Wnt/β-catenin信號(hào)通路在心血管疾病發(fā)生發(fā)展及治療中的作用進(jìn)展

呂鈺，吳智春，2

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250355；2 山東省中醫(yī)經(jīng)典名方協(xié)同創(chuàng)新中心

心血管疾?。–VD）現(xiàn)已成為威脅人們健康最重要的疾病之一，是全球范圍內(nèi)引起死亡的主要原因，據(jù)報(bào)道，CVD 發(fā)病率呈不斷升高趨勢［1］。CVD 是多基因遺傳與多種因素作用下的復(fù)雜疾病，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路被證明與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心室重構(gòu)等多種CVD 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［2］。Wnt 信號(hào)通路是由配體蛋白Wnt 與膜受體結(jié)合激活啟動(dòng)的一組多下游通道信號(hào)途徑，在胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖與分化、損傷修復(fù)、組織重塑和疾病發(fā)展過程中扮演重要角色。根據(jù)分子機(jī)制不同，Wnt信號(hào)通路包括經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路，經(jīng)典通路又稱為Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，非經(jīng)典通路包括平面細(xì)胞極性傳導(dǎo)途徑（PCP）和Wnt/Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)途徑。β-catenin是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路下游關(guān)鍵的效應(yīng)分子，在細(xì)胞連接處可與E-鈣黏蛋白等共同組成黏附連接復(fù)合體，調(diào)控細(xì)胞生長及胞間黏附；游離的β-catenin 可進(jìn)入細(xì)胞核，與T 細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)結(jié)合因子（TCF/LEF）結(jié)合促進(jìn)Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄。因此，β-catenin的胞質(zhì)濃度及入核機(jī)制是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的關(guān)鍵。在正常成熟細(xì)胞中，Wnt通路處于關(guān)閉狀態(tài)，胞質(zhì)中β-catenin 蛋白被CK1 和GSK-3β 磷酸化，進(jìn)而被誘導(dǎo)泛素化降解，細(xì)胞核內(nèi)TCF/LEF 與轉(zhuǎn)錄抑制因子結(jié)合抑制下游靶基因轉(zhuǎn)錄。當(dāng)Wnt信號(hào)通路異常激活時(shí)，Wnt 配體與其受體卷曲蛋白（FZD）結(jié)合后，招募細(xì)胞內(nèi)的蓬亂蛋白（Dvl），促進(jìn)Dvl依賴的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）磷酸化，形成Wnt-FZD-LRP5/6 復(fù)合體，進(jìn)而將APC/Axin/GSK-3β/CK1 復(fù)合物重新定位到細(xì)胞膜上并負(fù)調(diào)控其活性，抑制β-catenin 的磷酸化和泛素化，胞質(zhì)游離β-catenin 水平迅速增加，并進(jìn)入細(xì)胞核與TCF/LEF 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，導(dǎo)致下游Wnt 靶基因c-myc、Cyclin D1等表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化與遷移等［3］?，F(xiàn)就Wnt/β-catenin 通路在CVD 發(fā)生發(fā)展及治療中的作用進(jìn)展情況綜述如下。

1 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用

Wnt/β-catenin 信號(hào)途徑在心血管系統(tǒng)的病理過程中呈現(xiàn)異?；钴S，研究顯示，該信號(hào)通路的異常調(diào)節(jié)與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心室重構(gòu)等多種心血管疾病相關(guān)。

1.1 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用 高血壓是最常見的心血管疾病，與遺傳和環(huán)境因素相關(guān)，神經(jīng)、體液因素等發(fā)揮重要作用。KASACKA 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠和腎血管型高血壓大鼠均出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)Wnt4 和β-catenin 的表達(dá)降低，提示W(wǎng)nt/β-catenin 通路失調(diào)與高血壓密切相關(guān)。REN 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，Wnt3a rs752107 基因型與原發(fā)性高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。抑制Wnt3a 誘導(dǎo)的GSK3-β 可降低高血壓大鼠的血壓［6］。研究顯示，經(jīng)典Wnt通路可與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）相互影響，參與高血壓的發(fā)生發(fā)展［7］。研究顯示，輸注血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）高血壓大鼠模型中β-catenin 上調(diào)，阻斷Wnt/β-catenin 信號(hào)可抑制腎內(nèi)RAS 表達(dá)，降低血壓［8］?？扇苄裕ㄇ埃┠I素受體（sPRR）是腎內(nèi)RAS的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可能通過結(jié)合FZD8 和LRP6 激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，后者與sPRR 相互刺激，一方面激活腎內(nèi)RAS，另一方面影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的舒張功能，從而提高AngⅡ注射動(dòng)物模型的血壓［9］。LIAO 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟疾病大鼠的主動(dòng)脈鈣化加重及血壓變異性增加可能與血管組織中Wnt3a和β-catenin表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)，敲除β-catenin可減輕主動(dòng)脈鈣化，降低血壓。

