葶藶大棗瀉肺湯治療呼吸系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展*

何慧麗，梁愛(ài)武，2，蔡宇軒，趙新偉，蒙建華

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西南寧 530001

2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 廣西南寧 530000

呼吸系統(tǒng)疾病是我國(guó)常見(jiàn)的疾病之一[1]，近年來(lái)其醫(yī)療保險(xiǎn)支出呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，防治形勢(shì)嚴(yán)峻[2]。雖然抗菌藥物能降低呼吸系統(tǒng)感染的發(fā)病率，但抗菌藥的不合理應(yīng)用，使呼吸系統(tǒng)疾病的患病率有增無(wú)減[3]。尋找新的治療方案勢(shì)在必行。葶藶大棗瀉肺湯出自仲景《金匱要略》，僅由葶藶子、大棗兩味藥組成。葶藶子瀉肺平喘，利水消腫，大棗具有補(bǔ)脾建中、顧護(hù)正氣之功。整方祛邪與護(hù)正合用，使邪去正安。臨床研究中該方多與他方合用治療呼吸系統(tǒng)疾病，體現(xiàn)出中醫(yī)異病同治的辨證思維。該文通過(guò)相關(guān)研究進(jìn)行整理歸納，對(duì)該方在呼吸系統(tǒng)中的臨床應(yīng)用、現(xiàn)代藥理研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)展開(kāi)以下綜述。

臨床研究

1 肺炎

是一類(lèi)以肺部感染病原體而出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等呼吸道癥狀的疾病。本病以實(shí)證居多，多因外感邪氣所致。有學(xué)者[4]指出老年性肺炎正氣虛弱，宗氣不足，基礎(chǔ)疾病多，中醫(yī)屬“懸飲”“支飲”范疇，治療上應(yīng)兼護(hù)正氣。該方藥少力專，符合小兒及老年肺系疾病易傳脾臟的特點(diǎn)，恰與治則“補(bǔ)土瀉肺”相應(yīng)。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肺炎通常以使用抗生素為主，但由于抗生素的濫用及耐藥性的產(chǎn)生，肺炎的治療面臨巨大挑戰(zhàn)。中藥治療因具有多靶點(diǎn)、多途徑、不良反應(yīng)低等優(yōu)勢(shì)，成為當(dāng)前治療肺炎的關(guān)鍵途徑。

李云飛[5]在治療中老年社區(qū)獲得性肺炎中得出，此方加味聯(lián)用抗生素，在改善臨床癥狀、降低炎癥指標(biāo)、縮短患者的康復(fù)時(shí)間方面，均優(yōu)于西醫(yī)治療組。臨床上該方與五虎湯合用可以治療小兒肺炎，能顯著縮短咳嗽消失時(shí)間、降低外周血CD8+水平與炎性指標(biāo)，提高CD4+、CD4+/CD8+水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，且腎損害小[6-7]。此外該方還被納入新型冠狀病毒肺炎屬濕熱疫毒蘊(yùn)肺證的基礎(chǔ)治療方之一[8]。上述研究體現(xiàn)出該方不僅臨床療效佳，且對(duì)機(jī)體損害小，可以廣泛應(yīng)用于肺炎的治療。

2 慢性阻塞性肺疾病

是氣道或肺泡長(zhǎng)期處于異常炎癥狀態(tài)，從而出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、咳痰等一系列呼吸道癥狀的慢性疾病。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為屬“肺脹”“喘證”“咳嗽”范疇。其多因外感邪氣，情志不暢、久病勞欲等導(dǎo)致肺氣上逆，引動(dòng)痰飲，久致痰淤結(jié)肺。慢阻肺作為呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性疾病，炎癥是其誘發(fā)因素，抗生素過(guò)度使用易降低藥物敏感性及臨床療效。多項(xiàng)研究顯示加服該方在治療中具有良好的臨床價(jià)值。

程正良等[9]針對(duì)40例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用該方合桂枝茯苓丸加味，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)、血清炎性指標(biāo)方面改善顯著，且在減輕并發(fā)癥及縮短病程方面均優(yōu)于西醫(yī)治療組。李廣州等[10]使用相同的方法得出觀察組連續(xù)治療2周后患者血清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白指標(biāo)、改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問(wèn)卷（mMRC）、自我評(píng)估測(cè)試問(wèn)卷（CAT）評(píng)分降低顯著，肺功能FEV1、FEV1/FVC指標(biāo)顯著增加，說(shuō)明常規(guī)西醫(yī)治療結(jié)合內(nèi)服葶藶大棗瀉肺湯加減可以減輕炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀及肺功能，提高患者生活質(zhì)量。以上研究表明該方治療慢阻肺急性加重期的臨床療效顯著。

