高雌激素水平致甲狀腺結(jié)節(jié)生長發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)治療*

陳儒毓，賴倚文，高天舒

1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 遼寧沈陽 110847

2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 遼寧沈陽 110032

甲狀腺結(jié)節(jié)是以甲狀腺細(xì)胞在局部異常生長為主要特征的常見內(nèi)分泌疾病之一，其檢出率隨著現(xiàn)代超聲成像技術(shù)應(yīng)用迅速提高，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。甲狀腺結(jié)節(jié)好發(fā)于女性，而妊娠期的女性甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率高于正常女性[1]。因此有學(xué)者猜測(cè)是否因?yàn)槿焉锲陂g體內(nèi)高雌激素水平促進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生。有研究顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)可能與雌激素水平增高有關(guān)[2-3]。而長期的高雌激素暴露可能導(dǎo)致甲狀腺形態(tài)改變，包括體積增大、結(jié)節(jié)內(nèi)血管新生、邊緣不規(guī)則等惡性征象[4]。因此，雌激素可促進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌細(xì)胞的增殖。本文目的闡述雌激素影響異常甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生發(fā)展，即結(jié)節(jié)形成、增長及惡變的機(jī)制及治療，以期更好指導(dǎo)臨床，實(shí)現(xiàn)未病先防，即病防變。

西醫(yī)機(jī)制

1 雌激素可誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞過度增生

甲狀腺結(jié)節(jié)是內(nèi)分泌臨床最常見疾病之一，我國調(diào)查顯示，女性甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率是男性的4～5倍，而絕經(jīng)后的女性與男性甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率差異不大[5]。已有研究證實(shí)，雌激素是影響其持續(xù)增長的獨(dú)立危險(xiǎn)影響因素[2]。雌激素是一種甾體激素，主要由卵巢的卵泡顆粒細(xì)胞和卵泡內(nèi)膜細(xì)胞以及腎上腺皮質(zhì)分泌。它主要包括雌二醇（E2）和雌三醇（E3），通過與其受體結(jié)合發(fā)揮作用，尤其是E2發(fā)揮的作用最強(qiáng)。西醫(yī)普遍認(rèn)為，雌激素通過調(diào)控下丘腦 - 垂體- 甲狀腺軸刺激促甲狀腺激素（TSH）的分泌，使甲狀腺濾泡細(xì)胞過度增生，逐步形成結(jié)節(jié)[3]。另一方面，甲狀腺組織內(nèi)芳香化酶可將雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素通過其受體或非受體的作用，激活甲狀腺細(xì)胞增殖生成甲狀腺結(jié)節(jié)[6]。也有研究證實(shí)甲狀腺細(xì)胞是雌激素的敏感細(xì)胞，雌激素可直接或間接地作用甲狀腺濾泡細(xì)胞的生長，發(fā)生病理性改變[7]。

2 妊娠期特殊時(shí)期內(nèi)壞境改變促進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)生長

臨床研究表明[8]，隨著妊娠和流產(chǎn)次數(shù)增多，患甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)的升高。這說明妊娠期是甲狀腺結(jié)節(jié)高發(fā)的關(guān)鍵時(shí)期。此外[9]，雌激素受體基因變異可能是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的因素，其機(jī)制是削弱雌激素對(duì)甲狀腺細(xì)胞的促增殖作用。有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期女性體內(nèi)雌孕激素分泌增加、人絨毛膜促性腺激素（HCG）及TSH水平升高，需碘量增加等生理改變。這說明高雌激素水平與甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病密切相關(guān)[10]。一項(xiàng)研究顯示，15.3%的女性在孕早期已發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)在產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)多次對(duì)甲狀腺狀態(tài)評(píng)估有一定程度的增大。亦有研究發(fā)現(xiàn)患甲狀腺疾病孕婦隨著妊娠的進(jìn)行，患者體內(nèi) TSH 水平顯著增加[11]。

研究表明，女性暴露于生理雌激素水平時(shí)間的長短可能會(huì)影響絕經(jīng)期甲狀腺結(jié)節(jié)生長。一方面，雌激素誘導(dǎo)血清甲狀腺球結(jié)合蛋白濃度的增加（TG），可使總甲狀腺激素濃度（T4）升高，相應(yīng)的下調(diào)游離三碘甲狀腺氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）水平，反饋促進(jìn)TSH水平升高[10]，而TSH升高被普遍認(rèn)為與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫相關(guān)。HCG與TSH等同屬于糖蛋白激素家族。由于 HCG 有著與 TSH 相似的α-亞單位，即同樣能結(jié)合TSH受體刺激激素異常分泌和甲狀腺細(xì)胞過度增生。因此，高水平HCG也可導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。此外，妊娠期機(jī)體乏碘狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致甲狀腺激素合成不足，引起 TSH 分泌增加，最終致使甲狀腺濾泡細(xì)胞過度增生形成甲狀腺結(jié)節(jié)。因此女性甲狀腺結(jié)節(jié)的高患病率與其生理特性、雌激素變化及妊娠期機(jī)體的特殊性有一定的關(guān)聯(lián)，妊娠可導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生，并且可增大已有的結(jié)節(jié)體積。

