肌少癥與認(rèn)知障礙的相關(guān)性及機(jī)制研究進(jìn)展*

張金英,陳春暖,楊瀅霞,陳雅芳 綜述,楊美麗 審校

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,福建泉州 362000

身體能力和行動能力的下降是衰老的標(biāo)志。肌少癥是一種進(jìn)行性肌肉疾病,定義為一種增齡相關(guān)的肌肉量減少,肌肉力量下降,和(或)軀體功能減退的老年綜合征[1]。肌少癥對老年人影響深遠(yuǎn),將增加老年人不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險,如體能下降、生活質(zhì)量低下、跌倒風(fēng)險增加、殘疾且高昂的醫(yī)療費(fèi)用。肌少癥和認(rèn)知減退都是與增齡相關(guān)的退行性病變,他們都可以造成嚴(yán)重的不良后果,肌少癥不僅造成身體損害,還影響認(rèn)知功能,二者的并存可能在一定程度上提示了其相關(guān)性。一些研究已經(jīng)證實了肌少癥和認(rèn)知障礙的共存,以及較低的步態(tài)速度與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系[2]。認(rèn)知障礙受多種因素影響,包括血管功能障礙、胰島素抵抗、高膽固醇和缺乏體育鍛煉[3]。研究表明,肌少癥是認(rèn)知障礙的危險因素,同樣的,認(rèn)知障礙也可以引起肌少癥,二者互為因果,相互促進(jìn)。另外,二者共同的危險因素可能有增齡、營養(yǎng)不良、運(yùn)動減少、神經(jīng)功能障礙、激素水平改變、炎癥反應(yīng),以及胰島素抵抗等。本研究旨在回顧最近的證據(jù),以了解肌少癥和認(rèn)知障礙之間的共同機(jī)制和相關(guān)性,從而早期識別肌少癥與認(rèn)知障礙并對其干預(yù),改善老年患者的生活質(zhì)量。

1 認(rèn)知障礙及危險因素

認(rèn)知障礙是指因各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊囊粋€或多個認(rèn)知域功能損害,如執(zhí)行功能、復(fù)雜注意力、學(xué)習(xí)和記憶、語言、知覺運(yùn)動和社會認(rèn)知,主要表現(xiàn)為認(rèn)知、記憶力的喪失和行為改變,可分為輕度認(rèn)知障礙和癡呆,最常見的癡呆亞型為阿爾茨海默病,其次是血管性癡呆、路易體癡呆和額顳葉癡呆。認(rèn)知障礙在老年人群中患病率高、危險因素多、病因復(fù)雜、危害性極大。全世界大約有5 000萬人患有認(rèn)知障礙,預(yù)計到2030年這一數(shù)字將達(dá)到8 200萬;60歲以上的老年人群大約有5%～8%患有認(rèn)知障礙。據(jù)此估計,中國60歲及以上的輕度認(rèn)知障礙患者有3 877萬,癡呆患者1 507萬,其中983萬(3.9%)為阿爾茨海默病患者、392 萬(1.6%)為血管性癡呆患者、132萬(0.5%)為其他類型癡呆[4]。認(rèn)知障礙的患病率隨著年齡增長而不斷升高,這在一定程度上增加了醫(yī)療支出,是全球范圍內(nèi)巨大的衛(wèi)生保健挑戰(zhàn)。

專家共識表明,增齡、低教育水平、吸煙、酗酒、腦力活動減少、體力活動不足、腦卒中、抑郁、創(chuàng)傷性腦損傷、聽力損害、空氣污染、心血管代謝危險因素和癡呆家族史是發(fā)生認(rèn)知障礙的危險因素,而地中海飲食、體育鍛煉、電腦游戲、社交活動和控制心血管危險因素能降低發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險。另外一項研究也顯示體力活動下降會加重認(rèn)知障礙,在老年人中開展力量訓(xùn)練和有氧運(yùn)動會顯著改善認(rèn)知功能[5],延緩向癡呆的進(jìn)展過程。肌肉力量和肌肉功能下降與認(rèn)知障礙存在相關(guān)性。

2 肌少癥及危險因素

肌少癥又稱肌肉衰減綜合征、肌肉減少癥、少肌癥,是與年齡相關(guān)的骨骼肌退化。肌肉質(zhì)量在30歲左右達(dá)到峰值,肌肉質(zhì)量在30歲后每10年減少約3%～8%,40歲時的峰值肌肉力量平均下降16.0%,并隨著年齡增長逐漸下降,60歲以上的人群峰值肌肉力量平均下降40.9%,在60歲后加速[6]。隨著年齡的增長,肌少癥的影響從肌肉質(zhì)量減少進(jìn)展到肌肉功能障礙[3]。

