• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    嗜黏蛋白阿克曼菌在腸道穩(wěn)態(tài)及腸道相關(guān)疾病中作用的研究進(jìn)展

    2024-04-02 01:47:04朱貝貝朱小琴余保平
    安徽醫(yī)學(xué) 2024年2期
    關(guān)鍵詞:屏障結(jié)腸炎黏液

    朱貝貝 吳 昊 朱小琴 余保平

    腸易激綜合征、炎癥性腸病、腸道腫瘤等疾病現(xiàn)有的治療手段欠佳。研究發(fā)現(xiàn),腸道微生物群紊亂是這些疾病的重要致病因素之一,補(bǔ)充益生菌或糞菌移植則可能預(yù)防或治療上述疾病[1]。A.muciniphila是一種屬于疣微菌門的益生菌,通過代謝黏蛋白、調(diào)節(jié)腸道黏液層,在管腔和上皮細(xì)胞之間的黏膜界面上發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[2]。多種腸道疾病患者腸黏膜的A.muciniphila定植水平較健康人群明顯下降[3]。目前相關(guān)的研究多聚焦于A.muciniphila與腸道疾病的相關(guān)性上,仍需要更多的研究來深入探討其臨床益處及作用機(jī)制?;诖耍疚目偨Y(jié)了A.muciniphila相關(guān)研究的最新發(fā)現(xiàn),就A.muciniphila的特征、分布、調(diào)節(jié)宿主腸道穩(wěn)態(tài)及在腸道疾病中的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

    1 A.muciniphila的發(fā)現(xiàn)及其生物學(xué)特性

    2004 年,荷蘭瓦格寧根大學(xué)微生物實(shí)驗(yàn)室的Anton DL Akkermans 博士首次從一名健康成人糞便中分離出了一株高度豐富的黏液降解菌株,并以Akkermansia muciniphila命名該細(xì)菌[5]。A.muciniphila是疣微菌門在人類腸道中的第一個(gè)菌屬,也是該門唯一的人體共生菌[2]。它屬于革蘭氏陰性菌,外觀呈橢圓形,由莢膜聚合物組成絲狀結(jié)構(gòu),有菌毛但無鞭毛和芽孢。該細(xì)菌在靠近腸黏膜的黏液層中定植,可以在微需氧條件下生長(zhǎng),使它與腸道中其他嚴(yán)格厭氧菌競(jìng)爭(zhēng)時(shí)具有優(yōu)勢(shì)[2]。A.muciniphila喜好高pH 值和高含量黏蛋白的環(huán)境,而在低pH 值或低含量黏蛋白的腸道中,它的生長(zhǎng)則受到抑制[2]。

    A.muciniphila廣泛存在于人類和動(dòng)物的胃腸道中,嬰兒出生后一年內(nèi)A.muciniphila便穩(wěn)定地定植于腸道黏液層,并且豐度達(dá)到健康成人水平,約占腸道總菌群的3%~5%,老年后該細(xì)菌的豐度會(huì)隨時(shí)間的推移而逐漸降低[1]。A.muciniphila主要定植在口腔、胰腺、膽道系統(tǒng)、小腸、闌尾和大腸中,其中在盲腸中有效定植最高,推測(cè)原因可能是由于大部分的黏蛋白在盲腸中產(chǎn)生[2]。A.muciniphila將黏蛋白降解為碳、氮等能源,為宿主產(chǎn)生寡糖和短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFA),如乙酸鹽和丙酸鹽等,為腸上皮細(xì)胞提供能量和營(yíng)養(yǎng)支持[6]。在腸道中,A.muciniphila主要通過其菌毛、細(xì)胞外囊泡、黏蛋白降解酶(如Amuc_2109)、外膜蛋白(Amuc_1100)等活性成分,在宿主腸道中定植并發(fā)揮作用[6]。此外,A.muciniphila還能利用菌毛定植在結(jié)腸黏膜層,參與調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)與腸道屏障功能[6]。