1.2 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）發(fā)生發(fā)展中的作用 AS是由脂質(zhì)沉積、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致的血管壁硬化病變。LI 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1可通過激活Wnt/β-catenin/GSK3β 信號(hào)通路，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖和遷移，抑制其自噬，而對(duì)AS 小鼠發(fā)揮保護(hù)作用。WEINSTOCK 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，AS 的消退與Wnt 通路上調(diào)有關(guān)，Wnt3a激活經(jīng)典Wnt 通路后，可促進(jìn)白細(xì)胞介素-4 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞促斑塊消退基因的表達(dá)。VAN 等［13］研究表明，miR-494-3p 可通過調(diào)節(jié)經(jīng)典Wnt 通路的多個(gè)信號(hào)分子，如FZD2、LRP6 和TCF7L2 等影響巨噬細(xì)胞極化，抑制miR-494-3p 可抑制巨噬細(xì)胞M1 極化并增強(qiáng)M2 極化，有利于減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。

1.3 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在心肌梗死（MI）發(fā)生發(fā)展中的作用 MI 是冠狀動(dòng)脈供血急劇減少或中斷引起的心肌缺血性壞死。Wnt/β-catenin 信號(hào)通路是MI 后心臟活動(dòng)期間必不可少的調(diào)節(jié)因子，在MI 的病理生理過程中發(fā)揮重要的作用。CHI 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，含溴結(jié)構(gòu)域蛋白7（BRD7）通過激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路導(dǎo)致MI 引起心肌損傷，靶向BRD7 可能成為治療MI 誘發(fā)心肌損傷的新策略。SUN 等［15］以缺氧誘導(dǎo)小鼠心肌細(xì)胞構(gòu)建MI 細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞來源的外泌體可上調(diào)巨噬細(xì)胞Wnt1和β-catenin 表達(dá)，表明Wnt信號(hào)在MI進(jìn)展過程中發(fā)揮作用。SHEN 等［16］則證實(shí)，血清胱抑素C（Cys-C）通過活性氧/線粒體氧化應(yīng)激誘導(dǎo)急性心肌梗死和心肌損傷，Wnt3a 預(yù)處理可減少衰老小鼠急性心梗模型梗死面積、增強(qiáng)其心功能，改善其線粒結(jié)構(gòu)和功能障礙，增加老年缺血缺氧模型心肌細(xì)胞活力，可能與其降低細(xì)胞質(zhì)Cys-C 表達(dá)，減少線粒體氧化應(yīng)激損傷存在一定關(guān)系。上述文獻(xiàn)中Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在MI中發(fā)揮的作用存在一定差異，可能與選擇的模型、研究時(shí)間點(diǎn)和干預(yù)方式有一定關(guān)系，其具體作用及機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。

1.4 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在心室重構(gòu)（VR）發(fā)生發(fā)展中的作用 VR 是由于心肌損傷或負(fù)荷增加導(dǎo)致心臟大小、形態(tài)、室壁厚度和組織結(jié)構(gòu)等發(fā)生改變，表現(xiàn)為壓力負(fù)荷引起的心肌細(xì)胞增厚、容量負(fù)荷引起心肌細(xì)胞延長和心肌梗死后的重塑三種主要類型。ZHENG 等［17］發(fā)現(xiàn)，MI 后病理性心臟重塑患者血清硬化素（SOST）水平顯著升高，加重心室病理重構(gòu)和心功能不全；而SOST過表達(dá)可阻斷Wnt信號(hào)通路激活，提示W(wǎng)nt信號(hào)是SOST發(fā)揮病理作用的可能機(jī)制之一。CAI 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，心臟中CD4 T 細(xì)胞來源外泌體中的miR-142-3p 直接靶向并負(fù)調(diào)節(jié)APC 表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中β-catenin 降解，從而抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞的活化，進(jìn)而促進(jìn)MI后心肌纖維化進(jìn)程。

Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在壓力負(fù)荷性心室重構(gòu)的發(fā)展過程中也發(fā)揮重要作用。分泌卷曲相關(guān)蛋白2（sFRP2）是Wnt/β-catenin 途徑的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其過表達(dá)可通過抑制經(jīng)典Wnt 信號(hào)減弱壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，緩解心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化［19］。β-catenin的激活參與壓力超負(fù)荷介導(dǎo)的心臟肥大和纖維化，WANG 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，LRP6過表達(dá)顯著抑制了β-catenin 的活化，上調(diào)組織蛋白酶D 促進(jìn)Wnt5a 和Wnt11 的降解，改善心臟纖維化，防止壓力負(fù)荷下心臟不良重塑。