3 哮喘

是多種原因?qū)е路磸?fù)以呼氣性呼吸困難為主的一種氣道可逆性氣流受限的疾病。中醫(yī)歸屬“哮病”范疇。多由外感邪氣，內(nèi)合于肺，引動(dòng)體內(nèi)“宿痰”，痰氣互結(jié)，阻塞氣道所致。化痰平喘下氣是中醫(yī)治療的關(guān)鍵點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療哮喘的常規(guī)方案包括解痙、抗炎等。吸入性糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的基礎(chǔ)用藥，其能通過(guò)增加支氣管細(xì)胞內(nèi)cAMP數(shù)量，從而舒張痙攣的氣道平滑肌，此外還能干擾炎癥因子嗜酸性粒細(xì)胞、白介素6、組胺等炎癥因子的釋放而發(fā)揮良好的抗炎作用[11]。但隨著深入研究發(fā)現(xiàn)西醫(yī)治療的遠(yuǎn)期臨床效果不佳，臨床上需要一種新的治療方案彌補(bǔ)其不足，隨著中醫(yī)藥研究的深入，許多臨床工作者發(fā)現(xiàn)葶藶大棗瀉治療哮喘臨床療效突出。

夏小輝[12]以西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合葶藶大棗瀉肺湯為基礎(chǔ)，對(duì)不同證型支氣管哮喘患者進(jìn)行中醫(yī)辨證加減用藥，得出其在改善肺功能及臨床癥狀、縮短住院時(shí)間、降低住院費(fèi)用方面均優(yōu)于西醫(yī)治療組，且安全性高。扎亞?wèn)|[13]對(duì)支氣管哮喘患者采取西醫(yī)加服該方的治療方案，發(fā)現(xiàn)能明顯緩解臨床癥狀、改善肺功能。李霞等[14]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，該方聯(lián)合西醫(yī)治療支原體肺炎合并支氣管哮喘急性發(fā)作患兒的臨床療效佳，治療后腸道菌群穩(wěn)定性及數(shù)量增強(qiáng)，呼吸困難等臨床癥狀及血清中炎性指標(biāo)下降顯著，猜測(cè)可能是通過(guò)增強(qiáng)腸道菌群的穩(wěn)定性從而減輕哮喘患者氣道的炎癥及臨床癥狀，具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

4 結(jié)核性胸膜炎（Tuberculous pleurisy，TBL）

是結(jié)核分歧桿菌及其代謝物侵犯胸膜引起變態(tài)反應(yīng)，從而出現(xiàn)胸腔積液、胸膜變厚的一類(lèi)胸膜炎癥疾病。中醫(yī)屬“咳嗽”“脅痛”“懸飲”“痰飲”“肺癆”等范疇。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病機(jī)為肺虛衛(wèi)表弱，外邪犯肺，肺失宣降，飲留胸脅。中醫(yī)治療時(shí)以瀉肺利水為主。西醫(yī)以抗結(jié)核、胸腔置管引流并胸腔內(nèi)注藥等治療為主。雖能臨床治愈，但抗癆的不良反應(yīng)及胸腔穿刺的創(chuàng)傷性降低了患者的生活質(zhì)量。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)西醫(yī)治療聯(lián)合該方能促進(jìn)胸腔積液的吸收，增強(qiáng)臨床療效，提高患者的生活質(zhì)量。

石德祥等[15]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)TLB患者在常規(guī)抗癆、穿刺引流胸腔積液的基礎(chǔ)治療上內(nèi)服該方，發(fā)現(xiàn)較西醫(yī)組相比，能顯著減緩TBL胸膜增厚的進(jìn)展、縮短胸腔積液吸收的時(shí)間、改善肺功能、降低炎性因子水平。薛建華等[16]應(yīng)用該方加味聯(lián)合尿激酶治療包裹性TBL1周后，得出其明顯緩解咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛等癥狀，加速胸腔積液吸收，縮短住院天數(shù)。此外，陳衍智等[17]針對(duì)少量惡性胸腔積液患者采用該方加味治療1月后，發(fā)現(xiàn)患者胸悶、氣喘、咳嗽、咳痰等癥狀顯著改善，且最低有效率達(dá)71.9%。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程，無(wú)患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)及肝腎功能受損。說(shuō)明葶藶大棗瀉肺湯加味在少量胸腔積液、胸穿引流不暢的包裹性胸腔積液的治療中臨床價(jià)值重大。其無(wú)創(chuàng)、安全的優(yōu)勢(shì)值得臨床進(jìn)一步推廣。

