卡格列凈聯(lián)合阿魏酸哌嗪片對糖尿病腎病患者腎功能、血糖及血清胰島素樣生長因子1影響的隨機對照研究*

張 婷,李 艷△,馬 遼,徐倩倩,趙秋紅,張 萌

1.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院藥學(xué)部,陜西西安 710100;2.陜西省康復(fù)醫(yī)院藥學(xué)部,陜西西安 710065

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見并發(fā)癥,是終末期腎病發(fā)生的主要原因之一,相較于其他腎臟疾病,該病治療難度更大,因此,及時、有效地治療DN以延緩DN發(fā)展尤為重要[1]。當(dāng)前,臨床針對DN尚無特效療法,主要通過降糖配合藥物、透析、腎移植或干細(xì)胞移植等腎功能保護治療為主,其中飲食配合口服降糖藥是臨床常用的降糖方案;在腎保護治療中,多以藥物治療為主,阿魏酸哌嗪片是DN常用的保腎藥物,能夠起到抗凝、抗血小板聚集、擴張微血管等作用,繼而有效改善腎小球血流量,減少腎小球損害。但在DN眾多誘發(fā)因素中,血糖控制不佳是重要影響因素,而臨床常用的二甲雙胍降糖效果有限[2-3]。為此,針對DN的治療,在保腎的同時,如何進(jìn)一步提升降糖效果對延緩疾病發(fā)展尤為重要。卡格列凈作為一種較新型的降糖藥,相較于傳統(tǒng)口服降糖藥能夠進(jìn)一步改善2型糖尿病患者血糖水平,在臨床上常作為二甲雙胍治療后血糖控制不佳的補充治療[4]。本研究選取2021年6月至2022年12月西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院、陜西省康復(fù)醫(yī)院收治的82例DN患者為研究對象,在常規(guī)降糖基礎(chǔ)上行阿魏酸哌嗪片治療與卡格列凈聯(lián)合阿魏酸哌嗪片治療展開對比研究,旨在進(jìn)一步優(yōu)化DN的用藥方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 在2021年6月至2022年12月西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院、陜西省康復(fù)醫(yī)院收治的DN患者中,隨機選取82例作為研究對象。將82例患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組、觀察組,開展單盲研究,每組41例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L的診斷標(biāo)準(zhǔn)(即2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn));(2)尿清蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min,血肌酐(Scr)水平持續(xù)3個月>265 μmol/L[5];(3)年齡18～80歲;(4)首次診斷為DN。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)疾病分期為Ⅴ期或尿毒癥期;(2)入組前2個月內(nèi)曾服用影響尿蛋白或本研究結(jié)果的藥物;(3)患有原發(fā)性腎病或其他因素引起的腎病;(4)妊娠期或哺乳期女性;(5)合并凝血功能障礙、嚴(yán)重器質(zhì)性病變或惡性腫瘤;(6)對本研究使用的藥物過敏。

對照組:男24例,女17例;年齡48～75歲,平均(64.25±6.42)歲;DN病程2～8年,平均(4.85±1.64)年;DN分期中,Ⅰ期7例、Ⅱ期13例、Ⅲ期15例、Ⅴ期6例;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.20～28.12 kg/m2,平均(23.65±3.45)kg/m2。觀察組:男26例,女15例;年齡46～77歲,平均(65.11±6.61)歲;DN病程2～9年,平均(4.92±1.67)年;DN分期中,Ⅰ期8例、Ⅱ期14例、Ⅲ期13例、Ⅴ期6例;BMI 17.95～28.20 kg/m2,平均(23.70±3.41)kg/m2。兩組間性別、年齡、DN病程、DN分期、BMI比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求并經(jīng)由西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院、陜西省康復(fù)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后開展。所有患者對治療方案知情同意并自愿參與研究。

1.2方法 所有患者均給予常規(guī)蛋白質(zhì)、鈉攝入限制的飲食和運動指導(dǎo)等綜合治療,同時給予鹽酸二甲雙胍片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H31020246,規(guī)格:0.25 g×60片/瓶)0.5克/次,3次/天,隨三餐口服。在上述治療基礎(chǔ)上,對照組患者給予阿魏酸哌嗪片(海南林恒制藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H46020603,50 mg×180片/瓶)100～200毫克/次,3次/天,口服,持續(xù)治療28 d為一個療程,共治療4個療程。觀察組則在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,給予患者卡格列凈聯(lián)合阿魏酸哌嗪片治療,其中阿魏酸哌嗪片用藥方法及劑量與對照組一致,卡格列凈片(Janssen Ortho,LLC,注冊證號:H20170375,0.1 g×10片/盒)0.1克/次,1次/天,口服;療程與對照組一致。兩組患者在治療過程中,均強化健康宣教以保障其治療配合度。

