復(fù)發(fā)性庫(kù)欣病的最佳治療選擇：再次手術(shù)還是放療

【摘要】 目的 比較經(jīng)蝶切除術(shù)（TSS）和放療（RT）治療復(fù)發(fā)性庫(kù)欣?。–D）的緩解率、復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生情況，為患者診療選擇提供臨床證據(jù)學(xué)的支持。方法 回顧性收集解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科2010年1月—2022年12月收治的48例復(fù)發(fā)性CD患者，依據(jù)治療方式的不同分為T(mén)SS組（26例）與RT組（22例），其中TSS組患者接受TSS，RT組患者接受RT，在術(shù)后1年比較兩組患者的緩解率、復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥的發(fā)生情況。結(jié)果 所有患者接受治療后癥狀均有不同程度的改善（P＜0.05）。TSS組與RT組患者緩解率分別為57.7%（37.3%～78.0%）和50.0%（27.3%～72.7%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.594）；兩組患者1年后復(fù)發(fā)率分別為7.7%（3.3%～18.7%）和9.1%（4.0%～22.1%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.861）；兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率分別為7.7%（-3.3%～18.7%）和4.5%（-4.9%～14.0%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.654）。結(jié)論 本研究比較了目前在臨床常用的治療復(fù)發(fā)性CD的手術(shù)和RT兩種治療方法，兩組患者緩解率、復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)發(fā)性庫(kù)欣??；經(jīng)蝶切除術(shù)；放療；并發(fā)癥；緩解率

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R651 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】 1672-7770（2024）05-0536-05

Optimal treatment choice for recurrent Cushing’s disease： reoperation or radiotherapy XU Junpeng， ZHANG Yanyang， LIU Bin， CHEN Yuhan， MAO Zhiqi， YU Xinguang. Graduate School of Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China

Corresponding Author： YU Xinguang

Abstract： Objective To compare the remission rate， recurrence rate and complication rate of transsphenoidal surgery（TSS） and radiotherapy（RT） in the treatment of recurrent Cushing’s disease（CD）， aiming to provide clinical evidence support for patients’ diagnosis and treatment options. Methods The retrospective study was conducted on 48 patients with recurrent CD admitted to Department of Neurosurgery， the Chinese PLA General Hospital from January 2010 to December 2022. The patients were divided into the TSS group（26 patients） and the RT group（22 patients） based on different treatment methods. The remission rate， recurrence rate and complication rate before and after treatment were analyzed for the two groups at one year after surgery. Results All patients showed varying extent of improvement after treatment（Plt;0.05）. The remission rates of the two groups were 57.7%（37.3%-78.0%） and 50.0%（27.3%-72.7%）， with no significant difference（P=0.594）. The recurrence rates of the two groups after 1 year were 7.7%（3.3%-18.7%） and 9.1%（4.0%-22.1%）， respectively， with no significant difference（P=0.861）. The complication rates of the two groups were 7.7%（-3.3%-18.7%） and 4.5%（-4.9%-14.0%）， respectively， with no significant difference（P=0.654）. Conclusions This study compares two intervention measures（surgery and RT） currently used in clinical practice for recurrent CD. It shows that there are no significant differences in remission rate， recurrence rate， and complication rate between TSS and RT.

Key words： recurrent Cushing’s disease; transsphenoidal surgery; radiotherapy; complication; remission rate

基金項(xiàng)目：科技部創(chuàng)新2030—“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項(xiàng)目（2021ZD0200407）；國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)資助項(xiàng)目（82001798，81871087）；解放軍總醫(yī)院青年人才項(xiàng)目（20230403）

作者單位：100853 北京，解放軍總醫(yī)院研究生院（許軍鵬，劉斌）；解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科醫(yī)學(xué)部（張艷陽(yáng)，毛之奇，余新光）；河北北方學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院（陳芋含）