3 雌激素可能增加甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，青春期前男女性甲狀腺癌的發(fā)病率沒有差異，而在女性育齡期增加至 14 倍，絕經(jīng)后又下降[12]。妊娠期間惡性病變的甲狀腺結(jié)節(jié)比例顯著增高，約占女性所有惡性甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率的10%。月經(jīng)初潮早的女性中分化型甲狀腺癌發(fā)病率明顯高于口服避孕藥和高齡首次妊娠的女性[13]，側(cè)面說明妊娠期性激素水平的升高可能提高分化型甲狀腺癌的發(fā)病率。臨床研究證實(shí)[8]，妊娠期可能是甲狀腺結(jié)節(jié)可疑惡性高風(fēng)險(xiǎn)階段。隨著女性患者妊娠及流產(chǎn)次數(shù)增加，可疑甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)就越高。此外，低回聲是甲狀腺結(jié)節(jié)惡性征象之一，研究發(fā)現(xiàn)[14]，雌激素可以刺激甲狀腺祖細(xì)胞分化，由于缺乏合成及分泌功能，在超聲中常常以低回聲形式表現(xiàn)這些分化不完全細(xì)胞。血管新生是甲狀腺癌的另一個(gè)重要特征，過度的血管生成和微血管密度增加被認(rèn)為與早期腫瘤形成有關(guān)。有研究表明[15]，甲狀腺血管內(nèi)皮細(xì)胞中有雌激素受體的表達(dá)。而血清TSH 分泌水平是分化型甲狀腺癌的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[16]，多項(xiàng) Logistic回歸分析結(jié)果提示血清 TSH 升高是易患甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素[17]。因此，雌激素在甲狀腺細(xì)胞的高表達(dá)可能增加甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

中醫(yī)機(jī)制

1 肝郁氣滯是癭瘤發(fā)生的基礎(chǔ)因素

甲狀腺結(jié)節(jié)在中醫(yī)屬“癭瘤”范疇，《醫(yī)學(xué)入門》則認(rèn)為“蓋癭、瘤本共一種，皆痰氣結(jié)成?！泵鞔悓?shí)功《外科正宗·癭瘤論》謂： “夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結(jié)腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成。”認(rèn)為本病為氣滯、血瘀、痰凝阻塞于頸部。甲狀腺位于頸前，緊貼于氣管兩側(cè)，為肝經(jīng)循行所過。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，女子以肝為先天，闡釋肝在女性生長發(fā)育過程中起重要作用。肝主疏泄，暢情志，其經(jīng)，帶，胎，乳都與肝經(jīng)氣血功能密不可分。有學(xué)者認(rèn)為，肝主生發(fā)，下丘腦、垂體、甲狀腺、性腺等腺體分泌激素的功能與之最為相關(guān)，故肝亦可主腺體之疏泄活動(dòng)。即甲狀腺結(jié)節(jié)的產(chǎn)生，與肝所主相關(guān)腺體功能很大程度相關(guān)?！吨T病源候論》云 ：“癭者，由憂結(jié)所生。＂提示肝郁氣滯是癭瘤發(fā)生的基礎(chǔ)因素。

2 女性生理因素決定甲狀腺結(jié)節(jié)易發(fā)生

《古今名醫(yī)匯萃》：“婦人攘痛……或因憂思郁怒，傷損肝脾”?；蛞驊n思郁怒、或因恚怒風(fēng)熱、或因胎產(chǎn)血崩，肝脾虧損都使得女性更易患甲狀腺結(jié)節(jié)。據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)[18]，甲狀腺結(jié)節(jié)患病多見于女性，女性患者以氣郁質(zhì)為主。女性因家庭瑣事等生活壓力煩擾，加之生理周期的影響，與男性相比更易出現(xiàn)情志失暢，肝郁氣滯。若肝失疏泄，一者肝氣郁結(jié)，氣機(jī)不利，血行不暢致使瘀血內(nèi)阻。二者肝火亢盛，肝木乘土，脾主思，故女性多憂思。脾胃為倉廩之官，水谷之海。若脾失健運(yùn)，津液輸布失常，聚濕成痰，痰氣交阻。氣滯，血瘀，痰凝搏結(jié)，循肝經(jīng)挾瘀挾痰上行結(jié)于頸前，發(fā)為癭瘤。綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)女性的生理特性決定其易出現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)。