5 肺源性心臟病

是因長(zhǎng)期的慢性肺系疾病引起肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致心、肺功能下降的慢性疾病。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)屬于“喘證”“肺脹”等范疇。肺久病及心，痰淤阻滯，導(dǎo)致肺氣失宣，肺氣上逆則喘，肺失宣發(fā)致水腫?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)常采用吸氧、抗感染、控制心室率等對(duì)癥治療。雖能及時(shí)控制臨床癥狀，但易反復(fù)發(fā)作。相關(guān)研究證實(shí)該方在肺心病的治療中療效顯著。

賀生成[18]采用常規(guī)西醫(yī)治療和內(nèi)服此方治療肺心病急性發(fā)作期患者，發(fā)現(xiàn)能顯著改善心悸、咳嗽、咳痰、氣喘。臨床上該方治療肺心病常與真武湯、三子養(yǎng)親湯、瓜蔞薤白半夏湯、麥門(mén)冬湯合用[19-21]，能顯著改善氣促、紫紺、水腫等癥狀及血?dú)庵笜?biāo)，還能減輕血氨基末端腦鈉肽前體水平，減緩疾病發(fā)展的進(jìn)程。肺心病是一個(gè)多系統(tǒng)的慢性疾病，葶藶大棗瀉肺湯與他方合用能發(fā)揮更好的臨床療效。

6 肺癌

肺癌患者臨床上一般采用放化療、手術(shù)治療，但其在治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥帶來(lái)的痛苦降低了患者的生活質(zhì)量和治療信心。中西醫(yī)綜合治療已成為臨床應(yīng)用的發(fā)展趨勢(shì)。以下相關(guān)臨床研究體現(xiàn)出了葶藶大棗瀉肺湯在治療肺癌中的優(yōu)勢(shì)。

舒昌發(fā)[22]在GP化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合葶藶大棗瀉肺湯治療肺癌合并惡性胸腔積液患者，結(jié)果顯示癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表及血清中T細(xì)胞亞群指標(biāo)水平比單純化療組增高，而疼痛評(píng)分降低。段凱男[23]對(duì)非小細(xì)胞肺癌并發(fā)惡性胸腔積液患者采用順鉑聯(lián)用該方，發(fā)現(xiàn)其在改善患者肺功能、提高臨床療效、降低體內(nèi)D-二聚體、提高血清免疫組化因子均優(yōu)于西醫(yī)治療組。葶藶大棗瀉肺湯作為治療肺癌的基礎(chǔ)方，臨床上常合用苓桂術(shù)甘湯、導(dǎo)痰湯等[23-25]，其臨床療效均強(qiáng)于單純使用西醫(yī)治療。

7 肺膿腫

是肺部厭氧菌感染導(dǎo)致發(fā)熱、胸痛、咳膿痰的肺系常見(jiàn)疾病。中醫(yī)屬“肺癰”范疇。因風(fēng)熱犯肺，久致氣血凝滯，而成膿癰。臨床上以利氣化痰排膿為治則。

王文靜[26]對(duì)使用甲硝唑治療的肺膿腫患者加服該方1周后，其臨床癥狀、肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、PEF水平及血清IL-2水平均明顯改善，說(shuō)明該方能減輕肺膿腫患者臨床癥狀，改善患者肺功能，同時(shí)降低炎癥反應(yīng)。此外，陶銀煜等[27]采用相同的方法證實(shí)肺癌患者服用葶藶大棗瀉肺湯后肺功能、血?dú)庵笜?biāo)得到改善，血清炎癥因子下降明顯，且不良反應(yīng)輕，值得臨床推廣運(yùn)用。

現(xiàn)代藥理研究

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷完善，許多研究者們對(duì)中藥方中的有效成份展開(kāi)研究?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究充分證明葶藶大棗瀉肺湯具有止咳、強(qiáng)心利尿、抗炎、抗腫瘤等藥理作用。下面對(duì)該方中主要起藥理作用的藥物展開(kāi)分析。