通信作者：余新光

庫(kù)欣病（Cushing’s disease，CD）發(fā)病率約為每年百萬(wàn)分之1.2～2.4，是一種垂體前葉腫瘤破壞正常的下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）回路后導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）過(guò)度分泌，引起血清和尿液皮質(zhì)醇水平升高的罕見(jiàn)的皮質(zhì)醇增多癥^［1-2］。CD不僅擾亂皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律，還會(huì)導(dǎo)致全身性動(dòng)脈高血壓、糖尿病、血脂異常、骨質(zhì)疏松癥、抑郁癥和不孕癥^［3-4］。目前臨床治療的原則主要是去除病因，清除過(guò)量的皮質(zhì)醇，恢復(fù)皮質(zhì)醇的正常分泌。初次發(fā)病的CD患者首選治療方法是經(jīng)蝶切除術(shù)（transsphenoidal surgery，TSS）^［5］，術(shù)后可以緩解一部分患者的癥狀，但復(fù)發(fā)仍然是一個(gè)常見(jiàn)的問(wèn)題，復(fù)發(fā)率在5%～50%^［5-8］。復(fù)發(fā)CD患者的治療方法主要包括再次TSS^［9-10］，放療（radiotherapy，RT）^［11-13］，藥物以及雙側(cè)腎上腺切除治療。在復(fù)發(fā)性CD患者中，藥物治療的療效和并發(fā)癥尚存在爭(zhēng)議，復(fù)發(fā)性CD的治療常涉及多種藥物，具體種類(lèi)和劑量需根據(jù)患者的個(gè)體情況和病情嚴(yán)重程度由專(zhuān)業(yè)醫(yī)生制定，然而，藥物治療可能無(wú)法根治該病，對(duì)于部分患者還需考慮手術(shù)治療或放射治療等綜合手段。尤其是在復(fù)發(fā)且前期治療已嘗試多種方法后，其效果可能更為不確定^［14-19］。雙側(cè)腎上腺切除術(shù)是最后的治療手段，但會(huì)導(dǎo)致終身腎上腺功能不全，發(fā)生Addison危象。TSS與RT則直接針對(duì)病灶進(jìn)行治療，同時(shí)并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較低，是目前臨床治療中核心的治療手段。因此，本研究回顧性收集解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科2010年1月—2022年12月收治的48例復(fù)發(fā)性CD患者，選擇將TSS與RT作為對(duì)比對(duì)象，旨在評(píng)估兩種方法在復(fù)發(fā)性CD治療中的優(yōu)劣，為患者診療選擇提供臨床證據(jù)學(xué)的支持?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入48例復(fù)發(fā)性CD患者，其中男3例，女45例；年齡18～70歲，平均（39.73±13.84）歲；受教育年限為3～16年，平均（10.71±3.16）年；病程20～300個(gè)月，平均（47.23±50.90）個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為18.7～38.5 kg/m²，平均（27.93±4.66）kg/m²；復(fù)發(fā)次數(shù)1～4次，平均（2.15±6.84）次。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）過(guò)量皮質(zhì)醇引起相關(guān)臨床癥狀；（2）皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律異常；（3）午夜唾液皮質(zhì)醇升高；（4）皮質(zhì)醇分泌速度加快 ；（5）24 h尿游離皮質(zhì)醇升高 ；（6）小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)無(wú)法抑制；（7）大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)可抑制；（8）核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）垂體動(dòng)態(tài)增強(qiáng)陽(yáng)性；（9）巖下竇靜脈采血檢查，中樞血與外周血ACTH比值大于2.0；（10）術(shù)后病理明確診斷為垂體腺瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾病及其他嚴(yán)重軀體疾病；（2）合并除皮質(zhì)醇之外的其他垂體激素異常；（3）非垂體微腺瘤；（4）既往有其他顱內(nèi)疾病史；（5）既往有其他內(nèi)分泌病史或激素類(lèi)藥物使用史；（6）既往有其他精神疾病史，家族史或精神藥物使用史；（7）妊娠期或者哺乳期女性；（8）有MRI掃描禁忌證；（9）其他原因引起的皮質(zhì)醇升高；（10）臨床資料不完善。按照治療方法的不同，患者被分為T(mén)SS組和RT組，其中，TSS組26例，RT組22例。在性別、年齡、病程、受教育年限、BMI和復(fù)發(fā)次數(shù)等基線特征上，兩組患者無(wú)顯著差異（Pgt;0.05），確保了研究的可比性。本研究已經(jīng)過(guò)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：S2021-677-01）。

1.2 治療方法

1.2.1 TSS組 患者全麻下取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，在神經(jīng)內(nèi)鏡輔助下觀察鼻腔，找到蝶竇開(kāi)口定位，取游離鼻中隔黏膜瓣備用，切開(kāi)蝶竇前壁黏膜充分顯露骨性蝶竇前壁，磨除蝶竇前壁骨質(zhì)，形成骨窗2 cm×2 cm，進(jìn)入蝶竇，導(dǎo)航沿鞍底往海綿竇方向擴(kuò)大骨性鞍底?；⌒吻虚_(kāi)硬膜及切開(kāi)垂體，刮圈探查鞍內(nèi)左、右側(cè)，取可疑病變送病理，探查瘤腔，止血滿意后，人工硬膜及游離黏膜瓣輔以生物蛋白膠重建鞍底，可降解連接片硬性鞍底，蝶竇殘腔關(guān)注生物蛋白膠壓迫止血，鼻腔內(nèi)放置可降解膨脹止血材料和鼻腔內(nèi)填塞碘仿紗條一根。術(shù)后麻醉清醒后拔除氣管插管返回病房繼續(xù)治療。術(shù)后進(jìn)行常規(guī)抗感染、止血和激素替代治療，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的生命體征和激素水平變化。

