急性髓系白血病患者應(yīng)用維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物治療的臨床效果

唐晶晶，包雯婷，宋蘇永

福州市第一總醫(yī)院血液科，福建福州 350009

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia, AML）為常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病，患病群體多為老年人，發(fā)病率有逐年升高的趨勢[1]。一般此類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療、維持治療，最為常見的治療藥物為阿扎胞苷，該藥屬于一種去甲基化藥物，作用在機(jī)體中，可以將S期細(xì)胞殺死，并具有直接性細(xì)胞毒性[2]。但是單獨(dú)使用一種藥物，其去甲基化持續(xù)時(shí)間較短，因此需要對患者施以維持治療，這樣往往會(huì)導(dǎo)致其機(jī)體無法耐受而產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，進(jìn)而影響其治療效果[3]?；诖?，需要聯(lián)合其他藥物共同治療。維奈克拉能夠抑制B細(xì)胞淋巴瘤因子2，與阿扎胞苷聯(lián)合用藥已經(jīng)成為不耐受強(qiáng)誘導(dǎo)化療及老年AML患者的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)[4]。為研究兩種藥物聯(lián)合的臨床價(jià)值，本文簡單隨機(jī)選取2021年1月—2022年12月福州市第一總醫(yī)院的60例急性髓系白血病患者為研究對象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

簡單隨機(jī)選取因急性髓系白血病入本院接受治療的60例患者為研究對象，按隨機(jī)抽簽法分為對照組30例和觀察組30例。對照組男18例，女12例；年齡45～73歲，平均（65.25±2.62）歲。觀察組男17例，女13例；年齡46～75歲，平均（65.38±2.58）歲。結(jié)合年齡、體能、合并癥等預(yù)后因素分析，兩組患者均不適合進(jìn)行強(qiáng)誘導(dǎo)化療。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究已經(jīng)得到醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)診斷患有急性髓系白血病的初治患者；對研究詳情知曉，并簽署告知協(xié)議書；有正常認(rèn)知。

排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)估生存時(shí)間不足半年者；同時(shí)患有其他血液疾病者；同時(shí)存在傳染性病毒感染者；暫未明確分型者。

1.3 方法

對照組治療方案：應(yīng)用阿扎胞苷注射液（國藥準(zhǔn)字H20193278；規(guī)格:100 mg/瓶），以皮下注射方式給藥，每次75 mg/m2，1次/d，共7 d，1個(gè)療程為4周，總計(jì)治療8周。

觀察組治療方案：阿扎胞苷方法和對照組相同，增加維奈克拉（國藥準(zhǔn)字HJ20200055；規(guī)格：100 mg/片），以口服方式給藥，首次100 mg，次日200 mg，從第3天開始400 mg，并維持該劑量，用藥1次/d，本組同樣連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)

臨床療效：在患者連續(xù)治療8周后對其近期臨床療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，具體包括完全緩解（骨髓原始細(xì)胞比率＜5%，各種體征及癥狀全部消失）、部分緩解（骨髓原始細(xì)胞比率≥5%且≤20%，各種體征及癥狀得到良好改善）、未緩解（上述情況都不符合），臨床總療效=完全緩解率+部分緩解率。

血液學(xué)指標(biāo)：具體包括骨髓血原始細(xì)胞比率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)，在治療前、治療8周后分別對其空腹外周血進(jìn)行采集，然后借助型號(hào)為BC-5000的邁瑞五分類血球儀血液細(xì)胞分析儀測定后獲取。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：具體包括腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ，在治療前、治療8周后分別采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下的外周血5 mL，按照3 000 r/min的標(biāo)準(zhǔn)離心10 min，離心半徑為8 cm，指標(biāo)測定方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)。

不良反應(yīng)發(fā)生率：觀察治療8周后不良反應(yīng)發(fā)生情況，具體包括胃腸道不良反應(yīng)、感染、血液學(xué)不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床總療效高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較

治療前兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者骨髓原始細(xì)胞比率均有降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組患者其他血液學(xué)指標(biāo)均有升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較()

表2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較()

注：和同組治療前相比，*P＜0.05。

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）t值P值治療后（186.54±11.87）*（155.79±12.25）*9.873＜0.001骨髓原始細(xì)胞比率（%）治療前25.11±3.08 24.96±3.12 0.187 0.852治療后（8.25±1.32）*（15.20±3.84）*9.374＜0.001白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）治療前2.12±0.41 2.09±0.46 0.266 0.790治療后（5.42±0.55）*（4.23±0.61）*7.935＜0.001血小板計(jì)數(shù)（×109/L）治療前68.49±9.36 70.08±9.14 0.665 0.508

2.3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

治療前兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者腫瘤壞死因子-α均有降低，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組患者干擾素-γ均有升高，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[()，pg/mL]

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[()，pg/mL]

注：和同組治療前相比，*P＜0.05。

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）t值P值干擾素-γ治療后（72.49±8.63）*（58.96±7.59）*6.448＜0.001腫瘤壞死因子-α治療前260.65±24.04 259.47±24.21 0.189 0.8504治療后（89.93±11.51）*（130.27±20.36）*9.447＜0.001治療前39.95±8.24 41.04±8.81 0.494 0.6225

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組出現(xiàn)2例胃腸道不良反應(yīng)、1例感染、1例血液學(xué)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%（4/30）；對照組出現(xiàn)1例胃腸道不良反應(yīng)、2例感染；2例血液學(xué)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%（5/30）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.120，P＞0.05）。

