右美托咪定聯(lián)合單肺通氣保護(hù)策略對(duì)肺葉切除術(shù)患者免疫功能及肺損傷的影響

王雨珊 鐘蘭 朱雨希

【摘要】 目的：探討右美托咪定聯(lián)合單肺通氣保護(hù)策略對(duì)肺葉切除術(shù)患者免疫功能及肺損傷的影響。方法：選取江西省胸科醫(yī)院2020年1月—2022年12月收治的100例行肺葉切除術(shù)的肺癌患者納入研究，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，各50例。兩組均采用單肺通氣保護(hù)策略，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用右美托咪定。對(duì)比兩組手術(shù)情況，麻醉誘導(dǎo)前10 min（T₀）、單肺通氣后10 min（T₁）、單肺通氣1 h（T₂）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T₃）的平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、氧化應(yīng)激指標(biāo)、血清炎癥指標(biāo)，缺血-再灌注損傷指標(biāo)，免疫功能指標(biāo)。結(jié)果：兩組手術(shù)時(shí)間、單肺通氣時(shí)間、術(shù)中輸液量、術(shù)中出血量、蘇醒時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組T₁、T₂、T₃的MAP、HR均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組T₁、T₂、T₃的血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平均較對(duì)照組高，血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組T₂、T₃的血清γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）水平均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組T₃的血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組T₃的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：右美托咪定聯(lián)合單肺通氣保護(hù)策略有利于維持患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可降低氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，減輕單肺通氣所致的缺血-再灌注損傷，且對(duì)免疫功能的影響較小。

【關(guān)鍵詞】 肺葉切除術(shù) 單肺通氣 保護(hù)策略 右美托咪定 肺損傷 免疫功能

Effects of Dexmedetomidine Combined with One-lung Ventilation Protection Strategy on Immune Function and Lung Injury in Patients with Pulmonary Lobectomy/WANG Yushan， ZHONG Lan， ZHU Yuxi. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： 058-063

[Abstract] Objective： To explore the effects of Dexmedetomidine combined with one-lung ventilation protection strategy on immune function and lung injury in patients with pulmonary lobectomy. Method： A total of 100 patients with lung cancer who underwent lung lobectomy in Jiangxi Provincial Chest Hospital from January 2020 to December 2022 were enrolled in the study and were randomly divided into control group and observation group， with 50 cases in each group. Both groups were treated with one-lung ventilation protection strategy， and the observation group was additionally given Dexmedetomidine on this basis. The operative conditions， mean arterial pressure （MAP）， heart rate （HR）， oxidative stress index and serum inflammation index were determined 10 min before anesthesia induction （T₀）， 10 min after single lung ventilation （T₁）， 1 h after single lung ventilation （T₂） and after operation （T₃）， ischemia-reperfusion injury indicators and immune function indicators were compared between the two groups. Result： There were no significant differences in operation time， single lung ventilation time， intraoperative infusion volume， intraoperative blood loss and recovery time between the two groups （P>0.05）. The MAP and HR at T₁， T₂and T₃in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of serum superoxide dismutase （SOD） at T₁， T₂and T₃in observation group were higher than those in control group， while the levels of serum malondialdehyde （MDA） were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of serum interferon-γ （IFN-γ） and interleukin-10 （IL-10） at T₂and T₃in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum levels of vascular endothelial growth factor （VEGF） and hypoxia-inducing factor-1α （HIF-1α） at T₃in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of CD3⁺， CD4⁺and CD4⁺/CD8⁺at T₃in observation group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Dexmedetomidine combined with one-lung ventilation protection strategy is beneficial to maintaining the stability of intraoperative hemodynamics， and it can reduce the oxidative stress response and inflammatory response， and alleviate the ischemia-reperfusion injury caused by one-lung ventilation， and it has small influence on immune function.