3 經(jīng)絡(luò)溝通胞宮與甲狀腺

《靈樞·經(jīng)脈》“肝足厥陰之脈，起于大趾從毛之際……過陰器，抵小腹……循喉嚨之后，上入頏顙，連目系?！弊阖赎幐谓?jīng)由少腹經(jīng)過胞宮，向上穿過膈肌，沿著甲狀腺處，向上進(jìn)入鼻咽部。由此可知，肝臟的經(jīng)絡(luò)走行決定女性甲狀腺與胞宮功能有著密不可分的關(guān)系。雌激素主要由卵巢分泌，類似于中醫(yī)的精微物質(zhì)。肝生理功能主要體現(xiàn)為：一是肝氣機(jī)暢達(dá)，保證血液正常運(yùn)行和水谷精微代謝輸布。氣行則血行，若肝疏泄功能異常，則血行不暢，血瘀停滯；氣行則津布，若肝木失暢，日久水谷精微布散失常，形成痰飲水濕蘊(yùn)結(jié)局部，日久瘀血、痰凝錯(cuò)雜停聚頸部，易發(fā)為癭瘤。二是肝主情志，肝木調(diào)暢，則氣血調(diào)和，心情愉悅，百病不生；若肝氣郁結(jié)，情志抑郁，氣血運(yùn)行失暢，百病始生。綜上所述，肝臟功能失常影響著甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生。三是能促進(jìn)脾胃運(yùn)化，脾主運(yùn)化水谷精微，而肝能調(diào)暢脾胃之升降，從而促進(jìn)脾胃之運(yùn)化，若肝機(jī)不暢，脾胃運(yùn)化失調(diào)，氣血運(yùn)行不暢，精微物質(zhì)郁積局部無法布散于周身，日久痰瘀互結(jié)頸前，遂成癭瘤。這一病理過程概括為： 肝經(jīng)相連→氣機(jī)郁結(jié)→氣血精微運(yùn)行失?！`瘤。

4 妊娠時(shí)期“陰平陽秘”易遭到破壞

唐容川在《血證論》曰：“肝為藏血之臟，血所以運(yùn)行周身者，賴沖、任、帶三脈管領(lǐng)之”。沖為血海，任主胞胎，沖任二脈在妊娠期發(fā)揮重要作用。女子以血為本，血海充盈是保證女子生理功能正常運(yùn)行的物質(zhì)基礎(chǔ)。肝為將軍之官，體陰而用陽，體陰者，貯藏血液。用陽者，主疏泄，暢情志，內(nèi)寄相火。女子孕期，全身精血聚胞宮以養(yǎng)胎，易趨血海空虛，肝失所養(yǎng)，情志郁結(jié)，氣機(jī)失調(diào)，血行不暢。因此較平素而言，妊娠期女性更易出現(xiàn)情緒波動(dòng)，體內(nèi)津液氣血代謝失去平衡，致使氣滯、痰濁、血瘀交結(jié)頸前形成癭瘤。日久木旺乘土，經(jīng)氣不充，營脈不調(diào)，津液不布，黏滯重濁，痰凝成聚則阻礙血液正常運(yùn)轉(zhuǎn)，熱毒伏于絡(luò)脈而發(fā)甲狀腺癌。

治療以疏肝為主，輔以化痰活血、消癭散結(jié)

首先，在日常生活中應(yīng)注意未病先防，首重暢情志，重視形神俱養(yǎng)，節(jié)飲食、不妄作勞、起居有常，固護(hù)胃氣。然后即病防變，盡早診斷，積極治療。甲狀腺結(jié)節(jié)病機(jī)基礎(chǔ)是肝氣郁滯，病理因素是氣滯和痰瘀。故治療均以疏肝解郁為主。《明醫(yī)指掌》中記載：“但當(dāng)破氣豁痰，咸劑以軟其堅(jiān)結(jié)，自然消散”。因此，在治療時(shí)除疏肝解郁，還應(yīng)化痰活血、消癭散結(jié)。常用方劑有逍遙散、半夏厚樸湯、海藻玉壺湯等，若頸部異物感明顯，則加薄荷，牛蒡等以利咽消癭；若結(jié)節(jié)內(nèi)血流豐富，或伴甲亢者，應(yīng)加梔子，牡丹皮等以疏肝瀉火；若伴月經(jīng)不調(diào)，倦怠乏力，應(yīng)加黃芪、莪術(shù)以益氣化瘀等；甲狀腺結(jié)節(jié)合并乳腺增生，可加香附、柴胡、郁金以疏肝理氣散結(jié)等；若伴子宮肌瘤，則加茯苓、紅花、鱉甲等以活血化痰。

小結(jié)與展望

普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，高雌激素水平可能與甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病關(guān)系密切。長期暴露于高雌激素可導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病，生長及惡變。從中醫(yī)角度出發(fā)，肝郁氣滯為甲狀腺結(jié)節(jié)的基礎(chǔ)因素，女性生理因素影響甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生，經(jīng)絡(luò)溝通兩個(gè)腺體使其密切聯(lián)系，而妊娠期獨(dú)特的內(nèi)環(huán)境改變?yōu)榧谞钕俳Y(jié)節(jié)發(fā)病提供了有利條件。目前兩者相關(guān)性的大樣本臨床與實(shí)驗(yàn)研究仍缺乏，未來應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行基礎(chǔ)研究以明確兩者之間相關(guān)性，并驗(yàn)證其具體發(fā)病機(jī)制。