3 討論

急性髓系白血病的臨床特征包括髓系干細(xì)胞、髓系祖細(xì)胞異常增殖及分化受阻、凋亡受抑等，屬于一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病[5]?；疾∪后w多為老年人，臨床主要是對患者采取強(qiáng)化治療及異體造血系統(tǒng)抑制治療方案，但是大部分患者受到年齡、身體健康狀況、合并基礎(chǔ)疾病等因素的影響，往往會(huì)使其臨床治療難度進(jìn)一步增加[6]。

對于不耐受強(qiáng)誘導(dǎo)化療及老年AML患者，目前臨床一般會(huì)使用到去甲基化藥物對患者實(shí)施治療，并以阿扎胞苷最為多見，該藥為胞嘧啶核苷類似物的一種，作用在機(jī)體中，能夠?qū)⒓?xì)胞DNA途徑有效阻斷，并有效抑制RNA復(fù)制進(jìn)程，從而促進(jìn)S期細(xì)胞凋亡[7]。雖然能夠起到一定的治療效果，但是單一用藥具有很大的局限性，且患者的癥狀無法長時(shí)間保持緩解狀態(tài)，因此有很多不足之處[8]。本研究中，觀察組增加使用維奈克拉，最終產(chǎn)生的治療效果更為理想。數(shù)據(jù)顯示：觀察組臨床總療效（86.33%）明顯高于對照組（56.67%）（P＜0.05）；本結(jié)果和陳濤等[9]研究中提到觀察組治療總有效率為78.79%高于對照組（54.55%）（P＜0.05）的結(jié)果一致。分析原因：維奈克拉是一種小分子B細(xì)胞淋巴瘤因子2抑制類藥物，能夠具有較為廣泛的抗腫瘤后活性，由于B細(xì)胞淋巴瘤因子2家族屬于調(diào)控線粒體細(xì)胞死亡信號(hào)、生存信號(hào)的關(guān)鍵因子，會(huì)將抗凋亡分子、促凋亡分子和效應(yīng)蛋白之間產(chǎn)生作用，使內(nèi)源性細(xì)胞凋亡通路得到調(diào)控[10]。因此將其聯(lián)合使用后，能夠?qū)?nèi)源性細(xì)胞凋亡信號(hào)通路活性起到促進(jìn)作用，致使惡性細(xì)胞快速凋亡[11]。同時(shí)，該藥還可以將靜止期白血病干細(xì)胞充分清除，因此在臨床中具有較高活性，對提升患者臨床療效具有重要作用[12]。同時(shí)，阿扎胞苷能夠?qū)υ煅?xì)胞分化起到促進(jìn)作用，誘導(dǎo)細(xì)胞DNA去甲基化，使髓細(xì)胞白血病因子-1水平顯著降低，促使惡性腫瘤細(xì)胞凋亡速度也會(huì)顯著加快。不過由于髓細(xì)胞白血病因子-1屬于急性髓系白血病發(fā)病過程中的重要抗凋亡蛋白，因此很容易發(fā)生機(jī)體耐藥問題[13]。將其與維奈克拉聯(lián)合使用后，能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡，且二者可形成協(xié)同作用，使髓細(xì)胞白血病因子-1含量顯著降低，進(jìn)一步促進(jìn)惡性細(xì)胞凋亡速度，進(jìn)而減少惡性細(xì)胞對阿扎胞苷的耐藥性[14]。在本研究中，治療后兩組骨髓原始細(xì)胞測定結(jié)果均降低，其中觀察組數(shù)據(jù)相對更低（P＜0.05）；治療后兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)均升高，且觀察組更高（P＜0.05）。說明該方法更加有助于改善患者的血液學(xué)指標(biāo)。其中骨髓原始細(xì)胞比率在臨床中主要是針對急性髓系白血病患者臨床療效進(jìn)行反映的重要指標(biāo)，未分化骨髓細(xì)胞是一種原始細(xì)胞，一般主要存在于骨髓內(nèi)，如果其指標(biāo)超出20%，則往往會(huì)使患者機(jī)體造血功能發(fā)生改變，進(jìn)而確診為急性白血病[15]。同時(shí)，由于急性髓系白血病患者往往會(huì)有白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)異常的情況，因此也可通過這兩項(xiàng)指標(biāo)來評價(jià)患者的治療效果。通過采取聯(lián)合用藥的治療方案，維奈克拉的惡性細(xì)胞凋亡作用能夠在短時(shí)間內(nèi)起效，原始細(xì)胞數(shù)量得以降低，并將臨床治療活性進(jìn)一步提升。在本研究中，觀察組治療后腫瘤壞死因子-α顯著較對照組更低，干擾素-γ顯著較對照組更高（P＜0.05）。由此能夠看出，在使用兩種藥物聯(lián)合治療以后，可以形成更為理想的抗炎效果。主要因?yàn)榫S奈克拉能夠使線粒體細(xì)胞外膜通透性發(fā)生變化，增加半胱天冬酶活性，有效調(diào)控基因因子釋放炎癥因子的進(jìn)程，進(jìn)而降低患者機(jī)體血清炎癥因子水平。二者聯(lián)合使用，能夠使患者機(jī)體中的活性氧有效提升，從而形成更好的抗炎效果。另外對比二者不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），進(jìn)一步看出聯(lián)合用藥不會(huì)提升患者機(jī)體不良反應(yīng)，具備良好的用藥安全性。

綜上所述，通過維奈克拉與去甲基化藥物聯(lián)合治療，能夠顯著提升急性髓系白血病患者的臨床總療效，更好地改善各種臨床指標(biāo)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，因此具有較好的治療安全性。