[Key words] Pulmonary lobectomy One-lung ventilation Protection strategy Dexmedetomidine Lung injury Immune function

First-author's address： Jiangxi Provincial Chest Hospital， Nanchang 330000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.013

單肺通氣即采用雙腔支氣管導(dǎo)管對(duì)非手術(shù)側(cè)進(jìn)行機(jī)械通氣^[1]。單肺通氣期間，大量潮氣量導(dǎo)致肺泡過度擴(kuò)張，肺泡上皮及血管內(nèi)皮受到牽拉，內(nèi)皮細(xì)胞基底膜在應(yīng)變力作用下破裂而滲出大量液體導(dǎo)致氣道壓增高，引起壓力-容積性肺損傷，同時(shí)萎陷肺泡受機(jī)械應(yīng)力及張力的影響造成肺萎陷傷，隨之激活炎癥介質(zhì)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)^[2]。此外，單肺通氣時(shí)非通氣側(cè)肺組織處于氧代謝失衡狀態(tài)，且長時(shí)間單肺通氣后會(huì)導(dǎo)致雙肺通氣時(shí)血流比值失調(diào)，進(jìn)一步加重肺組織低氧后再灌注損傷。因此，如何防治、降低行單肺通氣手術(shù)患者的肺損傷是目前臨床亟需解決的問題。保護(hù)性通氣策略即采用小潮氣量聯(lián)合適宜的呼氣末正壓以降低肺損傷^[3]。于霖等^[4]的研究證實(shí)保護(hù)性通氣策略可有效改善單肺通氣患者肺功能，降低炎癥水平。右美托咪定是腎上腺素α2受體激動(dòng)劑，具有明顯的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，常用于輔助術(shù)中麻醉，可提高鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果^[5-6]。吳劉萍等^[7]證實(shí)右美托咪定在減輕肺葉切除術(shù)中單肺通氣所致的肺損傷中有顯著作用。基于此，本研究旨在探討右美托咪定聯(lián)合單肺通氣保護(hù)策略在肺葉切除術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江西省胸科醫(yī)院2020年1月—2022年12月收治的100例行全麻胸腔鏡下肺葉切除術(shù)的肺癌患者納入研究，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組50例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT、病理檢查等確診為肺癌^[8]，擇期行胸腔鏡下肺葉切除手術(shù)；②術(shù)中采用單肺通氣。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺部感染或肺動(dòng)脈高壓；②合并臟器功能不全；③合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；④對(duì)右美托咪定過敏。所有患者均簽署知情同意書，且本研究已經(jīng)過江西省胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組術(shù)前均禁煙2周；進(jìn)行腹式呼吸、深呼吸等呼吸鍛煉；通過霧化吸入、體位引流、胸背部拍叩或吸痰處理排空呼吸道分泌物；老年患者或哮喘患者術(shù)前予以支氣管擴(kuò)張劑治療，常規(guī)進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備。入室后進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)、腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）監(jiān)測(cè)、建立靜脈通路。麻醉誘導(dǎo)：靜注咪達(dá)唑侖（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20143222，規(guī)格：10 mL︰50 mg）0.08～0.12 mg/kg、舒芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20054172，規(guī)格：2 mL︰100 μg）0.1～1.0 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格：10 mg）0.15 mg/kg、依托咪酯（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32022379，規(guī)格：10 mL︰20 mg）0.2～0.6 mg/kg。待患者反射消失、下頜松弛后進(jìn)行氣管插管，行單肺保護(hù)性通氣：雙肺通氣期間潮氣量（tidal volume，VT）為8～10 mL/kg、呼氣末正壓通氣（positive end expiratory pressure，PEEP）5 cmH₂O、通氣頻率為10～12次/min、肺復(fù)張術(shù)，單肺通氣期間VT 6 mL/kg、PEEP為5 cmH₂O、通氣頻率為10～12次/min，每持續(xù)45 min改換通氣方式，改換時(shí)進(jìn)行肺復(fù)張1次（維持吸氣壓15、20、25 cmH₂O，PEEP 5 cmH2O，每個(gè)壓力3次呼吸，5 s/次）。麻醉維持：持續(xù)靜脈輸注丙泊酚（生產(chǎn)廠家：廣東嘉博制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20143369，規(guī)格：50 mL︰1 g）6.0 mg/（kg·h）、間斷靜注5～10 μg舒芬太尼、5 mg苯磺順阿曲庫銨，維持BIS值為40～50，心率及平均動(dòng)脈壓波動(dòng)在基礎(chǔ)值的20%以下。