1.3觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn) 在完成4個療程治療后,觀察并評估兩組患者的臨床治療效果。療效評定標(biāo)準(zhǔn):患者蛋白尿、多尿等癥狀明顯改善,UAER、Scr水平較治療前降低≥50%或恢復(fù)正常水平,糖化血紅蛋白(HbA1c)較治療降低≥30%或恢復(fù)正常,為顯效;患者臨床癥狀較之前好轉(zhuǎn),UAER、Scr水平較治療前降低≥15%但不足50%,HbA1c水平較治療前降低≥10%但不足30%,為好轉(zhuǎn);如未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)即為無效[6]?？傆行?(顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

在治療前、4個療程結(jié)束后,分別檢測患者血糖(FBG、2 hPG、HbA1c)水平、腎功能[Scr、血尿素氮(BUN)和24 h尿蛋白定量]、血清炎癥因子[白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]以及胰島素樣生長因子1(IGF-1)等指標(biāo)水平。血糖檢測:分別采集患者空腹靜脈血和餐后2 h靜脈血5 mL,以葡萄糖氧化酶法檢測患者FBG、2 hPG水平,采用高效液相色譜法檢測HbA1c水平。腎功能指標(biāo)檢測:采集患者外周靜脈血5 mL,經(jīng)離心處理后分別采用酶法、二乙酰一肟法檢測Scr、BUN水平;收集患者24 h全部尿液,采用雙縮脲法檢測患者24 h尿蛋白定量。血清炎癥因子及IGF-1水平檢測:采集患者外周靜脈血5 mL,經(jīng)離心處理后獲得血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者IL-6、TNF-α、IGF-1水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 在完成4個療程治療后,觀察組總有效率為90.24%,對照組總有效率為73.17%,觀察組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2兩組血糖水平比較 治療前,兩組間FBG、2 hPG、HbA1c水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療4個療程后,兩組患者FBG、2 hPG、HbA1c水平均較治療前下降(P<0.05),且治療后觀察組FBG、2 hPG、HbA1c水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖水平比較

2.3兩組腎功能指標(biāo)水平比較 治療前,兩組間Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療4個療程后,兩組患者Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平均低于治療前(P<0.05),且治療后觀察組Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腎功能指標(biāo)水平比較

2.4兩組血清炎癥因子及IGF-1水平比較 治療前,兩組間血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療4個療程后,兩組患者血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平均低于治療前(P<0.05),且治療后觀察組血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清炎癥因子及IGF-1水平比較

3 討 論

DN主要是長期慢性高血糖作用下導(dǎo)致腎臟血管壓力升高,繼而引起糖脂代謝紊亂、血流動力學(xué)改變以及氧化應(yīng)激反應(yīng)等。大部分DN患者早期發(fā)病并無特異性表現(xiàn),當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的血壓升高、大量蛋白尿時,病情多已進(jìn)入中晚期,此時腎功能已嚴(yán)重受損,如果不能采取有效的控制措施,患者極易進(jìn)入尿毒癥期[7]。目前,臨床對于DN的治療原則在于降糖與保腎,同時配合血壓控制以達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的目的。

