?！吨袊?guó)心臟起搏與心電生理雜志》發(fā)布的指南指出對(duì)于CHA2DS2-VASc積分≥2分的男性或≥3分的女性推薦其口服抗凝治療[2]。歐洲心律協(xié)會(huì)在2021年發(fā)布的指南中又指出新型口服抗凝藥是非瓣膜性房顫患者預(yù)防卒中的首選抗凝藥物[3]。利伐沙班因服藥方便、無(wú)需定時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能、抗凝效果佳而作為目前較為常用的一種新型口服抗凝藥，但單獨(dú)使用抗凝藥物治療易引起出血風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合其他藥物治療可改善其不足之處。中醫(yī)中藥因多方位、多層次、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，在臨床上治療NVAF多具有顯著、獨(dú)特的療效。中醫(yī)指出高危NVAF的基本病機(jī)多為氣虛血瘀，針對(duì)其病機(jī)特點(diǎn)的中成藥芪參益氣滴丸具有益氣活血之功，在臨床上可用于房顫。本研究旨在探討芪參益氣滴丸聯(lián)合低劑量利伐沙班對(duì)高危NVAF患者凝血水平、生活質(zhì)量水平、主要心血管不良事件發(fā)生率的影響。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 非瓣膜性房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)及《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)與治療的建議2021》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，即（1）心電圖或Holter記錄到如下特征：①P波消失，代之以小而不規(guī)則的基線波動(dòng)，形態(tài)與振幅均變化不定，即f波；②RR間期絕對(duì)不規(guī)則；③QRS波可正常，也可增寬變形。（2）聽(tīng)診：第一心音強(qiáng)弱不等；觸診：脈搏短絀。（3）排除瓣膜病變。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國(guó)中醫(yī)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中相關(guān)疾病心悸、胸痹診斷規(guī)范制定：（1）主癥：心悸、黑矇、乏力、胸悶、氣短、氣促；（2）兼次癥：胸痛、煩躁、自汗、頭暈、喘息等；（3）舌象：舌質(zhì)淡紅、紫暗或瘀斑，苔白或黃；（4）脈象：脈結(jié)代、弦數(shù)、弦滑、數(shù)或細(xì)數(shù)。與主癥相符一項(xiàng)或多項(xiàng)，再與舌脈結(jié)合，即可診斷。

1.2 納入、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合非瓣膜性房顫的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并滿足高危房顫患者特征（即高栓塞、高出血風(fēng)險(xiǎn)：年齡＞65歲，CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的男性或≥3分的女性且HAS-BLED評(píng)分≥3分）；觀察期間未同時(shí)使用其他類型抗凝藥物，能配合治療方案，完成規(guī)定療程。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 未達(dá)到非瓣膜性房顫的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)或不滿足中醫(yī)辨證；伴有其他可引起房顫相關(guān)癥狀的疾病如早搏、心動(dòng)過(guò)速等；或合并精神疾病、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤；藥物過(guò)敏者。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 中途因各種因素停止治療導(dǎo)致數(shù)據(jù)不全或者無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)者。

2 一般資料

選取2021年10月—2022年8月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的60例高危NVAF患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（利伐沙班10mg qd）和治療組（利伐沙班10mg qd+芪參益氣滴丸1袋，3次/d），各組30例。治療組病患性別年齡情況：男13例，女17例，年齡67～93歲，平均（80.33±6.83）歲；對(duì)照組病患性別年齡情況：男13例，女17例，年齡69～92歲，平均年齡（82.53±6.46）歲。2組病患一般資料比較，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

3 治療方法

對(duì)照組給予高危NVAF患者口服利伐沙班片（廣東東陽(yáng)光藥業(yè)生產(chǎn)、規(guī)格10mg ×30片、國(guó)藥準(zhǔn)字H20213374、批號(hào)2303039）10mg/次，1次/d。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服芪參益氣滴丸（天士力制藥生產(chǎn)、規(guī)格0.5g×15袋、國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030139、批號(hào)221139、成分（黃芪、丹參、三七、降香油））1袋/次，3次/d，餐后溫水服用。2組均以8周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

4 療效指標(biāo)

主要觀察2組患者治療前后凝血水平（D-D、PLT、PT、APTT）、生活質(zhì)量水平（生活質(zhì)量評(píng)分、EHRA房顫癥狀、中醫(yī)癥候積分、房顫負(fù)荷）及卒中事件（血栓事件、出血事件）的發(fā)生率。