1 葶藶子

葶藶子中的主要活性成份有槲皮素、山柰酚、β-谷固醇、芥子苷、黃白糖介苷、總黃酮等，這些成份在呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)揮著抗炎、止咳、抗腫瘤的作用[1，28]。最近有研究證實(shí)槲皮素能激活PTEN蛋白表達(dá)含量，從而阻止下游炎癥因子的分泌，表現(xiàn)出較好的抗炎、抗腫瘤作用[29]。門(mén)翔等[30]研究者通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)槲皮素可以通過(guò)下調(diào)肺纖維化小鼠TGF-β1、P38 MAPK、NF-kB及p-P38 MAPK蛋白表達(dá)含量從而發(fā)揮抗炎、抑制肺纖維化作用。NF-kB作為炎癥反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子，在哮喘等慢性炎癥性疾病患者中表達(dá)量居高[31]，一項(xiàng)研究證實(shí)山柰酚通過(guò)抑制NF-kB信號(hào)通路的表達(dá)進(jìn)一步減輕流感小鼠的肺部炎癥[32]。周強(qiáng)等[33]在研究β-谷甾醇對(duì)急性肺損傷小鼠的炎癥作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)中，得出其可通過(guò)阻止IL-1、IL-6、IL-10等炎癥因子的釋放減輕氣道黏液物質(zhì)從而起到止咳平喘的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明芥子苷尚有抗癌[34]和止咳[35]等療效。黃白糖介苷則被認(rèn)為有保護(hù)心肌細(xì)胞、抑制心室重構(gòu)、降低肺動(dòng)脈高壓的作用[36]。袁方[37]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究得出葶藶子中總黃酮能抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖、抑制哮喘氣道重塑而減輕哮喘小鼠氣喘的癥狀。張桐等[38]證實(shí)葶藶子提純物可以有效降低小鼠細(xì)胞中IL-1、IL-6、IL-10的水平從而起到良好抗炎的作用。上訴研究都表明葶藶子在抗炎、抗腫瘤方面作用顯著。

2 大棗

大棗的主要成份為小霹堿、多糖、大棗環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、蕓香苷等，這些成份具有抗氧化、抑制腫瘤、增強(qiáng)免疫力等治療作用[39]。其中小霹堿可以通過(guò)抑制細(xì)胞TLR4/MyD88依賴型信號(hào)通路、減少NLRP3炎癥小體的表達(dá)，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的作用[40]。有研究證明大棗多糖對(duì)DPPH·羥基自由基以及超氧陰離子有較強(qiáng)的消除能力，從而起到抗氧化的作用[41]。紀(jì)小龍等[42]對(duì)結(jié)腸癌小鼠采用大棗多糖治療后，發(fā)現(xiàn)其厚壁桿菌/擬桿菌數(shù)量下降，胃腸道癥狀緩解，推測(cè)大棗多糖可以改善結(jié)腸癌癥小鼠腸道微生物群功能從而起到預(yù)防癌癥的作用。有研究者讓慢性疲勞綜合征的小鼠將服用大棗多糖提取物，發(fā)現(xiàn)不僅能改善小鼠乏力的癥狀，還提高了T淋巴細(xì)胞增殖能力[43]。

通過(guò)以上研究發(fā)現(xiàn)，葶藶大棗瀉肺湯中各有效成份體現(xiàn)出相互協(xié)同之功，其不僅局限在藥物之間還體現(xiàn)在單味藥有效成份間。例如葶藶子中的槲皮素、大棗中的小霹堿都具有抗炎的作用，體現(xiàn)了不同藥物的有效成份發(fā)揮著協(xié)同作用以增強(qiáng)療效；而葶藶子中槲皮素、山柰酚等有效成份都具有相同的抗炎作用，體現(xiàn)出相同藥物的不同有效成份之間發(fā)揮著相同的作用以增強(qiáng)療效；以上可使用中醫(yī)方劑學(xué)中“相須”原理來(lái)解釋。葶藶大棗瀉肺湯中大棗具有增強(qiáng)免疫力的作用，而葶藶子的作用集中在抗炎、止咳平喘，與中醫(yī)治則中的瀉肺補(bǔ)土相應(yīng)。脾胃中焦強(qiáng)健，運(yùn)化水濕能力強(qiáng)，肺氣得中焦之氣鞏固，肺氣宣降正常，疾病則易去。是因外邪侵襲，肺先受之，肺性嬌，若正氣虛弱，則邪不易祛，所以臨床上治療呼吸系統(tǒng)疾病以提升機(jī)體免疫力為輔。該方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，祛瀉兼護(hù)正，能廣泛使用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療。

