健骨靈方加減輔助治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床觀察

傅永升，王衛(wèi)國(guó)，2，陳儒，趙明華，張延琦，徐小東，李琦

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250013；2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科

膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是一種常見的骨關(guān)節(jié)退行性疾病，以關(guān)節(jié)軟骨退化、軟骨下骨硬化和骨贅形成為特征，其臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、畸形與活動(dòng)受限，給患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的負(fù)面影響［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)KOA 的總體患病率為8.1%，其中男性為5.7%、女性為10.3%［2］。國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會(huì)（OARSI）指出，多數(shù)KOA 患者適合保守治療，非甾體抗炎藥（NSAIDs）和皮質(zhì)類固醇是其常用的治療藥物，可在一定程度上減輕骨關(guān)節(jié)疼痛，但長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)較多［3］。由于現(xiàn)有的KOA 臨床試驗(yàn)質(zhì)量不高，諸多藥物治療效果還需進(jìn)一步研究。中醫(yī)認(rèn)為，KOA 的發(fā)病機(jī)制為肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)，外感風(fēng)寒濕邪、瘀血阻絡(luò)，治療應(yīng)以補(bǔ)益肝腎、溫經(jīng)散寒、活血祛瘀為主［4］。多數(shù)中成藥在治療KOA 過程中發(fā)揮了活血化瘀、散寒通絡(luò)的作用，但應(yīng)用補(bǔ)益肝腎藥物較少，對(duì)于肝腎虧損的本虛聚焦不夠，與中醫(yī)藥治療KOA 重視補(bǔ)益肝腎的傳統(tǒng)觀念不相符［5］。健骨靈方作為山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科常用方劑，具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨、活血化瘀之功效，對(duì)骨關(guān)節(jié)疾病具有較好的治療作用。本研究觀察了健骨靈方加減輔助治療KOA 的臨床效果，旨在為臨床治療KOA提供有益借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021年6月—2022年12月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科收治的KOA 患者78例。KOA 西醫(yī)診斷依據(jù)《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》［6］：①近1 個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；②X 線片（站立位或負(fù)重位）示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成；③年齡≥50 歲；④晨僵時(shí)間≤30 min；⑤活動(dòng)時(shí)有骨擦音（感）。滿足①②或①④⑤或①③④⑤，即可診斷KOA。中醫(yī)證候診斷依據(jù)《膝骨關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［7］，中醫(yī)臨床辨證為肝腎虧虛證或氣滯血瘀證。肝腎虧虛證：①主癥：關(guān)節(jié)隱隱作痛；②次癥：腰膝酸軟無力，酸困疼痛，遇勞更甚，舌質(zhì)紅、少苔、脈細(xì)數(shù)，或舌質(zhì)淡胖、苔白、脈沉遲無力。氣滯血瘀證：①主癥：關(guān)節(jié)疼痛如刺，屈伸不利，休息后疼痛不減；②次癥：面色黧黑，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，脈沉澀。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)臨床辨證為肝腎虧虛型或氣滯血瘀型；③Kellgren-Lawrence（K-L）分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物過敏者；②入組前接受其他藥物治療或在其他研究中者；③妊娠期或哺乳期婦女；④治療依從性差者；⑤主動(dòng)退出或失訪者。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)將患者分為觀察組和對(duì)照組各39 例。其中，觀察組男19 例、女20 例，年齡（65.03 ± 9.55）歲，病程（6.97 ± 2.88）年；對(duì)照組男17 例、女22 例，年齡（63.90 ± 8.61）歲，病程（6.40 ±2.52）年。兩組性別、年齡具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組予雙醋瑞因膠囊口服，每次1 片，每天1 次，連續(xù)口服12 周；鹽酸氨基葡萄糖片，每次1片，每天2次，連續(xù)口服12周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予健骨靈方加減輔助治療，健骨靈方加減是在原方藥（補(bǔ)骨脂9 g、杜仲12 g、骨碎補(bǔ)9 g、續(xù)斷12 g、淫羊藿6 g、蛇床子6 g、牛膝6 g、紅花6 g、熟地6 g）基礎(chǔ)上，去除紅花，加用中藥黃芪9 g、桑寄生9 g、炙甘草6 g、川芎9 g、牡丹皮9 g、當(dāng)歸9 g，由山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院草藥房提供，水煎400 mL，每日一劑，早晚溫服200 mL，連續(xù)服用12周。