    2 A.muciniphila在腸道穩(wěn)態(tài)中的作用

    2.1A.muciniphila與腸黏膜屏障 文獻(xiàn)表明A.muciniphila在維持腸屏障功能功能中發(fā)揮著重要作用:①A.muciniphila保護(hù)腸道黏液屏障。例如,A.muciniphila在腸的黏液層中定殖,并參與黏蛋白的降解和合成[6]。深入研究發(fā)現(xiàn)A.muciniphila口服給藥可恢復(fù)結(jié)腸炎小鼠黏液層厚度,增加杯狀細(xì)胞(主要合成和分泌黏蛋白)的數(shù)量,并增加黏蛋白2 的表達(dá)[7]。②A.muciniphila促進(jìn)緊密連接蛋白的表達(dá)。在葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中,口服活的A.muciniphila可以促進(jìn)腸道緊密連接蛋白(如Tjp1、ZO-2 和Occludin)的表達(dá)[8]。A.muciniphila的一些細(xì)胞成分,例如細(xì)胞外囊泡、Amuc_1100、Amuc_2109 也被證明可以通過增加緊密連接蛋白及相關(guān)基因的表達(dá)改善腸道屏障[3]。③A.muciniphila影響腸道生長(zhǎng)速度,并在損傷后增加腸上皮細(xì)胞,甚至是腸干細(xì)胞的增殖[9]。有研究表明,A.muciniphila刺激結(jié)腸傷口附近腸上皮細(xì)胞的增殖和遷移,并加速腸干細(xì)胞介導(dǎo)的上皮細(xì)胞發(fā)育[9]。A.muciniphila還通過Wnt/β-catenin 信號(hào)通路,直接導(dǎo)致受損腸干細(xì)胞的恢復(fù)和增殖[10]。④A.muciniphila可以促進(jìn)腸道中抗菌肽(包括Lyz1、DefA 和Reg3g)的基因表達(dá)來改善腸道屏障功能,并進(jìn)一步調(diào)節(jié)其他微生物菌群[11]。

    綜上,無論A.muciniphila以活的菌株還是巴氏滅菌形式,甚至是細(xì)胞外囊泡和Amuc_1100 等活性成分,文獻(xiàn)中所有的數(shù)據(jù)都表明該細(xì)菌通過各種形式作用于不同的信號(hào)分子來加強(qiáng)腸道屏障。盡管A.muciniphila是一種黏液降解菌,但事實(shí)上,這種細(xì)菌的存在使腸道產(chǎn)生了更多的黏液,導(dǎo)致黏膜層厚度增加,并產(chǎn)生與緊密連接相關(guān)的更多蛋白質(zhì),并刺激腸上皮更新,調(diào)節(jié)抗菌因子的表達(dá)增加腸道屏障功能。

    2.2A.muciniphila與腸道代謝功能 近些年,A.muciniphila介導(dǎo)的代謝產(chǎn)物(如SCFA 和色氨酸衍生物)對(duì)腸屏障的影響引起了廣泛的關(guān)注。腸上皮細(xì)胞的能量和營(yíng)養(yǎng)支持主要由SCFA 提供,其中丁酸鹽是主要的能量來源,SCFA 受體拮抗劑可減少上皮發(fā)育。一項(xiàng)研究表明,A.muciniphila可促進(jìn)SCFA(包括乙酸、丙酸和丁酸)的分泌[9]。A.muciniphila的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物SCFA 是細(xì)胞外信號(hào)分子,它與相應(yīng)受體結(jié)合激活第二信使,從而促進(jìn)下游信號(hào)[2]。例如,A.muciniphila產(chǎn)生的丙酸鹽與腸上皮細(xì)胞上的G 蛋白偶聯(lián)受體43 結(jié)合,在宿主中觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[2]。SCFA 還影響腸道免疫細(xì)胞,并通過多種炎癥相關(guān)蛋白復(fù)合物調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[12]。例如,A.muciniphila產(chǎn)生的丙酸鹽調(diào)節(jié)A.muciniphila定殖小鼠的免疫應(yīng)答,維持抗炎/促炎平衡[12]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),A.muciniphila調(diào)節(jié)色氨酸代謝,激活腸道中的芳基烴受體,進(jìn)一步發(fā)揮屏障保護(hù)作用[13]。此外,A.muciniphila促進(jìn)膽汁酸鹽的攝取,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,A.muciniphila可上調(diào)小鼠回腸中膽汁酸合成相關(guān)基因(如ASBT、IBABP 和OSTβ)的表達(dá),可能有利于腸道微生物群結(jié)構(gòu)的重塑[14]。

    另有研究表明,A.muciniphila可能會(huì)增加腸道菌群多樣性,有助于保持腸道微生物群的平衡,調(diào)節(jié)厚壁菌門和擬桿菌門比例的變化[15]??赡苁怯捎贏.muciniphila在黏蛋白降解過程中誘導(dǎo)低聚糖和SCFA 的產(chǎn)生[16]。這些代謝產(chǎn)物可以刺激微生物群相互作用和宿主反應(yīng),例如低聚糖和乙酸鹽刺激定植在黏液層附近的細(xì)菌的生長(zhǎng)和代謝活動(dòng)[17-18]。因此,有理由推測(cè)A.muciniphila代謝產(chǎn)物可能與腸上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腸道其他微生物群相互作用形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),維持腸道代謝穩(wěn)態(tài)。然而,目前研究有限,需要更多的實(shí)驗(yàn)來揭示這一復(fù)雜的關(guān)系網(wǎng)。