4.1 凝血指標(biāo) 應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（品牌：日立；型號(hào)：7600-120/ISE），分別于治療前后采集患者空腹靜脈血液5mL，分離提取血清，檢測(cè)D-二聚體（D dimer，D-D）、血小板（Platelets，PLT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（Activated Partial Prothrombin Time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（Prothrombin Time，PT）水平。

4.2 生活質(zhì)量指標(biāo) 分別于治療前后評(píng)估患者的生活質(zhì)量評(píng)分（參照《2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrillation》[5]）、中醫(yī)癥候積分（參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定，顯效：證候積分減少≥70%；有效：證候積分減少≥30%；無(wú)效：證候積分減少＜30% ；加重：證候積分減少＜0）、房顫負(fù)荷、EHRA房顫癥狀評(píng)分（參照《2020ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery》[7]），并對(duì)2組病患治療后的血栓事件、出血事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采取SPSS25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布且方差齊，則統(tǒng)計(jì)描述采用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（±s），同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；若資料不服從正態(tài)分布或總體方差不齊，或?yàn)橛行蚍诸愖兞抠Y料，則采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)或H檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組病患治療前后凝血指標(biāo)比較

治療前2組患者的D-二聚體（D-D）、血小板（PLT）、血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）（t=0.19，P=0.85）（t=-1.39，P=0.17）（t=1.25，P=0.22）（t=0.66，P=0.51）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療24周后，2組患者的D-D、PLT（t=-4.67，P＜0.05）（t=-8.24，P＜0.05）較治療前均下降，PT、APTT（t=1.67，P＜0.05）（t=1.99，P＜0.05）均長(zhǎng)于治療前，且治療組患者D-D、PLT（t=1.23，P＜0.05）（t=5.05，P＜0.05）水平降低程度均大于對(duì)照組（P＜0.05），但治療組較對(duì)照組PT、APTT（t=0.51，P=0.62）（t=1.37，P=0.18）延長(zhǎng)不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組病患治療前后凝血指標(biāo)比較（±s）

表1 2組病患治療前后凝血指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05

組別例數(shù)PLT（×109個(gè)/L）D-D/ng·mL-1治療前治療后治療前治療后對(duì)照30230.53±14.63162.27±15.41＊ 0.80±0.390.54±0.15＊治療30225.47±13.46131.50±13.45＊△0.82±0.370.38±0.11＊△注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05組別例數(shù)APTT/sPT/s治療前治療后治療前治療后對(duì)照3024.93±2.9830.75±7.89＊11.59±2.1114.72±3.46＊治療3025.46±3.1333.78±2.65＊12.34±2.5615.96±2.21＊

2 2組病患治療前后生活質(zhì)量指標(biāo)比較

2組患者治療前中醫(yī)癥候積分、房顫負(fù)荷、生活質(zhì)量評(píng)分（t=1.59，P=0.12）（t=0.47，P=0.64）（t=0.80，P=0.43）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后2組患者中醫(yī)癥候積分、房顫負(fù)荷（t=13.98，P＜0.05）（t=21.54，P＜0.05）均下降，生活質(zhì)量評(píng)分上升（t=-41.10，P＜0.05），且治療組上述指標(biāo)（t=4.11，P＜0.05）（t=3.32，P＜0.05）（t=9.40，P＜0.05）改善程度較對(duì)照組更優(yōu)（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組病患治療前后生活質(zhì)量指標(biāo)比較（±s）

表2 2組病患治療前后生活質(zhì)量指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別例數(shù)生活質(zhì)量評(píng)分中醫(yī)癥候積分房顫負(fù)荷/h治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組3036.50±3.3749.43±3.29＊28.13±2.5816.87±4.63＊14.67±2.946.98±1.63＊治療組3037.13±2.7658.07±3.80＊△30.10±6.2912.63±2.40＊△15.02±2.614.71±0.79＊△

3 2組病患治療前后EHRA房顫癥狀比較

治療后2組患者EHRA房顫癥狀較前改善，其中治療組總有效率86.67%（顯效9例、有效17例、無(wú)效4例）明顯高于對(duì)照組總有效率73.33%（顯效3例、有效19例、無(wú)效8例），且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異（Z=-2.024，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組病患治療前后EHRA房顫癥狀改善情況比較

4 療程結(jié)束后卒中事件發(fā)生率

在療程結(jié)束后對(duì)2組患者卒中事件（血栓事件、出血事件）的發(fā)生進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。治療組血栓事件發(fā)生率3.33%（1例），對(duì)照組血栓事件發(fā)生率10.00%（3例），治療組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.27，P＞0.05）；治療組出血事件發(fā)生率3.33%（1例），對(duì)照組出血事件發(fā)生率13.33%（4例），治療組與對(duì)照組比較，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.89，P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 卒中事件發(fā)生情況