肌少癥是衰老過程中不可避免的一部分,但其程度取決于某些危險因素的存在。增齡相關(guān)的運(yùn)動能力下降是肌少癥的首要危險因素,其他危險因素包括營養(yǎng)攝入減少、激素和細(xì)胞因子失衡、慢性炎癥和氧化應(yīng)激、神經(jīng)肌肉變性等。肌少癥作為一個老齡化過程,與炎癥、代謝和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。衰老后身體內(nèi)的許多代謝過程都會發(fā)生變化,包括全身性胰島素抵抗、脂蛋白改變、肌肉質(zhì)量減少、游離脂肪酸水平升高等,這些都會誘發(fā)包括肥胖和糖尿病在內(nèi)的代謝疾病,還會加重身體的氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激涉及多種疾病的發(fā)展,包括糖尿病、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致壽命縮短、肌少癥患病率增加和身體功能下降的關(guān)鍵因素[7]。肌少癥患者通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體功能障礙形成大量的活性氧和氮物質(zhì)。氧化應(yīng)激促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子,最終導(dǎo)致肌纖維丟失和肌肉萎縮[8]。

3 肌少癥與認(rèn)知障礙

中樞神經(jīng)系統(tǒng)在老年人的認(rèn)知能力和肌肉完整性維持中起著至關(guān)重要的作用[9],涉及與年齡相關(guān)的變化,如炎癥、多巴胺能神經(jīng)傳遞的下調(diào),以及脊髓上驅(qū)動的固有下降等,都可能會導(dǎo)致認(rèn)知能力下降、肌肉質(zhì)量和肌肉力量總體缺陷。認(rèn)知能力下降會導(dǎo)致進(jìn)行性運(yùn)動功能障礙。肌少癥促進(jìn)了認(rèn)知能力下降的進(jìn)展,從而導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能下降和癡呆。肌少癥與認(rèn)知障礙互為因果,形成惡性循環(huán)關(guān)系。肌少癥與認(rèn)知障礙程度密切相關(guān),認(rèn)知障礙患者存在較低的肌肉力量和較低的握力[10]。

一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn),肌少癥與認(rèn)知功能障礙有關(guān)(調(diào)整后的優(yōu)勢比為2.2,95%可信區(qū)間為1.2～4.2)[11]。這種關(guān)聯(lián)性不受種族、性別或評估工具的影響。最近的一項橫斷面研究調(diào)查了201例韓國老年婦女的肌少癥和認(rèn)知障礙之間的關(guān)系,認(rèn)知功能通過簡易智力狀態(tài)檢查進(jìn)行評估,而肌少癥是根據(jù)亞洲工作組進(jìn)行定義的[12]。這項研究報告顯示,患有肌少癥前期和肌少癥的女性患認(rèn)知障礙的可能性分別是不患有肌少癥女性的2倍和5倍;肌少癥患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的可能性是非肌少癥組(健康對照組)的6倍;在調(diào)整混雜因素后,肌少組的認(rèn)知損害風(fēng)險是對照組的3倍[12]。因此,肌肉力量似乎推動了肌少癥和認(rèn)知障礙之間的關(guān)系,這表明提高肌肉力量的干預(yù)措施也可能減少中老年人的認(rèn)知衰退。

4 肌少癥和認(rèn)知障礙關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制

4.1肌動蛋白分泌失衡 骨骼肌是大多數(shù)肌動因子的主要來源,這些肌動因子參與身體內(nèi)穩(wěn)態(tài)并調(diào)節(jié)身體中的自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌功能。研究表明,大腦和肌肉之間的相互干擾是由肌動蛋白表達(dá)水平?jīng)Q定的,說明肌動蛋白表達(dá)有助于維持大腦的認(rèn)知功能,并防止發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)疾病[13]。肌少癥患者的肌動蛋白水平下降,隨后,肌動蛋白分泌失衡,通過血腦屏障上調(diào)促炎性細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-7、白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-15)、生長分化因子-15,導(dǎo)致記憶受損。運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌中的肌動因子(包括鳶尾素、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)和組織蛋白酶 B的分泌,并最終有助于改善和維持記憶功能[13]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)營養(yǎng)蛋白生長因子家族的成員之一,其主要作用是支持有絲分裂后神經(jīng)元的存活以及新神經(jīng)元和突觸的生長和分化,從而促進(jìn)神經(jīng)生長及重塑,減少神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[14]。體內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平隨著肌肉活動量增大而增加,肌少癥引起的身體活動不足可能導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌降低,進(jìn)而導(dǎo)致未來的認(rèn)知能力下降。