    2.3A.muciniphila與腸道免疫功能A.muciniphila誘導(dǎo)了多種腸道免疫應(yīng)答相關(guān)途徑,參與趨化性和補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng),以及部分先天性免疫應(yīng)答,還促進(jìn)了細(xì)胞粘附、B 細(xì)胞和T 細(xì)胞的成熟,在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。補(bǔ)充A.muciniphila可以降低DSS 誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠促炎細(xì)胞因子的表達(dá),例如腫瘤壞死因子-α、白介素1α、白介素6、白介素12、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α、粒細(xì)胞集落刺激因子和趨化因子C-X-C 配體1[2-3]。研究人員還發(fā)現(xiàn),A.muciniphila調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞及其產(chǎn)生的炎性小體的表達(dá),緩解腸道急性炎癥[19]。A.muciniphila口服給藥減少了結(jié)腸炎小鼠脾臟和腸系膜淋巴結(jié)中的CD16/32 陽性巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[19]。

    此外,Derrien 等[20]發(fā)現(xiàn),在無菌小鼠中植入A.muciniphila后,宿主腸道組織中的750 個(gè)基因表達(dá)發(fā)生了顯著變化,其中的大多數(shù)基因在免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用,包括T 細(xì)胞受體、B 細(xì)胞受體、核因子kB,因此調(diào)節(jié)抗炎免疫功能。報(bào)道稱,巴氏殺菌的A.muciniphila和Amuc_1100 都可以減少CD8 細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞(cytotoxic tlymphocyte,CTL)在結(jié)腸的浸潤(rùn),從而緩解CTL 介導(dǎo)細(xì)胞因子加重的結(jié)腸炎癥[19]。A.muciniphila也與 Toll 樣受體4 表達(dá)呈正相關(guān),并通過增加RORγt+調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的比例來增強(qiáng)免疫反應(yīng),從而抑制Toll 樣受體4γ 誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎癥[21]。另一篇報(bào)道稱,A.muciniphila可以恢復(fù)CD4 陽性T 細(xì)胞中調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory cells,Tregs)的百分比和數(shù)量,并預(yù)防小鼠結(jié)腸炎[22]。A.muciniphila還可以增加免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)的表達(dá)水平,尤其是在建立屏障功能中起重要作用的B細(xì)胞來源的IgA[20]??偠灾珹.muciniphila對(duì)宿主的免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用,其調(diào)節(jié)抗炎免疫功能的分子機(jī)制和A.muciniphila激活的靶點(diǎn)需要在未來進(jìn)一步研究。

    3 A.muciniphila在消化道疾病中的作用

    3.1A.muciniphila與腸易激綜合征 許多研究強(qiáng)調(diào),腸道微生物群平衡的顯著破壞與腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)的病因有關(guān)[23]。一項(xiàng)關(guān)于IBS 患者微生物群組成分析的研究顯示,與健康個(gè)體相比,便秘型IBS 患者的A.muciniphila相對(duì)豐度增加,且與慢傳輸型便秘個(gè)體的高患病率有關(guān)[24]。而與IBS 不同的是,多數(shù)疾病例如炎癥性腸病,A.muciniphila的豐度明顯低于健康人群[25]。Presti 等通過分析炎癥性腸病和IBS 中A.muciniphila16S rRNA 基因的遺傳多樣性,推測(cè)特定的宿主因素以及與微生物群本身的其他物種的相互作用導(dǎo)致的遺傳變異,可能有助于解釋A.muciniphila在不同疾病間的豐度及作用差異[26]。

    A.muciniphila在IBS 中的作用及機(jī)制的研究正在逐步展開。Cruz-Aguliar 等認(rèn)為A.muciniphila相對(duì)高豐度似乎是對(duì)機(jī)體有利的,該團(tuán)隊(duì)通過IBS 患者糞便微生物群轉(zhuǎn)移的臨床隊(duì)列研究表明,A.muciniphila的相對(duì)豐度與疼痛減輕呈負(fù)相關(guān),即含有相對(duì)高豐度的供體糞菌移植后受體患者的腹痛有所改善[27]。有研究稱A.muciniphila介導(dǎo)短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)內(nèi)臟傷害感受,降低健康人的內(nèi)臟疼痛敏感性[28]。該細(xì)菌還可以通過增加腸道內(nèi)源性大麻素和抗菌肽的產(chǎn)生,或通過調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)肽(如胰高血糖素樣肽1 和2)的內(nèi)源性產(chǎn)生來增強(qiáng)小鼠的腸道黏膜屏障功能,而這些肽在IBS 患者中下調(diào)。另有研究將便秘型IBS 患者的A.muciniphila菌移植給DSS 結(jié)腸炎小鼠,導(dǎo)致結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度降低,且促炎細(xì)胞因子(干擾素γ、白介素17、腫瘤壞死因子α、白介素1β 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶)的基因表達(dá)受到抑制[27]。上述研究表明A.muciniphila參與介導(dǎo)了IBS 患者腸道微生物群的抗炎作用。