討 論

近年來(lái)大量指南指出，對(duì)于NVAF患者或其他不能耐受維生素K拮抗劑的房顫患者而言，新型口服抗凝藥是其最佳的選擇；且利伐沙班在預(yù)防NVAF患者血栓栓塞事件方面，其療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林。對(duì)于具有高栓塞、高出血風(fēng)險(xiǎn)的高危NVAF患者，推薦其口服利伐沙班10mg/次，1次/d[7]。

房顫目前在祖國(guó)醫(yī)學(xué)上尚無(wú)統(tǒng)一歸屬，但依據(jù)其臨床表現(xiàn)多將房顫歸為“心悸”“胸痹”范疇。陰陽(yáng)失衡、氣血虧虛所導(dǎo)致的心失所養(yǎng)為其總病機(jī)；高危NVAF的基本病機(jī)多為氣虛血瘀，總屬本虛標(biāo)實(shí)之證。東漢時(shí)期張仲景自創(chuàng)的桂枝茯苓丸、桃核承氣湯等已將活血化瘀法寓于心悸的治療中；陳成等[8]研究指出：在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)氣虛血瘀型房顫加用補(bǔ)陽(yáng)還五湯進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯可改善患者血液高凝狀態(tài)，減少栓塞事件的發(fā)生?？梢?jiàn)中醫(yī)治療高危NVAF患者，總以活血、化瘀、益氣為治則。

本研究采用的芪參益氣滴丸是一種由黃芪、丹參、三七、降香油組成的復(fù)方中成藥。黃芪、丹參共為君藥，可以通脈、活血、益氣；三七為臣藥，具有止血、化瘀之效，且可增強(qiáng)君藥活血、通脈之功；降香可助君臣化瘀、止血、止痛，為佐藥。方藥雖簡(jiǎn)，但諸藥合用益氣通脈、活血止痛之功顯著。現(xiàn)代藥理學(xué)表明，芪參益氣滴丸重用之黃芪可增強(qiáng)心臟收縮振幅、增加心臟的排血量，起到強(qiáng)心作用；其總皂苷對(duì)心肌的收縮與舒張功能有改善作用，并可增加冠脈血流、提高心功能[9]。丹參具有抗心律失常、減小心肌梗死面積、保護(hù)心肌等作用[10]。三七所含的三七總皂甙可提高竇性心律維持率，降低房顫復(fù)發(fā)率[11]。降香具有擴(kuò)張血管、增加冠狀動(dòng)脈血流等作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13-16]，芪參益氣滴丸能夠改善血管內(nèi)皮功能障礙、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抗血小板凝集、降低血黏度，預(yù)防血栓形成；聯(lián)合芪參益氣滴丸與單純房顫的西藥常規(guī)治療相比，患者轉(zhuǎn)復(fù)竇律的改善效果明顯，能較好地控制房顫心室率、改善心率變異性、提高心功能。對(duì)于高危NVAF患者，芪參益氣滴丸可以通過(guò)抗血小板凝集、降低血黏度、輔助轉(zhuǎn)復(fù)竇律、控制心室率等方面改善患者的臨床癥狀，起到治療作用。

本研究顯示，2組患者治療前后D-D、PLT、中醫(yī)癥候積分、房顫負(fù)荷、生活質(zhì)量評(píng)分、EHRA房顫癥狀等指標(biāo)均改善（P＜0.05），且治療組較對(duì)照組改善程度更優(yōu)（P＜0.05）；2組患者治療前后APTT和PT均較前改善（P＜0.05），但治療后2組間指標(biāo)改善程度無(wú)明顯差異（P＞0.05）；療程結(jié)束后，治療組與對(duì)照組的血栓事件發(fā)生率、出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。綜上，芪參益氣滴丸聯(lián)合低劑量利伐沙班治療高危 NVAF 患者，在不增加甚或降低出血風(fēng)險(xiǎn)、安全性較高的情況下，具有與單用利伐沙班相當(dāng)甚或更優(yōu)的預(yù)防血栓栓塞療效，為臨床干預(yù)高危房顫患者提供診療思路。本研究尚存觀察周期短、指標(biāo)少、樣本量少等不足，在今后的研究中將繼續(xù)納入新指標(biāo)、擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察周期等，以進(jìn)一步觀察芪參益氣滴丸對(duì)高危NVAF患者的療效。