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    3 例新生兒期起病的血友病A 臨床特點(diǎn)及基因分析報(bào)道

    2024-03-11 03:54:26黃玲玲王寧玲儲金華涂松濟(jì)吳正玉
    安徽醫(yī)學(xué) 2024年2期
    關(guān)鍵詞:無義錯(cuò)義內(nèi)含子

    黃玲玲 王寧玲 儲金華 涂松濟(jì) 吳正玉

    1 病例資料

    患兒1:男性,9 d,因“皮膚黃染1 周”入院,查體:重度黃染,頭頂部可觸及10 cm×6 cm 血腫,右腋下及上臂靜脈穿刺處血腫。實(shí)驗(yàn)室檢查示活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)164.9 s(正常參考值25~31.3 s),凝血因子活性檢測示凝血因子Ⅷ活性0.9%(正常參考值50.0%~150.0%),凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及血管性血友病因子(von willebrand factor,VWF)均正常。凝血因子Ⅷ內(nèi)含子22 及內(nèi)含子1正常,二代測序(2021.11)在FⅧ基因Exon8 上檢出無義變異c.1063C>T(p.R355*)(半合),患兒母親攜帶無義變異c.1063C>T(p.R355*)(雜合)。確診為血友病A 型(Hemophilia A,HA)。

    患兒2:男性,1 h 55 min,因“胎齡(35+6)周,生后反應(yīng)差24 min”入院,住院期間出現(xiàn)黃疸及右上肢肘窩靜脈穿刺處血腫、雙側(cè)手腕靜脈穿刺處血腫,實(shí)驗(yàn)室檢查示APTT 116.9 s,凝血因子Ⅷ活性1%,凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及VWF 正常。肘關(guān)節(jié)超聲示右肘內(nèi)側(cè)肌層內(nèi)低回聲(考慮血腫),腕關(guān)節(jié)超聲示左腕部皮下無回聲(考慮血腫)。凝血因子Ⅷ內(nèi)含子22 及內(nèi)含子1 正常,二代測序(2021.12)在FⅧ基因Exon4 上檢出錯(cuò)義變異c.464A>G(p.Y155C)(半合),據(jù)目前數(shù)據(jù)庫檢索,未見報(bào)道,暫不明確病理意義,但HGMD 中收錄變異位點(diǎn) c.464A>C(p.Y155S)為病理性位點(diǎn);在Exon14 上檢出錯(cuò)義變異 c.4531G>A(p.V1511I)(半合),據(jù)目前數(shù)據(jù)庫檢索,該變異為HA 相關(guān)的病理性位點(diǎn)(CM082634) <PMID:33706050,PMID28056528>。患兒母親同時(shí)攜帶c. 464A>G(p. Y155C)(雜合)和c. 4531G>A(p. V1511I)(雜合)。確診為HA。

    患兒3:男性,1 個(gè)月25 天,因“反復(fù)多部位出血1 月余”入院,期間曾有黃疸及抽搐發(fā)作,頭顱MRI 提示:①考慮雙側(cè)大腦半球大面積腦梗死;②考慮雙側(cè)顳頂部枕部硬膜下出血。住院期間右側(cè)腹股溝抽血處出現(xiàn)皮下血腫,治療期間多次監(jiān)測APTT明顯延長。實(shí)驗(yàn)室檢查示 APTT 99.7s、凝血因子Ⅷ活性0.53%,凝血因子Ⅸ、VWF 正常。超聲檢查示雙側(cè)肘關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)未見異常、右側(cè)腹股溝低回聲包塊(考慮血腫)。凝血因子Ⅷ內(nèi)含子22 及內(nèi)含子1 正常,二代測序(2023.04)示FⅧExon14無義變異c. 2294C>G(p. S765X)(半合),見圖1?;純耗赣H攜帶c.2294C>G(p.S765X)(雜合),見圖2。確診為HA。

    圖1 患兒c.2294C>G半合突變

    圖2 患兒母親c.2294C>G雜合突變

    2 討論

    HA(OMIM:306700) 是一種凝血因子Ⅷ缺陷引起的X 染色體連鎖隱性遺傳性出血性疾病。FⅧ基因位于X 染色體長臂末端(Xq28),長度超過180 kb,結(jié)構(gòu)相當(dāng)復(fù)雜,包含26 個(gè)外顯子[1]。FⅧ基因的突變位點(diǎn)遍布整個(gè)基因,截至2020 年2 月已有4 344 種FⅧ基因突變被收錄在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(human genetic mutation database,HGMD)中。這些突變類型多樣,包括內(nèi)含子22 及1 倒位突變、大片段缺失/插入、無義突變、錯(cuò)義突變、剪接位點(diǎn)突變、小片段缺失/插入、調(diào)控區(qū)域突變、復(fù)雜重排等,其中點(diǎn)突變?yōu)樽畛R姷幕蛉毕荩嬖谟诩s90%的HA 患者中。本研究報(bào)道了3 例新生兒或嬰兒期的HA 患兒,這些患兒均攜帶FⅧ基因的點(diǎn)突變,并且這些突變是通過母親遺傳給患兒。值得注意的是,病例3 中的無義變異p.S765X 是首次報(bào)道。