    3.2A.muciniphila與炎癥性腸病 目前認(rèn)為炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD) ,包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩?。╟rohn's disease,CD),是遺傳易感個(gè)體在尚未明確的環(huán)境因素對(duì)腸道微生物群的免疫反應(yīng)過度,導(dǎo)致腸黏膜穩(wěn)態(tài)失衡和組織損傷[29]。研究顯示,A.muciniphila的數(shù)量減少與IBD 的發(fā)展有關(guān)[30]。與健康人群相比,UC 或CD 患者無論是在臨床活動(dòng)期還是在緩解期,腸道中A.muciniphila均顯著減少。Kump 等在應(yīng)用糞便菌群移植治療難治性UC 時(shí)發(fā)現(xiàn),供體微生物群中高豐度的A.muciniphila似乎有利于糞便微生物群移植的治療反應(yīng)[31]。此外,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,口服A.muciniphila可以緩解DSS 誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎癥[32]。這些研究表明,A.muciniphila在腸道中作為一種益生菌發(fā)揮保護(hù)作用,并可能抑制IBD 的發(fā)生發(fā)展。

    研究認(rèn)為,A.muciniphila可以通過改善結(jié)腸黏膜屏障損傷、重塑腸道菌群、調(diào)節(jié)炎癥及免疫反應(yīng)等維持IBD 的腸道穩(wěn)態(tài)[15]。在IBD 患者中觀察到A.muciniphila菌豐度極低的同時(shí)其腸黏膜屏障功能減退[25]。在DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中,A.muciniphila的給藥通過減輕腸道炎癥指數(shù)及結(jié)腸壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn),并促進(jìn)體內(nèi)腸道微生物群的正常化[33]。最近的研究表明A.muciniphila通過增加初始T 淋巴細(xì)胞分化為Tregs 減輕慢性結(jié)腸炎癥[30]。此外,Amuc_1100 膜蛋白通過減少結(jié)腸中巨噬細(xì)胞和CTL 的浸潤(rùn),減少了結(jié)腸炎癥[19]。然而少量研究發(fā)現(xiàn)A.muciniphila在腸道發(fā)揮促進(jìn)腸炎的作用,其機(jī)制可能為A.muciniphila通過擾亂宿主腸道黏液穩(wěn)態(tài)加劇傷寒沙門氏菌誘導(dǎo)的小鼠腸道炎癥[34-35]。此外,A.muciniphila還促進(jìn)白介素10 基因敲除小鼠誘導(dǎo)的自發(fā)性結(jié)腸炎[34]。因此,未來仍需要更廣泛的研究來闡明A.muciniphila在IBD 中的臨床作用。

    3.3A.muciniphila與腸道腫瘤 研究表明,A.muciniphila從多個(gè)方面參與了對(duì)結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC) 的抑制作用[30,36-37]。給小鼠灌胃A.muciniphila可抑制Apc 基因突變小鼠(易患CRC 的小鼠)的結(jié)直腸腫瘤發(fā)生[38]。CRC 小鼠口服A.muciniphila或其外膜蛋白后,降低了腫瘤淋巴結(jié)中Tregs 細(xì)胞的數(shù)量,增加干擾素γ、白介素2 的比例和血清中腫瘤壞死因子α的水平,促進(jìn)了腫瘤消退[30]。Amuc_1100 可通過誘導(dǎo)CTL 細(xì)胞的激活,增加結(jié)腸癌細(xì)胞的死亡[33]。來自A.muciniphila的另一種重組蛋白Amuc_1434 通過激活腫瘤壞死因子相關(guān)細(xì)胞凋亡途徑和線粒體凋亡途徑,促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡[39]。此外,A.muciniphila在增加癌癥免疫治療效果方面也具有積極作用。2018年一篇發(fā)表在《Science》雜志上的文獻(xiàn)報(bào)道了癌癥患者口服A.muciniphila能夠增強(qiáng)靶向PD-1 免疫抑制劑的治療效果,小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)A.muciniphila主要通過增加CCR1CXCR12CD9 T淋巴細(xì)胞募集到腫瘤床中,以白細(xì)胞介素-3 依賴的方式恢復(fù)免疫治療功效[40]。另有研究表明,A.muciniphila可減少細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面 PD-1 與腫瘤細(xì)胞PD-配體1 的結(jié)合,促使更多CTL 細(xì)胞識(shí)別并殺傷癌細(xì)胞,有效地增加機(jī)體抗癌的免疫作用[41]。