4.2血管功能障礙 動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥過程,也是免疫反應(yīng)導(dǎo)致的心血管疾病。動脈粥樣硬化沿著頸動脈內(nèi)發(fā)展,并導(dǎo)致缺血性腦損傷,進(jìn)而導(dǎo)致血管性癡呆、認(rèn)知障礙和腦萎縮[15]。身體功能下降導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、一氧化氮增加和胰島素抵抗,進(jìn)而引起動脈粥樣硬化。顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者的肌肉質(zhì)量明顯減少。最近的一項研究提到,低骨骼肌質(zhì)量可能會增加2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的風(fēng)險[16]。一些研究也提到血管內(nèi)皮功能障礙和高血壓患者伴有肌肉減少,前者可導(dǎo)致認(rèn)知障礙[17]。

4.3神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的完整性受損 神經(jīng)肌肉系統(tǒng)通過運(yùn)動神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉連接大腦和骨骼肌。神經(jīng)肌肉接頭在衰老過程中經(jīng)歷嚴(yán)重的功能、形態(tài)和分子改變,并最終退化。這種下降的影響是骨骼肌質(zhì)量和力量的必然下降,引起肌少癥。事實上,神經(jīng)系統(tǒng)不僅控制肌肉收縮和自主運(yùn)動,而且還影響成肌細(xì)胞取向、骨骼肌纖維規(guī)格和肌球蛋白重鏈亞型表達(dá)。骨骼肌纖維根據(jù)運(yùn)動神經(jīng)元的活性、其獨(dú)特的氧化能力和ATP酶活性分為快、慢纖維。這些特性可能通過運(yùn)動單位的減少、肌纖維的去神經(jīng)支配和神經(jīng)肌肉接頭的改變而發(fā)生改變。在神經(jīng)肌肉接頭變性后,老化的運(yùn)動軸突不能有效地重新支配肌纖維,導(dǎo)致肌纖維萎縮和運(yùn)動神經(jīng)元的丟失。運(yùn)動神經(jīng)元丟失伴肌纖維損失可能導(dǎo)致年齡相關(guān)的肌間脂肪和纖維組織的增加,以及肌肉減少[18]。

此外,有研究強(qiáng)調(diào)了與年齡相關(guān)的活性氧穩(wěn)態(tài)的改變?nèi)绾斡兄谏窠?jīng)肌肉連接點(diǎn)的形態(tài)和穩(wěn)定性的改變,從而導(dǎo)致纖維數(shù)量和神經(jīng)支配的減少。越來越多的證據(jù)支持表觀遺傳修飾參與了神經(jīng)肌肉接頭的年齡依賴性改變。特別是,DNA甲基化、組蛋白修飾基因表達(dá)代表了主要的表觀遺傳機(jī)制[18]。研究證實,環(huán)境和生活方式因素,如易發(fā)生變化的體育鍛煉和營養(yǎng),可以調(diào)節(jié)表觀遺傳現(xiàn)象,減弱與年齡相關(guān)的神經(jīng)肌肉接頭變化[19]。

4.4維生素D 循環(huán)中的維生素D有助于維持骨骼肌和大腦的功能。研究表明,補(bǔ)充維生素D可以改善肌肉力量和平衡[20]。維生素D缺乏也會導(dǎo)致大腦功能缺陷。研究表明,低維生素D與認(rèn)知功能低下和患癡呆癥的風(fēng)險較高有關(guān)[21]。需要更多的研究來確定低維生素D是否會同時影響肌少癥和認(rèn)知障礙。

4.5慢性炎癥和氧化應(yīng)激 衰老過程中的系統(tǒng)性、慢性、低滴度炎癥稱為炎癥衰老。炎癥、衰老導(dǎo)致骨骼肌特性改變和骨骼肌減少,并介導(dǎo)老年人的阿爾茨海默病和認(rèn)知障礙。與年齡相關(guān)的慢性低滴度炎癥與血循環(huán)中C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和脂肪因子(瘦素、脂聯(lián)素)的升高有關(guān),炎癥通過多種途徑加速肌肉蛋白質(zhì)分解和肌肉消耗,在肌少癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。另一方面,執(zhí)行功能障礙與C反應(yīng)蛋白等炎癥標(biāo)志物水平升高之間的關(guān)聯(lián)暗示了慢性炎癥在認(rèn)知障礙中的潛在作用。慢性炎癥可能是肌少癥和認(rèn)知障礙的共同致病因素[22]。另外,慢性疾病相關(guān)的氧化應(yīng)激可能會導(dǎo)致骨骼肌的消耗,并伴有神經(jīng)元變性和認(rèn)知障礙,與身體功能和認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān),被認(rèn)為是肌少癥和認(rèn)知障礙的共有機(jī)制[6]。