觀察組在此基礎(chǔ)上增加右美托咪定使用，于麻醉誘導(dǎo)前20 min，靜脈泵入右美托咪定（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20183220，規(guī)格：1 mL︰0.1 mg）0.5 μg/kg，10 min后改為0.2～0.5 μg/（kg·h）持續(xù)泵注直至手術(shù)結(jié)束，對(duì)照組以同樣的方式泵入生理鹽水。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 手術(shù)情況 記錄兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及蘇醒時(shí)間（手術(shù)結(jié)束至意識(shí)恢復(fù)所需時(shí)間）等情況。

1.3.2 血流動(dòng)力學(xué) 觀察記錄兩組患者麻醉誘導(dǎo)前10 min（T₀）、單肺通氣后10 min（T₁）、單肺通氣1 h（T₂）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T₃）的平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）。

1.3.3 生化指標(biāo) 分別于T₁、T₂、T₃取患者外周靜脈血8 mL，其中4 mL高速離心后分離血清，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）水平；另2 mL離心處理后取血清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平；最后2 mL離心棄掉上清液后采用流式細(xì)胞儀（Beckman公司，型號(hào)CytoFLEX）檢測(cè)CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T細(xì)胞的水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組男27例，女23例；年齡40～75歲，平均（52.73±7.41）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）17.81～27.31 kg/m²，平均（22.71±1.51）kg/m²；

美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American society of anesthesiologists，ASA）分級(jí)：Ⅱ級(jí)29例，Ⅲ級(jí)21例。觀察組男29例，女21例；年齡43～75歲，平均（53.68±7.08）歲；BMI 17.54～27.76 kg/m²，平均（22.64±1.68）kg/m²；ASA分級(jí)：Ⅱ級(jí)27例，Ⅲ級(jí)23例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組手術(shù)情況比較

兩組手術(shù)時(shí)間、單肺通氣時(shí)間、術(shù)中輸液量、術(shù)中出血量、蘇醒時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3 兩組血壓、心率比較

兩組T₀的MAP、HR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組T₁、T₂的MAP、HR均較T0高，T₃的MAP、HR均較T₂降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但觀察組T₁、T₂、T₃的MAP、HR均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

兩組T₀的SOD、MDA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組T₁至T₃的SOD水平均逐漸降低，MDA水平先升高后降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但觀察組T₁、T₂、T₃的SOD水平均較對(duì)照組高，MDA水平均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組炎癥指標(biāo)比較

兩組T₀的IFN-γ、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組T₁至T₃的IFN-γ、IL-10水平均逐漸升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但觀察組T₂、T₃的IFN-γ、IL-10水平均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組缺血-再灌注損傷指標(biāo)比較

兩組T₀的血清VEGF、HIF-1α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組T₃的血清VEGF、HIF-1α水平均較T₀高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但觀察組T₃的血清VEGF、HIF-1α水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.7 兩組免疫功能指標(biāo)比較

兩組T₀的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組T₃的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均較T₀降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但觀察組T₃的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

肺葉切除術(shù)即根據(jù)病變性質(zhì)、范圍及患者肺功能情況等進(jìn)行部分肺葉切除，以維持肺功能，改善臨床癥狀。術(shù)中采用單肺通氣可獲得良好肺隔離效果、充分暴露術(shù)野，但需采取有效的保護(hù)措施以減輕患者肺損傷，改善預(yù)后^[9-10]。