    盡管目前的大多數(shù)研究支持A.muciniphila的抗腫瘤作用,少量的研究認(rèn)為,A.muciniphila 可能在特定的環(huán)境中促進(jìn)CRC的發(fā)生。A.muciniphila灌胃給易患CRC 的Apc 突變小鼠后增加了腫瘤數(shù)量[42]。但斑疹傷寒沙門氏菌和A.muciniphila同時(shí)定植減少了Apc 突變小鼠的腫瘤數(shù)量,這表明兩種細(xì)菌之間的相互作用影響了腸道腫瘤發(fā)展[42]。A.muciniphila致病的真正原因和機(jī)制并不明確,所以它是否有促進(jìn)CRC 的作用存在著爭(zhēng)議。因此,有必要深入研究討論A.muciniphila在CRC 中的作用及機(jī)制。

    4 總結(jié)與展望

    在過去十幾年里,A.muciniphila因與人類健康有著積極的關(guān)系而受到廣泛關(guān)注。充分的證據(jù)表明A.muciniphila通過降解腸道黏液層黏蛋白,正反饋刺激腸道黏液更新,維持人類和小鼠腸道機(jī)械屏障的完整性。此外,A.muciniphila還參與調(diào)節(jié)炎癥免疫、維持微生物群平衡以及協(xié)調(diào)宿主代謝。如今,A.muciniphila已被認(rèn)為是維持黏液完整性及腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵細(xì)菌。然而,大多數(shù)發(fā)現(xiàn)都是基于動(dòng)物體內(nèi)和體外研究,未來還需要廣泛的臨床試驗(yàn)來探究這種細(xì)菌的作用以及相關(guān)機(jī)制。因此,隨著A.muciniphila 的研究逐漸火熱,進(jìn)一步研究可能會(huì)讓我們更好地了解這種細(xì)菌,將其作為一種新的腸道疾病治療策略。