傳統(tǒng)的降糖與保腎治療中,常以二甲雙胍配合飲食與運動等綜合療法達(dá)到降糖效果;阿魏酸哌嗪片作為治療腎小球疾病的典型藥物,是DN治療中常用的保腎藥物。在本研究中,通過在常規(guī)降糖基礎(chǔ)上給予DN患者阿魏酸哌嗪片治療,整體治療總有效率達(dá)73.17%,具有一定的效果。本研究常規(guī)降糖方案中,采用二甲雙胍進(jìn)行降糖,該藥物在DN治療中,能夠通過增加周圍組織對胰島素的敏感性而達(dá)到增強胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用效果,繼而發(fā)揮降糖作用。阿魏酸哌嗪片作為非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑,能夠通過增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平而起到抑制血小板聚集的作用;同時,還具有促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、減輕血管收縮的效果,由此能夠減輕腎組織損傷;除此之外,該藥物還可抑制腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)型,清除氧自由基和抑制炎癥因子表達(dá),減輕腎間質(zhì)纖維化[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)常規(guī)降糖聯(lián)合阿魏酸哌嗪片治療后,DN患者Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平均明顯降低,說明應(yīng)用阿魏酸哌嗪片治療DN患者可有效改善患者腎功能,發(fā)揮良好的治療效果。但由于大部分DN患者病情進(jìn)展主要與血糖控制不佳有關(guān),為此筆者提出在常規(guī)降糖配合阿魏酸哌嗪片治療基礎(chǔ)上,進(jìn)一步聯(lián)合卡格列凈治療,以通過增強降糖效果達(dá)到提升DN治療效果的目的。經(jīng)本研究對比發(fā)現(xiàn),觀察組的臨床治療總有效率高于對照組,同時Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平低于對照組。上述結(jié)果提示,在二甲雙胍與飲食、運動等綜合降糖治療基礎(chǔ)上,相較單純的阿魏酸哌嗪片治療,阿魏酸哌嗪片聯(lián)合卡格列凈治療DN對患者腎功能的改善效果更為理想,可進(jìn)一步提升臨床療效。這主要是因為卡格列凈是近年來較新型的口服降糖藥,其屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑,在進(jìn)入機體后能夠選擇性抑制SGLT-2,而腎小管管腔濾過的葡萄糖主要經(jīng)表達(dá)于近端腎小管的SGLT-2實現(xiàn)重吸收[10]。因此,卡格列凈利用對SGLT-2的選擇性抑制作用,可有效削弱DN患者腎臟對濾過葡萄糖的重吸收作用,促使患者腎糖閾值降低,從而有效地促進(jìn)尿糖排泄,降低血糖水平。故而在本研究中可見,經(jīng)治療后,觀察組FBG、2 hPG、HbA1c等血糖指標(biāo)水平均明顯低于對照組,提示卡格列凈在DN治療中,可進(jìn)一步改善患者血糖水平,從而進(jìn)一步提升臨床治療效果。薛汝月等[11]研究發(fā)現(xiàn),促代謝因子與胰島素抵抗密切相關(guān),卡格列凈具有使促代謝因子分泌減少的作用,當(dāng)促代謝因子水平下降后能夠激活GSK-3β/PGC-1α信號通路,因此卡格列凈能夠通過增強胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性而發(fā)揮改善胰島素抵抗、降低患者血糖水平的作用。

除此之外,本研究還從患者炎癥因子與腎臟功能反應(yīng)因子--IGF-1水平變化情況對卡格列凈聯(lián)合阿魏酸哌嗪片治療DN進(jìn)行深入分析。結(jié)果顯示,觀察組治療后的血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平低于對照組。說明聯(lián)合卡格列凈治療對改善DN患者炎癥狀態(tài)、減輕腎組織損傷有一定優(yōu)勢。炎癥在DN的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用,DN患者大量蛋白尿促使IL-6大量分泌,IL-6能夠激活干細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量的急性時相反應(yīng)蛋白,導(dǎo)致胰島素受體作用降低;IL-6還能夠刺激下游因子TNF-α產(chǎn)生,TNF-α能夠分泌大量的促炎因子,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放細(xì)胞因子,導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的葡萄糖及脂肪轉(zhuǎn)運減少[12]。IGF-1作為單鏈顯性蛋白,主要參與了腎臟的生長與發(fā)育,其功能與胰島素家族類似,起到調(diào)節(jié)腎小球濾過率、腎小管水鹽的重吸收和腎臟內(nèi)分泌等多種功能,在單純性糖尿病患者中,IGF-1呈低表達(dá),但在DN患者中,IGF-1呈高表達(dá),且隨著腎損傷加重,IGF-1水平逐漸升高。因此,降低DN患者炎癥因子水平與IGF-1表達(dá),對提高臨床治療效果具有重要意義[13-14]。本研究中,基于阿魏酸哌嗪片對患者腎臟組織的保護作用,聯(lián)合卡格列凈能夠發(fā)揮協(xié)同效果。卡格列凈能夠減少腎臟對鈉、葡萄糖的重吸收,并能實現(xiàn)對腎小管、腎小球的反饋修復(fù),以改善腎臟濾過率,由此減輕腎臟損傷,降低IGF-1表達(dá)。同時,卡格列凈通過進(jìn)一步促進(jìn)患者尿糖、尿鈉排出,可增強降糖效果并起到一定的降壓作用,減輕原發(fā)疾病引起的炎癥反應(yīng);除此之外,卡格列凈可增加尿酸的排泄,減輕高尿酸狀態(tài)引起的氧化應(yīng)激和腎臟損傷,從而降低炎癥因子與IGF-1表達(dá)[15]。但上述關(guān)于卡格列凈對IGF-1的影響機制,均為基于研究結(jié)果與該藥物藥理學(xué)上的推測,目前關(guān)于這方面的研究較少,故僅供參考。

綜上所述,臨床采用卡格列凈聯(lián)合阿魏酸哌嗪片治療DN患者,可增強降糖效果、有效抑制炎癥反應(yīng)和改善腎功能,提升臨床治療效果,具有較高的應(yīng)用價值。