1.3 指標(biāo)觀察

1.3.1 臨床療效 參照《膝骨關(guān)節(jié)炎（膝痹）中西醫(yī)結(jié)合臨床實(shí)踐指南》［8］評(píng)價(jià)臨床療效。臨床治愈：疼痛、腫脹完全消失，行走及上下樓梯無不適感；顯效：靜息無膝痛及腫脹，活動(dòng)偶有疼痛，行走時(shí)無疼痛，不影響日常工作及生活；有效：疼痛時(shí)發(fā)時(shí)止，行走時(shí)有輕度疼痛，上下樓稍感不便，關(guān)節(jié)活動(dòng)稍受限；無效：膝痛、腫脹及活動(dòng)時(shí)疼痛無明顯改善。以治愈、顯效、有效計(jì)算總有效率。

1.3.2 中醫(yī)證候評(píng)分 治療前后，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］評(píng)價(jià)中醫(yī)證候評(píng)分。中醫(yī)證候主癥包括膝部酸痛、痿軟無力，次癥包括腰膝酸軟、屈伸受限、倦怠乏力、舌色紫黯及脈沉澀。每一證候計(jì)分0～3分。評(píng)分越高，癥狀越嚴(yán)重。

1.3.3 視覺模擬量表評(píng)分（VAS） 治療前后，參照《膝骨關(guān)節(jié)炎階梯治療專家共識(shí)（2018 年版）》［10］，根據(jù)VAS 評(píng)估疼痛程度。0 分表示無痛，1～3 分表示輕度疼痛，4～6 分表示中度疼痛，7～10 分表示重度疼痛。VAS越高，疼痛程度越嚴(yán)重。

1.3.4 美國(guó)膝關(guān)節(jié)協(xié)會(huì)膝關(guān)節(jié)功能量表（AKS）評(píng)分 治療前后，參照AKS 評(píng)估膝關(guān)節(jié)疼痛程度與穩(wěn)定性［11］。疼痛程度包含上下樓梯疼痛與行走疼痛兩個(gè)維度，每一維度0～35分；穩(wěn)定性包含前方穩(wěn)定性與側(cè)方穩(wěn)定性兩個(gè)維度，每一維度0～15分。下肢屈伸受限、下肢力線不佳、休息時(shí)膝部疼痛均為扣分項(xiàng)，最少計(jì)0分，最多計(jì)-10分。各條目計(jì)分總和即為AKS評(píng)分。AKS評(píng)分越高，膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng)越靈活。

1.3.5 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評(píng)分 治療前后，參照WOMAC評(píng)估膝骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度［12］。WOMAC 包括膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能活動(dòng)受限三個(gè)維度共24 個(gè)條目。其中，疼痛維度包括5個(gè)條目、僵硬維度包括2個(gè)條目、關(guān)節(jié)功能活動(dòng)受限包括17 個(gè)條目，每個(gè)條目0～10分。各條目計(jì)分總和即為WOMAC 評(píng)分。WOMAC評(píng)分越高，關(guān)節(jié)功能損傷越嚴(yán)重。

1.3.6 血清炎癥因子、骨代謝指標(biāo) 治療前后，采集所有研究對(duì)象空腹外周靜脈血，3 000 r/min 離心20 min、離心半徑10 cm，留取上層血清。采用ELISA法檢測(cè)血清TNF-α、IL-6、前列腺素E2（PGE-2）、Ⅰ型膠原C 端異物肽（CTX-I）、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）、骨鈣素（BGP）。

1.3.7 安全性 治療期間，患者每用藥3 周進(jìn)行1次門診復(fù)查，及時(shí)了解用藥效果及藥物不良反應(yīng)等情況，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能等指標(biāo)，密切關(guān)注及評(píng)價(jià)患者用藥安全性。若患者用藥期間出現(xiàn)消化道反應(yīng)、藥物過敏、肝腎功能異常等表現(xiàn)，應(yīng)立即停藥并對(duì)癥處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料服從正態(tài)分布且方差齊時(shí)以±s表示，結(jié)果比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床治愈7 例、顯效9 例、有效19 例、無效4 例，總有效率為89.74%（35/39）；觀察組臨床治愈3 例、顯效14 例、有效10例、無效12 例，總有效率為69.23%（27/39）。觀察組總有效率高于對(duì)照組（χ2=9.48，P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分以及VAS、AKS評(píng)分、WOMAC評(píng)分比較 見表1、2。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，± s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后n 39 39膝部酸痛評(píng)分2.14 ± 0.72 1.01 ± 0.26*#2.06 ± 0.41 1.85 ± 0.52*痿軟無力評(píng)分1.94 ± 0.56 1.13 ± 0.32*#1.87 ± 0.42 1.59 ± 0.54*腰膝酸軟評(píng)分1.79 ± 0.53 1.07 ± 0.36*#1.68 ± 0.46 1.46 ± 0.68*屈伸受限評(píng)分1.93 ± 0.86 1.29 ± 0.71*#1.89 ± 0.79 1.67 ± 0.85*倦怠乏力評(píng)分1.57 ± 0.74 0.93 ± 0.58*#1.49 ± 0.66 1.26 ± 0.79*舌脈評(píng)分1.63 ± 0.31 1.16 ± 0.22*#1.52 ± 0.65 1.44 ± 0.51*