    猜你喜歡
    屏障結(jié)腸炎黏液
    咬緊百日攻堅(jiān) 筑牢安全屏障
    “結(jié)腸炎”背后的親子關(guān)系問題
    中老年保健(2022年5期)2022-08-24 02:37:30
    屏障修護(hù)TOP10
    一道屏障
    鞍區(qū)軟骨黏液纖維瘤1例
    會(huì)陰部侵襲性血管黏液瘤1例
    維護(hù)網(wǎng)絡(luò)安全 筑牢網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)省屏障
    黏液型與非黏液型銅綠假單胞菌Cif基因表達(dá)研究
    黏液水腫性苔蘚1例
    中西醫(yī)結(jié)合治療潰瘍性結(jié)腸炎40例
    一级二级三级毛片免费看| 国产精品熟女久久久久浪| 午夜激情av网站| 国产深夜福利视频在线观看| 国产精品国产av在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 婷婷色麻豆天堂久久| 久久久久视频综合| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲不卡免费看| 亚洲无线观看免费| 最新的欧美精品一区二区| 午夜激情久久久久久久| 最近手机中文字幕大全| 久久精品国产亚洲av天美| 麻豆成人av视频| 国产精品 国内视频| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 国产成人aa在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 免费大片黄手机在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看 | 亚洲三级黄色毛片| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲国产av新网站| 美女内射精品一级片tv| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日韩在线高清观看一区二区三区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产精品人妻久久久影院| 丝袜美足系列| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 插逼视频在线观看| 成人国产麻豆网| 天堂8中文在线网| 亚洲精品成人av观看孕妇| 夜夜爽夜夜爽视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 日本vs欧美在线观看视频| 国产成人免费无遮挡视频| 在线观看www视频免费| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 全区人妻精品视频| 啦啦啦在线观看免费高清www| 成人无遮挡网站| 国产一级毛片在线| av有码第一页| 久久久久精品久久久久真实原创| 丝袜美足系列| 少妇精品久久久久久久| 亚洲欧美精品自产自拍| 精品久久久久久久久av| 99热全是精品| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲av成人精品一二三区| xxxhd国产人妻xxx| 国产爽快片一区二区三区| 一个人看视频在线观看www免费| 国产黄色免费在线视频| 欧美另类一区| 婷婷成人精品国产| 看十八女毛片水多多多| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 久久青草综合色| 另类精品久久| 国产在线免费精品| 亚洲欧洲国产日韩| 一本久久精品| 一级爰片在线观看| 大话2 男鬼变身卡| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 欧美另类一区| 久热久热在线精品观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产精品国产三级专区第一集| 欧美另类一区| 韩国高清视频一区二区三区| 欧美激情国产日韩精品一区| 少妇丰满av| 国精品久久久久久国模美| 国产精品久久久久久精品古装| 国产午夜精品一二区理论片| 欧美日韩视频精品一区| av卡一久久| 国产乱人偷精品视频| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲精品色激情综合| 我要看黄色一级片免费的| 日本91视频免费播放| 99精国产麻豆久久婷婷| 精品久久久久久久久av| 亚洲成人一二三区av| 99国产精品免费福利视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 国产综合精华液| 亚洲精品中文字幕在线视频| 波野结衣二区三区在线| 欧美精品国产亚洲| 日韩 亚洲 欧美在线| 日韩三级伦理在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 成人午夜精彩视频在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 午夜激情福利司机影院| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 久久 成人 亚洲| 亚洲精品国产av蜜桃| 五月开心婷婷网| 一区二区av电影网| 午夜福利影视在线免费观看| 秋霞伦理黄片| 一区在线观看完整版| 亚洲精品av麻豆狂野| 99久久人妻综合| 色网站视频免费| 成人国语在线视频| 午夜激情福利司机影院| 久久久久国产网址| 各种免费的搞黄视频| a级毛片黄视频| 少妇的逼水好多| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产成人av激情在线播放 | 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产在线一区二区三区精| 熟女电影av网| 欧美另类一区| 久久久久久人妻| 99视频精品全部免费 在线| 成人国语在线视频| 人妻系列 视频| 成年人免费黄色播放视频| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲精品亚洲一区二区| 9色porny在线观看| 亚洲少妇的诱惑av| 伊人亚洲综合成人网| 黑人猛操日本美女一级片| 韩国av在线不卡| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产精品一国产av| 久久99热这里只频精品6学生| 久久久久久人妻| 插逼视频在线观看| 制服人妻中文乱码| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | av女优亚洲男人天堂| 成人午夜精彩视频在线观看| 成人手机av| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久精品国产亚洲av天美| 中文字幕人妻丝袜制服| 制服人妻中文乱码| 伊人久久国产一区二区| freevideosex欧美| 免费观看无遮挡的男女| 亚洲第一av免费看| 国产熟女午夜一区二区三区 | 中文天堂在线官网| 国产成人免费无遮挡视频| 久久久久久久久久久丰满| 99国产综合亚洲精品| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 丝袜脚勾引网站| 国产精品人妻久久久久久| 日本色播在线视频| 老司机亚洲免费影院| 成人午夜精彩视频在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 一区二区三区乱码不卡18| 精品一区二区三卡| 在线观看免费日韩欧美大片 | 久久人妻熟女aⅴ| 精品一区在线观看国产| 亚洲精品一区蜜桃| 国产黄色免费在线视频| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产精品一区www在线观看| 国产毛片在线视频| 亚洲国产欧美在线一区| 美女视频免费永久观看网站| 天堂中文最新版在线下载| 国产精品三级大全| 亚洲美女搞黄在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看 | 永久免费av网站大全| 久久ye,这里只有精品| 