1.2.2 RT組 局部麻醉狀態(tài)下安裝Leksell G頭架。常規(guī)行腦部MRI和計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）。根據(jù)所得的影像數(shù)據(jù)，制定好手術(shù)規(guī)劃和入路，防止損傷患者視覺(jué)器官，確定復(fù)發(fā)CD患者腫瘤位置，在病灶邊緣處方以25～30 Gy進(jìn)行放射治療。治療期間，定期評(píng)估患者，確保治療的有效性和安全性。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)前和術(shù)后1年所有患者均接受隨訪，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、體征、激素水平、MRI或CT檢查結(jié)果等。隨訪期間，對(duì)患者進(jìn)行定期評(píng)估，記錄病情變化和治療反應(yīng)。緩解定義為皮質(zhì)醇水平恢復(fù)正常范圍，臨床癥狀明顯改善，且至少持續(xù)6個(gè)月^［20］；復(fù)發(fā)定義為在隨訪期間，患者病情再次出現(xiàn)惡化，皮質(zhì)醇水平升高或臨床癥狀加重^［20］；并發(fā)癥包括手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥（如腦脊液漏、顱內(nèi)感染等）和治療相關(guān)并發(fā)癥（如垂體功能減退、視力下降以及尿崩癥等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)算緩解率、復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率的置信區(qū)間（confidence interval，CI），并進(jìn)行χ²檢驗(yàn)。呈近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）［n（%）］表示，比較采用Fisher確切概率法。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者在年齡、性別、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、皮質(zhì)醇、ACTH以及大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)等方面無(wú)顯著差異（Pgt;0.05），所有患者接受治療后均有不同程度的改善（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 治療效果比較 治療2年后，兩組患者的緩解率分別為57.7%（95% CI=37.3%～78.0%）和50.0%（95% CI=27.3%～72.7%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=0.284，P=0.594）。治療2年后，兩組患者的復(fù)發(fā)率分別為7.7%（95% CI=3.3%～18.7%）和9.1%（95% CI=4.0%～22.1%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=0.031，P=0.861）。兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率分別為7.7%（95% CI=-3.3%～18.7%）和4.5%（95% CI=-4.9%～14.0%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=0.201，P=0.654）。見(jiàn)表2。

3 討 論

關(guān)于復(fù)發(fā)性CD的最佳治療方案存在爭(zhēng)議，目前主要的治療措施包括再次TSS、RT治療?；趪?guó)內(nèi)單中心資料，將兩者作為對(duì)比對(duì)象，進(jìn)行了地域性、具體化的驗(yàn)證，旨在更直接地評(píng)估這兩種方法在復(fù)發(fā)性CD治療中的優(yōu)劣，比較了TSS和RT在復(fù)發(fā)性CD患者中的緩解率和并發(fā)癥發(fā)生率^［21］。研究結(jié)果顯示，在復(fù)發(fā)性CD的治療中，TSS與RT在緩解率、復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率方面均無(wú)顯著差異，為臨床診療提供證據(jù)支持，這一發(fā)現(xiàn)可能反映了兩種治療方法在治療復(fù)發(fā)性CD時(shí)的相對(duì)等效性。這與Braun等^［22］研究再次TSS治療的緩解率為平均64%（38%～90%），而RT的緩解率為40%～70%大致接近。同時(shí)，Perez-Vega等^［19］研究一項(xiàng)669例（67.7%）患者使用TSS， 320例（32.4%）患者使用RT， CD的緩解率分別為59%（95% CI=0.49～0.68）和74%（95% CI=0.54～0.88）的研究結(jié)果提示TSS與RT的緩解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15），進(jìn)一步證實(shí)了結(jié)果和結(jié)論。