表2 兩組治療前后VAS、AKS評(píng)分、WOMAC評(píng)分比較（分，± s）

表2 兩組治療前后VAS、AKS評(píng)分、WOMAC評(píng)分比較（分，± s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后n 39 39 VAS 4.59 ± 1.23 1.31 ± 0.86*#4.23 ± 0.87 1.85 ± 0.74*AKS評(píng)分55.82 ± 8.26 75.05 ± 7.51*#56.95 ± 8.33 77.64 ± 7.64*WOMAC評(píng)分59.03 ± 8.63 30.77 ± 4.63*#58.05 ± 9.07 45.67 ± 5.58*

2.3 兩組血清炎癥因子和骨代謝指標(biāo)比較 見表3、4。

表3 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6、PGE-2水平比較（pg/mL，± s）

表3 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6、PGE-2水平比較（pg/mL，± s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后n 39 39 TNF-α 58.62 ± 7.42 33.19 ± 5.73*#57.76 ± 8.06 47.93 ± 7.19*IL-6 83.51 ± 8.43 45.83 ± 6.61*#81.72 ± 7.62 61.54 ± 8.96*PGE-2 75.74 ± 9.83 34.62 ± 7.81*#73.65 ± 8.79 59.31 ± 8.62*

表4 兩組治療前后血清CTX-Ⅰ、COMP、TIMP-1、BGP水平比較（ng/mL，± s）

表4 兩組治療前后血清CTX-Ⅰ、COMP、TIMP-1、BGP水平比較（ng/mL，± s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后n 39 39 CTX-Ⅰ0.62 ± 0.31 0.19 ± 0.23*#0.58 ± 0.26 0.47 ± 0.21*COMP 9.35 ± 1.53 5.42 ± 1.31*#8.98 ± 1.37 6.18 ± 1.07*TIMP-1 106.72 ± 8.31 62.04 ± 5.77*#102.54 ± 7.92 89.74 ± 8.63*BGP 3.35 ± 1.27 7.41 ± 1.13*#4.67 ± 1.19 6.03 ± 1.52*

2.4 兩不良反應(yīng)情況 兩組治療期間均未出現(xiàn)明顯肝腎功能異常和消化道異常反應(yīng)。

3 討論

KOA 是一種常見的骨關(guān)節(jié)退行性疾病，可造成關(guān)節(jié)局部腫痛、畸形與功能受限，嚴(yán)重者甚至關(guān)節(jié)功能喪失。由于人口老齡化加劇，專家預(yù)測(cè)至2030 年歐美國(guó)家罹患KOA 人群將達(dá)到人口總數(shù)的20%［13］。NSAIDs 雖然能夠減輕KOA 患者炎癥反應(yīng)、緩解骨關(guān)節(jié)疼痛，但具有“天花板效應(yīng)”，僅能在短期內(nèi)緩解癥狀，遠(yuǎn)期臨床效果較差，易造成嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)。中藥復(fù)方不良反應(yīng)較少，安全性較高，在治療骨關(guān)節(jié)炎方面已顯現(xiàn)出明確的臨床效果［14］。

KOA 在中醫(yī)上屬于“痹證”“骨痹”范疇，多發(fā)生于中老年人群。《張氏醫(yī)通》曰：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者。”故肝腎虧虛為膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的根本原因。《證治準(zhǔn)繩》曰：“痹病有風(fēng)、有濕皆標(biāo)也；腎虛，其本也?！比裟I精虧虛，則骨髓失養(yǎng)，骨弱無力，直接導(dǎo)致了骨關(guān)節(jié)退行性病變?！鹅`樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》云：“老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀?！蹦昀险哒龤馓澨?，肌肉萎廢，氣血運(yùn)行不暢而凝滯，瘀血生成［15］。本研究從肝腎虧虛、氣滯血瘀角度出發(fā)，認(rèn)為KOA 患者多年老體衰，肝血腎精虧虛，氣血生化不足，易使筋脈失養(yǎng)，關(guān)節(jié)不利；同時(shí)腎陰虧虛，肌膚腠理衛(wèi)外不固，風(fēng)寒濕邪侵襲，以致邪氣郁閉于內(nèi)，阻滯膝關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，不通則痛，而發(fā)為痹證。肝腎虧虛多作為KOA 發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)因，也是中醫(yī)痹證發(fā)生和發(fā)展的首要因素，臨床表現(xiàn)為膝部酸痛、腰膝酸軟及關(guān)節(jié)痿軟無力。而外邪作為外因，入侵機(jī)體，使機(jī)體脈絡(luò)受影響，脈絡(luò)受阻導(dǎo)致機(jī)體多處失養(yǎng)，瘀血痹阻，故產(chǎn)生關(guān)節(jié)屈伸不利，舌質(zhì)紫暗，或有瘀斑、脈沉澀等證候。因此，中醫(yī)辨證治療時(shí)應(yīng)針對(duì)KOA 肝腎虧虛、氣滯血瘀證，補(bǔ)虛固本兼顧活血祛瘀。