維生素D通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和抑制促炎癥細(xì)胞的增殖來抑制炎癥,這可能有利于骨骼肌健康和大腦健康。慢性運(yùn)動可以降低全身炎癥反應(yīng),是胰島素抵抗的有效管理策略。運(yùn)動誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-6下調(diào)與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的抗炎作用可能是相關(guān)的途徑[22]。一項研究表明,補(bǔ)充維生素D結(jié)合劇烈運(yùn)動可能會促進(jìn)遭受肌肉損傷事件的成年人肌肉力量的恢復(fù)[23]。

4.6糖尿病、胰島素抵抗 糖尿病患者患認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險更高。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)較高的胰島素抵抗與較差的認(rèn)知效率和執(zhí)行功能障礙有關(guān)[24]。一項基礎(chǔ)研究的結(jié)果表明,系統(tǒng)性胰島素抵抗可能引起腦中胰島素作用不足,進(jìn)而導(dǎo)致tau蛋白磷酸化的產(chǎn)生及發(fā)生阿爾茨海默病相關(guān)病理學(xué)變化[25]。肌肉是胰島素的主要靶器官,胰島素抵抗誘導(dǎo)肌肉蛋白質(zhì)合成損害,可能與肌少癥發(fā)生相關(guān)。糖尿病、胰島素抵抗可能加劇肌肉功能和認(rèn)知功能惡化。

4.7生活方式 生活方式因素可能在肌少癥和認(rèn)知障礙之間起到中介作用,以缺乏運(yùn)動、不良飲食和吸煙這幾種不良健康行為最為常見。超過87%的研究和100%的橫斷面研究表明,缺乏運(yùn)動與認(rèn)知障礙之間存在關(guān)系,包括阿爾茨海默病[26]。阻力訓(xùn)練是一種公認(rèn)的改善骨骼肌質(zhì)量和功能的方法。骨骼肌收縮會產(chǎn)生細(xì)胞因子,影響脂肪和葡萄糖代謝。

充足的營養(yǎng)對維持骨骼肌是必不可少的,而骨骼肌減少與熱量和蛋白質(zhì)攝入不足有關(guān)。有前瞻性研究描述了膳食蛋白質(zhì)對肌少癥的保護(hù)作用,以及蛋白質(zhì)攝入量與肌肉質(zhì)量之間呈正相關(guān)[27]。此外,高蛋白攝入量的老年人肌肉質(zhì)量損失顯著減少。在住院的老年患者和老年康復(fù)患者中,營養(yǎng)不良與虛弱、肌少癥密切相關(guān)。有充分的證據(jù)表明,不良飲食會促進(jìn)認(rèn)知能力下降,包括阿爾茨海默病。較差的飲食與注意力、認(rèn)知靈活性、視覺空間能力和知覺速度降低有關(guān)[22]。

煙草煙霧會產(chǎn)生自由基,導(dǎo)致吸煙者脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和其他組織損傷[28]。尼古丁可能會影響肌少癥和認(rèn)知障礙之間的聯(lián)系,但香煙的其他有毒成分不容忽視。

5 總結(jié)與展望

綜上所述,肌少癥和認(rèn)知障礙發(fā)病率高,在老年人群中廣泛存在,嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量,甚至增加死亡率。目前的研究多認(rèn)為肌少癥及其各參數(shù)與認(rèn)知障礙的風(fēng)險增加獨(dú)立相關(guān),是認(rèn)知障礙的危險因素,但部分研究表明肌少癥的存在并未增加老年人患認(rèn)知障礙的風(fēng)險,差異可能是源于肌少癥與認(rèn)知障礙評估方法及研究對象地域、性別等方面的不同。未來研究應(yīng)縱向跟蹤肌少癥患者的認(rèn)知功能特征,闡明肌少癥與認(rèn)知功能減退之間的因果關(guān)系,同時也建議納入更多相關(guān)的生物標(biāo)記物和功能性指標(biāo)以揭示潛在機(jī)制。