以整方為研究對(duì)象的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作為醫(yī)學(xué)發(fā)展至關(guān)重要的一部分，為臨床提供了寶貴的科學(xué)依據(jù)，近年來(lái)該方在呼吸系統(tǒng)疾病的研究中取得了一定的進(jìn)展。葶藶大棗瀉肺湯最主要的作用是抗炎。炎癥作為呼吸系統(tǒng)疾病的重要發(fā)病因素，能誘發(fā)或加重COPD、哮喘、肺纖維化等呼吸系統(tǒng)疾病[44-47]。袁阮等[48]基于NO-CO代謝學(xué)說(shuō)對(duì)腹腔注射卵清蛋白OVA霧化溶液造模成功的哮喘小鼠，分為正常組、模型組、葶藶大棗瀉肺湯組（TD組）和地塞米松組（Y組），小鼠病理切片提示：模型組小鼠小腸推進(jìn)率和D-木糖排泄率異常，證實(shí)了哮喘小鼠同時(shí)存在肺腸功能紊亂；TD組和Y組小鼠肺部及支氣管炎性細(xì)胞浸潤(rùn)評(píng)分明顯低于模型組，且TD組平均最低，證實(shí)該方可以通過(guò)改善NO-CO代謝從而減輕炎癥反應(yīng)。其機(jī)制可能是信使分子CO通過(guò)間接干擾NF-kB信號(hào)通路而改善細(xì)胞炎癥過(guò)程。張貝貝等[49]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)服用此方的哮喘大鼠不僅咳嗽、喘息的臨床癥狀明顯緩解，其肺部組織病理切片提示肺泡間隔增厚及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度遠(yuǎn)低于對(duì)照組。以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，葶藶大棗瀉肺湯在呼吸系統(tǒng)疾病的治療中主要發(fā)揮抗炎作用，且呼吸系統(tǒng)紊亂與胃腸功能紊亂之間有著密切關(guān)注，也為肺脾同調(diào)治療原則提供了科學(xué)依據(jù)。但與臨床研究相比該方的作用機(jī)制還需要更多實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

討論與展望

綜上，該方治療肺部疾病臨床效顯著。相關(guān)研究可歸納總結(jié)得出以下四點(diǎn)：一、目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療呼吸系統(tǒng)疾病以使用抗生素抗感染為主，抗生素的過(guò)度使用降低了藥物的敏感性及治療效果，而中醫(yī)藥防治呼吸系統(tǒng)疾病歷史悠久，更具綜合治療優(yōu)勢(shì)。雖然葶藶大棗瀉肺湯因其藥味少，不能滿足臨床疾病的復(fù)雜性，單方臨床研究?jī)r(jià)值低。但是現(xiàn)代研究認(rèn)為其具有多靶點(diǎn)、多途徑、不良反應(yīng)低的特點(diǎn)，能彌補(bǔ)單純西醫(yī)治療的局限性，增強(qiáng)臨床療效，具有重大的臨床意義，值得臨床推廣。二、該方在肺部疾病中的研究熱點(diǎn)集中在胸膜炎、肺癌、肺炎。臨床研究證實(shí)該方能較好的吸收胸水，提取有效成份制成針劑是否可行，還有待大規(guī)模實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。三、以整方為研究展開(kāi)的動(dòng)物研究尚少，其治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥理機(jī)制還存有很大研究空間，例如目前有研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)葶藶子有效成份提取物抗炎效果佳，但缺少劑量、劑型的研究。四、該方能廣泛治療肺系疾病，體現(xiàn)出經(jīng)方一方多用的魅力，同時(shí)也彰顯出傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)久不衰的文化底蘊(yùn)，激勵(lì)著更多臨床工作者去探究中藥的魅力，將中醫(yī)發(fā)揚(yáng)光大是吾輩的共同目標(biāo)，基于當(dāng)下熱點(diǎn)我們還需從分子角度，信號(hào)通路去解釋其作用機(jī)制，科學(xué)客觀地展現(xiàn)中醫(yī)優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)中醫(yī)走向世界。