    HA 的臨床表現(xiàn)為延遲、持續(xù)而緩慢的滲血,出血頻度與部位取決于患者體內(nèi)的凝血因子水平,根據(jù)FⅧ的水平HA 分為三型,即輕、中、重型。重型患兒出血表現(xiàn)明顯,而輕型患兒僅表現(xiàn)為外傷及手術(shù)后的出血傾向[2]。一項(xiàng)11 例新生兒HA 研究顯示,新生兒中重型HA 并發(fā)顱內(nèi)出血發(fā)生率高,同時(shí)部分患兒存在黃疸出現(xiàn)時(shí)間早、程度重[3]。本研究中3 例患兒均出現(xiàn)黃疸及皮膚血腫,其中患兒1 及患兒3 為重型,患兒3 病程長,期間發(fā)生重要臟器出血(顱內(nèi)出血),患兒1 早期明確診斷,未發(fā)生重要臟器出血。新生兒HA 合并癥和死亡的主要原因?yàn)轱B內(nèi)出血[3],早期診治可改善預(yù)后。

    HA 的基因突變通常與其表型相關(guān),這是由于不同的突變對FⅧ蛋白活性產(chǎn)生了不同的效應(yīng)。內(nèi)含子22 及1 倒位、大片段缺失、無義突變常引起FⅧ蛋白大部分缺失從而導(dǎo)致重型血友病A,錯(cuò)義突變可引起個(gè)別氨基酸替換從而導(dǎo)致輕/中型HA。患兒1 和患兒3 的無義突變產(chǎn)生縮短的蛋白質(zhì)分子,通常被信使RNA 的無義介導(dǎo)途徑(nonsense-mediated mRNA decay,NMD)[4]所識別和降解,因此會導(dǎo)致凝血因子Ⅷ功能的喪失或極度缺乏,進(jìn)而引起重型HA 的表型。患兒3 的p. S765X 經(jīng)NCBI/HGMD/ClinVar/HAMSTeRS /SNP 等數(shù)據(jù)庫檢索未見報(bào)道,但根據(jù)ACMG 分類規(guī)則為HA 致病變異,系新的突變?;純?同時(shí)檢出p. Y155C 和p. V1511I 這2 個(gè)錯(cuò)義突變,錯(cuò)義突變引起HA 的嚴(yán)重性取決于替換的氨基酸和它的位置。Y155 位于蛋白A1 亞基,而A1 亞基與蛋白質(zhì)合成及其活化密切相關(guān)[5],p.Y155C 可能導(dǎo)致殘基的大小和親水性發(fā)生改變,進(jìn)而可能降低蛋白質(zhì)與Ca2+金屬離子的相互作用能力,導(dǎo)致FⅧ活性降低,經(jīng)EAHADF8基因變異數(shù)據(jù)庫檢索,一例HA 患者中存在p.Y155C突變,分型為重型。V1511 位于蛋白B 亞基的未定義區(qū)域,B 亞基通過調(diào)節(jié)FⅧ蛋白的分泌影響其活性, B 亞基的錯(cuò)義突變多數(shù)可能為基因多態(tài)性或非致病性突變,而且B 亞基的錯(cuò)義突變多數(shù)不會導(dǎo)致重型HA[6]。檢索發(fā)現(xiàn)僅在1 例臺灣重型HA 患者中同時(shí)存在內(nèi)含子22 倒位和p. V1511I[7],并且PolyPhen-2與Mutation Taster 多個(gè)軟件預(yù)測p. V1511I 變異無致病性。因此,患兒2 的HA 致病突變?yōu)閜.Y155C。

    凝血因子替代治療是HA 急性出血時(shí)最有效的止血措施,預(yù)防治療是兒童HA 治療的首選方法,重型患兒應(yīng)及早開始預(yù)防治療,治療過程中應(yīng)監(jiān)測HA 抑制物并給與相應(yīng)治療[2]。需注意在重型HA 患者中,無義突變者較內(nèi)含子22 倒位者具有更高的FⅧ抑制物產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。本研究中患兒1 和患兒3 為重型、無義突變,均有出血表現(xiàn),給與替代治療和預(yù)防治療,隨訪期間無出血表現(xiàn),監(jiān)測抑制物陰性。

    綜上,隨著對HA 認(rèn)識的提高及新突變位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),HA 基因突變數(shù)據(jù)庫逐步完善。本病例報(bào)道總結(jié)了新生兒HA 相關(guān)臨床特點(diǎn),加強(qiáng)臨床對該病的認(rèn)識,并報(bào)告1 例FⅧ基因突變新位點(diǎn),豐富了FⅧ基因突變數(shù)據(jù)庫。

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