久热久热在线精品观看| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲国产精品一区三区| 久久精品国产亚洲av天美| 在线看a的网站| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美三级亚洲精品| 视频中文字幕在线观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 精品少妇久久久久久888优播| 国产深夜福利视频在线观看| 美女大奶头黄色视频| 久久99热这里只频精品6学生| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 国产成人午夜福利电影在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲久久久国产精品| 又大又黄又爽视频免费| 国产精品久久久久成人av| h视频一区二区三区| 69精品国产乱码久久久| 熟女人妻精品中文字幕| videosex国产| 18禁在线播放成人免费| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 美女国产视频在线观看| 99热全是精品| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 看十八女毛片水多多多| 搡老乐熟女国产| 国产爽快片一区二区三区| 两个人的视频大全免费| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲久久久国产精品| 一本色道久久久久久精品综合| 久久久久国产精品人妻一区二区| 大陆偷拍与自拍| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美精品亚洲一区二区| 欧美日韩综合久久久久久| a级毛片免费高清观看在线播放| 中文字幕免费在线视频6| 永久网站在线| 日本爱情动作片www.在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 欧美 亚洲 国产 日韩一| kizo精华| 国产精品免费大片| 涩涩av久久男人的天堂| 日韩中字成人| 女性被躁到高潮视频| 午夜福利,免费看| 桃花免费在线播放| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲精品自拍成人| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 另类亚洲欧美激情| 日韩伦理黄色片| 狂野欧美激情性bbbbbb| 免费观看av网站的网址| 中文字幕av电影在线播放| 精品视频人人做人人爽| 久久久久久久久大av| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 免费观看无遮挡的男女| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 成人国语在线视频| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲精品视频女| videossex国产| 日本黄色日本黄色录像| 黄片播放在线免费| 中文字幕久久专区| 一本色道久久久久久精品综合| 香蕉精品网在线| 精品人妻偷拍中文字幕| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产av精品麻豆| 色视频在线一区二区三区| 国产色婷婷99| 久久久久久久久大av| 欧美 日韩 精品 国产| 婷婷色麻豆天堂久久| 在现免费观看毛片| 亚洲成人av在线免费| 色视频在线一区二区三区| 成人午夜精彩视频在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 久热久热在线精品观看| 成人手机av| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲欧美精品自产自拍| 国内精品宾馆在线| 久久女婷五月综合色啪小说| 黄色毛片三级朝国网站| 岛国毛片在线播放| 久久精品久久精品一区二区三区| 在线精品无人区一区二区三| 亚洲欧洲日产国产| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲综合色惰| 久久久久久久久久久丰满| av免费观看日本| 秋霞在线观看毛片| 视频在线观看一区二区三区| 国产 精品1| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 久久青草综合色| 蜜桃在线观看..| 国产男人的电影天堂91| 亚洲欧美色中文字幕在线| 一区二区av电影网| 国产在线一区二区三区精| 国产精品一国产av| 亚洲av综合色区一区| freevideosex欧美| 亚洲人与动物交配视频| 制服丝袜香蕉在线| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 最新中文字幕久久久久| a级毛色黄片| 日韩av不卡免费在线播放| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲成人av在线免费| 久久国产亚洲av麻豆专区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产综合精华液| 国产午夜精品一二区理论片| 久久ye,这里只有精品| 青春草视频在线免费观看| 成人国产av品久久久| 在线观看免费视频网站a站| 永久免费av网站大全| 一二三四中文在线观看免费高清| 人妻一区二区av| 夫妻午夜视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产成人91sexporn| 韩国av在线不卡| 男女啪啪激烈高潮av片| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产精品久久久久久久电影| 日韩免费高清中文字幕av| 国产成人一区二区在线| 精品一区在线观看国产| 精品久久久噜噜| 草草在线视频免费看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 2022亚洲国产成人精品| 久久精品国产亚洲网站| 满18在线观看网站| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美xxⅹ黑人| 丰满少妇做爰视频| 插逼视频在线观看| 精品少妇内射三级| 黑丝袜美女国产一区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 尾随美女入室| 色视频在线一区二区三区| 欧美97在线视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 少妇 在线观看| 亚洲av日韩在线播放| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 免费av不卡在线播放| 在线观看免费高清a一片| 国产不卡av网站在线观看| 99热国产这里只有精品6| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲av国产av综合av卡| 在线 av 中文字幕| 男的添女的下面高潮视频| 最后的刺客免费高清国语| 九九在线视频观看精品| 性色avwww在线观看| 成人免费观看视频高清| 卡戴珊不雅视频在线播放| 久久亚洲国产成人精品v| 黑人猛操日本美女一级片| 国产乱人偷精品视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲人成网站在线播| 国产黄频视频在线观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 一区二区三区精品91| 妹子高潮喷水视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 丰满饥渴人妻一区二区三| av播播在线观看一区| 亚洲国产色片| 亚洲精品视频女| 亚洲精品成人av观看孕妇| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产 精品1| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲国产最新在线播放| 国产成人精品在线电影| 一级毛片我不卡| 