雖然本研究中兩種治療方法的緩解率和并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異，但不同治療方法對(duì)患者的影響是不同的^［23］。文獻(xiàn)報(bào)道的緩解率有所波動(dòng)（38%～90%），平均緩解率為64%^［24-26］。Friedman等^［27］早在1989年便驗(yàn)證了再次垂體手術(shù)的價(jià)值，他們對(duì) 31例既往接受過(guò)經(jīng)蝶手術(shù)的患者（22例女性和 9例男性）和 2例既往僅接受過(guò)垂體照射的女性患者進(jìn)行了經(jīng)蝶手術(shù)，結(jié)果顯示33例患者中有24例（73%）通過(guò)手術(shù)緩解了癥狀。Rubinstein等^［28］的研究指出，復(fù)發(fā)CD垂體手術(shù)均應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心進(jìn)行，以確保最佳效果。然而，由于初次手術(shù)治療之后垂體瘢痕組織的存在，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，特別是垂體功能減退癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，其發(fā)生率可達(dá)19%～64%^［29-30］。因此，選擇專(zhuān)業(yè)中心進(jìn)行手術(shù)，并充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與收益至關(guān)重要^［31］。TSS的主要并發(fā)癥為手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，如腦脊液漏和顱內(nèi)感染，這些并發(fā)癥可能會(huì)對(duì)患者的術(shù)后恢復(fù)造成一定影響。RT雖能達(dá)到80%的中位緩解率，但緩解時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，需數(shù)月之久，且期間需結(jié)合藥物治療以維持病情穩(wěn)定^［32］。RT的優(yōu)勢(shì)在于其高緩解率與低復(fù)發(fā)率，然而，患者需注意避免使用卡麥角林，因其可能增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)^［33］。RT后，部分患者（38%～40%）會(huì)新發(fā)垂體功能減退癥，而嚴(yán)重副作用如視神經(jīng)病變或輻射誘發(fā)的第二腫瘤雖罕見(jiàn)，但亦不容忽視^［34-35］。

立體定向放射外科手術(shù)，作為另一治療手段，自1969年引入以來(lái)，其療效受限于腫瘤的大小與位置，總體緩解率略低于傳統(tǒng)分次RT，但特定情況下亦能展現(xiàn)良好效果。不同技術(shù)如伽瑪?shù)?、質(zhì)子放射及射波刀等各有優(yōu)劣，緩解率各異，且均存在新發(fā)垂體功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，手術(shù)中心的經(jīng)驗(yàn)對(duì)緩解率有顯著影響^［36-40］。而RT的主要并發(fā)癥為RT相關(guān)并發(fā)癥，如垂體功能減退和視力下降，這些并發(fā)癥可能會(huì)影響患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期健康^［41］。而不論是TSS或RT，術(shù)后垂體功能低下和尿崩癥是最常見(jiàn)的并發(fā)癥。尿崩癥作為CD術(shù)后的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，主要是由于手術(shù)或放射治療過(guò)程中可能損傷到下丘腦-垂體后葉系統(tǒng)，導(dǎo)致抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的分泌或作用減少，從而引起多尿、煩渴和低比重尿等癥狀。這一并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能因手術(shù)技術(shù)、患者個(gè)體差異及術(shù)后護(hù)理等多種因素而異。

MRI陰性患者治療則策略更為錯(cuò)綜復(fù)雜，需納入更多維度的考量。針對(duì)此類(lèi)患者，應(yīng)謹(jǐn)慎復(fù)核診斷，必要時(shí)采取藥物治療作為初始或輔助手段，對(duì)于疑似垂體微腺瘤的病例，可考慮RT作為探索性治療。若上述措施未能有效控制病情，則需評(píng)估雙側(cè)腎上腺切除術(shù)的可行性。同時(shí)，對(duì)于病情趨于穩(wěn)定的患者，持續(xù)且細(xì)致的隨訪監(jiān)測(cè)不可或缺，以確保治療方案的及時(shí)調(diào)整與優(yōu)化。因此，在選擇治療方法時(shí)，除了考慮治療效果外，還需要權(quán)衡不同治療方法的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。在實(shí)際應(yīng)用中，選擇適合患者的治療方法需要考慮多方面因素。首先，需要評(píng)估患者的病情，包括病變的大小、位置、與周?chē)M織的關(guān)系等，以確定是否適合進(jìn)行手術(shù)治療。其次，需要考慮患者的年齡、身體狀況、并發(fā)癥等因素，以評(píng)估手術(shù)或RT的風(fēng)險(xiǎn)和耐受性。最后，還需要考慮患者的意愿和期望，以及治療方法的長(zhǎng)期效果和生活質(zhì)量影響。

同時(shí)本研究也存在如下不足之處。首先，只納入了MRI陽(yáng)性的CD患者，未能關(guān)注到MRI陰性但臨床已明確診斷為CD患者。其次，這是一項(xiàng)回顧性研究，其結(jié)論的穩(wěn)健性與普適性可能受到一定限制，亟需開(kāi)展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、控制嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證并深化本研究的發(fā)現(xiàn)，為臨床決策提供更準(zhǔn)確的依據(jù)。最后，只是比較TSS與RT療效，沒(méi)有探討影響治療效果及并發(fā)癥發(fā)生率的潛在因素，需要深入挖掘這些影響因素，并探索相應(yīng)的優(yōu)化策略，以期在提高治療效果的同時(shí)，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的整體預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：許軍鵬負(fù)責(zé)文章撰寫(xiě)；張艷陽(yáng)負(fù)責(zé)文字的初步審核與校閱；劉斌、陳芋含負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的采集與分析；毛之奇、余新光負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)和文字最終校閱。

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（收稿2024-04-01 修回2024-05-23）