健骨靈方作為山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科經(jīng)驗(yàn)用方，全方由9 味中藥組成，用于治療KOA 是取其補(bǔ)肝益腎、活血通絡(luò)之功效。在原方基礎(chǔ)上加減化裁，旨在補(bǔ)虛扶正、活血行痹。健骨靈方加減由補(bǔ)骨脂、杜仲、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、淫羊藿、蛇床子、牛膝、熟地、黃芪、桑寄生、炙甘草、川芎、牡丹皮、當(dāng)歸組成。方中以補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)為君藥，入肝、腎經(jīng)，共行補(bǔ)益肝腎、壯骨強(qiáng)筋之功效；川芎、川牛膝、牡丹皮行活血祛瘀、通絡(luò)止痛之功，續(xù)斷、桑寄生與杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，淫羊藿、蛇床子溫腎助陽，共為臣藥；黃芪益氣健脾，熟地、當(dāng)歸活血養(yǎng)陰血共為佐藥；炙甘草緩急止痛、調(diào)和諸藥為使藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)骨脂素可抑制巨噬細(xì)胞中促炎因子釋放，降低炎癥因子TNF-α水平，牛膝皂苷、淫羊藿苷也可通過抑制關(guān)節(jié)內(nèi)趨化因子水平而降低炎癥反應(yīng)［16］。

VAS 可對(duì)患者的主觀疼痛感覺作出客觀判斷。AKS、WOMAC 評(píng)分則可評(píng)定患者的膝關(guān)節(jié)癥狀及改善程度，較全面地反映患者膝關(guān)節(jié)疼痛、麻木、功能受限、生活能力以及心理健康等方面的改善情況。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組；兩組治療后中醫(yī)證候積分均低于治療前，并且觀察組治療后中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組治療后；兩組治療后VAS、WOMAC 評(píng)分均低于治療前，AKS評(píng)分均高于治療前，以觀察組治療后變化較大。結(jié)果提示，健骨靈方加減輔助治療可通過補(bǔ)益肝腎、活血祛瘀的作用降低KOA 患者關(guān)節(jié)疼痛，緩解KOA病情。

炎癥反應(yīng)與KOA 進(jìn)展密切相關(guān)，其中TNF-α、IL-6、PGE-2 是KOA 病理形成的關(guān)鍵炎癥因子。炎癥因子可激活軟骨巨噬細(xì)胞，刺激破骨細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)代謝介質(zhì)分解，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥生成和疼痛［17］。CTX-Ⅰ作為一種小分子多肽，是骨膠原蛋白分解的代謝產(chǎn)物之一，其在血液中的水平可反映骨組織轉(zhuǎn)化和吸收情況；COMP 作為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要成分，在軟骨的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，是KOA 早期軟骨破壞與降解的生化標(biāo)志物，促炎因子可促進(jìn)COMP 合成并釋放到ECM 中，引起軟骨基質(zhì)降解；TIMP-1是分布于ECM中的蛋白水解酶，抑制其活性可阻止軟骨蛋白降解；BGP是促進(jìn)骨組織鈣化的小分子蛋白，維持骨的正常結(jié)構(gòu)和功能，其血液含量反映了成骨細(xì)胞的活性［18］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后血清TNF-α、IL-6、PGE-2、CTX-Ⅰ、COMP、TIMP-1 水平均低于治療前，血清BGP水平均高于治療前，以觀察組治療后變化較大。結(jié)果表明，健骨靈方加減輔助治療KOA 能顯著降低血清炎癥因子水平，改善骨代謝指標(biāo)。

綜上所述，健骨靈方加減能夠有效緩解KOA 患者臨床癥狀，降低血清炎性因子水平，改善骨代謝指標(biāo)，提高生活質(zhì)量，且安全性較高。