国产精品久久久久久久电影| 精品卡一卡二卡四卡免费| 99视频精品全部免费 在线| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产又色又爽无遮挡免| 黄片播放在线免费| 一个人看视频在线观看www免费| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲少妇的诱惑av| 久久久久视频综合| 午夜视频国产福利| 亚洲av.av天堂| av在线老鸭窝| 男女边吃奶边做爰视频| h视频一区二区三区| 成人影院久久| 日韩在线高清观看一区二区三区| 91久久精品国产一区二区三区| 国产成人午夜福利电影在线观看| 精品午夜福利在线看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲三级黄色毛片| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 搡老乐熟女国产| 伊人久久精品亚洲午夜| 一区二区三区四区激情视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩欧美精品免费久久| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 一级毛片我不卡| 黄色配什么色好看| videossex国产| 在线看a的网站| 免费观看的影片在线观看| 满18在线观看网站| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 婷婷成人精品国产| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久久久久伊人网av| 自线自在国产av| av免费在线看不卡| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 视频在线观看一区二区三区| 蜜桃国产av成人99| 超色免费av| 国产乱来视频区| 免费观看a级毛片全部| 国产亚洲一区二区精品| 99热国产这里只有精品6| 91成人精品电影| 桃花免费在线播放| 日韩视频在线欧美| 日本wwww免费看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 少妇的逼好多水| 在线观看免费视频网站a站| 99九九线精品视频在线观看视频| 久久久久国产网址| 日日摸夜夜添夜夜爱| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 看免费成人av毛片| 亚洲四区av| 天堂中文最新版在线下载| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产 一区精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产成人免费观看mmmm| 日韩欧美一区视频在线观看| 青春草亚洲视频在线观看| 女人久久www免费人成看片| 久久久久久久精品精品| 国产av精品麻豆| a级毛片黄视频| 伊人亚洲综合成人网| 久久精品久久久久久久性| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 亚洲精品aⅴ在线观看| 日韩亚洲欧美综合| 街头女战士在线观看网站| 午夜精品国产一区二区电影| 美女国产视频在线观看| av专区在线播放| 久久精品久久精品一区二区三区| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 99热国产这里只有精品6| 久久久a久久爽久久v久久| 激情五月婷婷亚洲| a级片在线免费高清观看视频| 国精品久久久久久国模美| 高清午夜精品一区二区三区| 男人爽女人下面视频在线观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲国产av影院在线观看| 久久狼人影院| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产精品.久久久| 日本欧美国产在线视频| 亚洲精品,欧美精品| 国产亚洲一区二区精品| 99久久中文字幕三级久久日本| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产综合精华液| 久久国产精品大桥未久av| 美女福利国产在线| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 久久99一区二区三区| 少妇熟女欧美另类| 精品久久久久久电影网| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 久久久久人妻精品一区果冻| 波野结衣二区三区在线| av不卡在线播放| 只有这里有精品99| 日日啪夜夜爽| 大码成人一级视频| 99re6热这里在线精品视频| 人妻人人澡人人爽人人| 我的老师免费观看完整版| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久久久久久久大av| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产av国产精品国产| 寂寞人妻少妇视频99o| 精品人妻熟女av久视频| 日韩精品有码人妻一区| 精品视频人人做人人爽| 亚洲国产精品一区三区| 国产av精品麻豆| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 婷婷色综合大香蕉| 久久久久久久亚洲中文字幕| 人人澡人人妻人| av有码第一页| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲怡红院男人天堂| 国产高清三级在线| 天堂8中文在线网| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产成人aa在线观看| 国产一区二区在线观看av| 欧美变态另类bdsm刘玥| 观看美女的网站| 天堂中文最新版在线下载| 国产一级毛片在线| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产精品国产av在线观看| 能在线免费看毛片的网站| 日本黄大片高清| 如何舔出高潮| 少妇的逼好多水| 精品人妻在线不人妻| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲精品亚洲一区二区| 性色av一级| 成人国语在线视频| 不卡视频在线观看欧美| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲精品亚洲一区二区| 丁香六月天网| xxxhd国产人妻xxx| 欧美日韩综合久久久久久| 在线观看www视频免费| 各种免费的搞黄视频| 国产午夜精品一二区理论片| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲精品,欧美精品| 午夜精品国产一区二区电影| 国产精品欧美亚洲77777| 久久久久久久久久人人人人人人| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产高清三级在线| 久久精品久久精品一区二区三区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲内射少妇av| 99国产精品免费福利视频| 欧美日韩av久久| 亚洲国产av新网站| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产成人av激情在线播放 | 黑人猛操日本美女一级片| 欧美最新免费一区二区三区| 久久精品久久久久久久性| 精品久久蜜臀av无| 亚洲无线观看免费| av女优亚洲男人天堂| 亚洲美女视频黄频| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产成人免费无遮挡视频| 男女边摸边吃奶| 丁香六月天网| 夫妻午夜视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产一区亚洲一区在线观看| videosex国产| 三级国产精品片| 26uuu在线亚洲综合色| a级片在线免费高清观看视频| 99久久精品国产国产毛片| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 卡戴珊不雅视频在线播放|