本研究中兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等手術(shù)情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明右美托咪定對(duì)手術(shù)安全無負(fù)性影響。觀察組T₁、T₂、T₃的MAP、HR均較對(duì)照組低，表明右美托咪定聯(lián)合單肺通氣保護(hù)策略有利于穩(wěn)定患者血壓、心率。術(shù)中氣管插管等創(chuàng)傷性操作會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，引起血壓、心率升高，而右美托咪定是一種α₂腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有神經(jīng)保護(hù)、交感阻滯作用，可穩(wěn)定患者術(shù)中血壓、心率。

SOD作為一種活性物質(zhì)，可通過催化超氧陰離子歧化反應(yīng)，緩解亞硝酸鹽所致?lián)p傷；MDA為過氧化反應(yīng)生成物，其水平可反映細(xì)胞損傷程度^[11-12]。促炎因子IFN-γ是來自淋巴細(xì)胞的一種干擾素，具有免疫調(diào)控作用，可促進(jìn)NK細(xì)胞活性，促進(jìn)抗原呈遞，提高巨噬細(xì)胞溶酶體活性^[13]。本研究中觀察組T₁、T₂、T₃的SOD水平均較對(duì)照組高，MDA水平均較對(duì)照組低；T₂、T₃的IFN-γ、IL-10水平均較對(duì)照組低，提示右美托咪定聯(lián)合單肺通氣保護(hù)策略可減輕患者肺損傷，減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)。分析原因?yàn)椋簡(jiǎn)畏瓮獗Ｗo(hù)策略通過小潮氣量可有效減少肺泡擴(kuò)張，緩解壓力-容積性肺損傷，且適宜的PEEP有助于改善肺動(dòng)力學(xué)，顯著改善氧合指數(shù)，降低驅(qū)動(dòng)壓，緩解萎陷性肺損傷^[14]；右美托咪定可增加體內(nèi)抗氧化因子產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，降低患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)。有研究表明，右美托咪定可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞過度激活控制炎癥反應(yīng)，還可通過下調(diào)肺組織葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78表達(dá)減少細(xì)胞凋亡^[15-16]，推測(cè)在肺葉切除術(shù)中可發(fā)揮類似作用。

HIF-1α是缺氧下氧穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵物質(zhì)，在急性肺損傷的缺氧適應(yīng)、炎癥反應(yīng)及血管重生中發(fā)揮著重要作用^[17-18]。本研究觀察組T₃的血清VEGF、HIF-1α水平均低于對(duì)照組，提示右美托咪定聯(lián)合單肺通氣保護(hù)策略可有效減輕患者肺缺血-再灌注損傷。分析原因?yàn)椋罕Ｗo(hù)性通氣策略可通過調(diào)節(jié)潮氣量及PEEP減輕壓力-容積性肺損傷及萎陷性肺損傷，緩解非通氣側(cè)肺缺血、缺氧狀態(tài)，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷、炎性損傷、減少自噬與凋亡，降低肺缺血-再灌注損傷，降低VEGF、HIF-1α水平。本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組T₃的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均高于對(duì)照組，表明右美托咪定聯(lián)合單肺通氣保護(hù)策略對(duì)肺葉切除術(shù)單肺通氣患者的免疫功能影響較小。推測(cè)因?yàn)楸Ｗo(hù)性通氣可通過降低患者肺損傷降低免疫損害；右美托咪定可通過抗交感神經(jīng)作用降低氧自由基和兒茶素水平，緩解兒茶酚介導(dǎo)的免疫抑制^[19-20]。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合單肺通氣保護(hù)策略有利于維持患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可降低氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，減輕單肺通氣所致的缺血-再灌注損傷，對(duì)免疫功能的影響較小。

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（收稿日期：2023-04-10） （本文編輯：張爽）

①江西省胸科醫(yī)院 江西 南昌 330000

②江西省皮膚病?？漆t(yī)院

③江西省吉安仁心健康體檢中心

通信作者：鐘蘭