1.5 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在其他心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與其他心血管疾病也存在一定的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭表現(xiàn)出Wnt1/β-catenin 的表達(dá)升高，miR-128 可直接靶向Wnt/β-catenin 抑制劑Axin1，促進(jìn)Wnt1/β-catenin的激活及其在心力衰竭中的致病功能［21］。LV 等［22］研究表明，miR-27b-3p 可通過靶向Wnt3a 調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路降低心房顫動(dòng)發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，緩解心房纖維化。CALORE 等［23］發(fā)現(xiàn)參與Wnt/β-catenin 通路調(diào)節(jié)的miR-708-5p、miR-217-5p、miR-499-5p 可作為心律失常性心肌病的潛在靶點(diǎn)，經(jīng)典Wnt/β-catenin 信號(hào)途徑的下調(diào)可能被認(rèn)為是AC發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件。

2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在心血管疾病治療中的作用

2.1 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在高血壓治療中的作用 XIAO 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，小分子抑制劑ICG-001 阻斷Wnt/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)，可抑制腎內(nèi)RAS 表達(dá)，降低AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓大鼠血壓。PPARγ激動(dòng)劑藥物等可以降低Wnt/β-catenin 通路和RAS 表達(dá)，是其控制高血壓作用的機(jī)制之一［25］。ZHOU 等［26］亦發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1 可通過激活PPAR-γ 抑制Wnt/β-catenin 通路，改善血管平滑肌細(xì)胞鈣化模型的鈣沉積和血管平滑肌細(xì)胞成骨分化。GUO 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，多肽N-乙酰半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶3（GALNT3）可通過抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路和成骨細(xì)胞相關(guān)因子，維持磷穩(wěn)態(tài)，阻礙高磷誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞成骨分化，防止血管鈣化的發(fā)生和進(jìn)展。由此可見，干預(yù)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路可通過影響RAS 系統(tǒng)、影響血管鈣化等途徑發(fā)揮降低血壓的作用。

2.2 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在動(dòng)脈粥樣硬化治療中的作用 牡荊素是牡荊葉和牡荊子提取的天然黃酮類化合物，研究發(fā)現(xiàn)，其通過上調(diào)Wnt/β-catenin和Nrf2 信號(hào)通路保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞免受高葡萄糖誘導(dǎo)的損傷，提示牡荊素可作為動(dòng)脈粥樣硬化和心血管并發(fā)癥的潛在藥物［28］，干預(yù)Wnt 信號(hào)通路保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞影響斑塊面積。董曉斐等［29］研究發(fā)現(xiàn)，中藥護(hù)心康能降低血脂和Wnt5a 在動(dòng)脈粥樣硬化中的表達(dá)，從而減輕動(dòng)脈粥樣硬化的形成。通心絡(luò)膠囊能夠明顯降低ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈組織中Wnt1、Wnt3a、β-catenin 蛋白表達(dá)和基因水平，減小粥樣硬化斑塊面積，抑制AS發(fā)展［30］。

2.3 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在MI 治療中的作用MEYER 等［31］研究表明，Wnt 分泌抑制劑LGK-974 通過阻斷Wnt蛋白分泌可減弱MI后的炎癥反應(yīng)，改善心臟愈合。心血管保護(hù)藥物色素上皮衍生因子可有效縮小AMI 大鼠的梗死面積，改善其心臟功能，可能與其抑制Wnt/β-catenin 途徑激活以維持內(nèi)皮緊密連接蛋白的表達(dá)和內(nèi)皮屏障完整性密切相關(guān)［32］。連氨酸是一種天然衍生的雙芐基異喹啉生物堿，研究顯示其可通過抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷，在心肌梗死期間發(fā)揮心臟保護(hù)作用［33］。

2.4 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在心室重構(gòu)治療中的作用 研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷通過降低心肌組織Wnt/β-catenin 信號(hào)通路中關(guān)鍵信號(hào)分子DVL-1、β-catenin 蛋白表達(dá)，抑制AMI 大鼠心室肥大及心室重構(gòu)，改善心功能［34］。益氣活血方通過下調(diào)Wnt/β-catenin 通路中LRP6、GSK-3β、β-catenin 等關(guān)鍵基因表達(dá)，促進(jìn)線粒體融合、抑制線粒體過度分裂，有效減輕慢性心力衰竭大鼠的心室重構(gòu)［35］。

2.5 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在其他心血管疾病治療中的作用 研究發(fā)現(xiàn)，川芎提取物可顯著降低Dvl3、GSKβ 和β-catenin 表達(dá)，逆轉(zhuǎn)慢性心力衰竭引發(fā)的Wnt/β-catenin 激活，從而起到保護(hù)心臟、治療心力衰竭的作用［36］。蕎麥花葉的總黃酮類化合物可抑制Wnt/β-catenin 途徑活化，上調(diào)PPARγ 表達(dá)，減少心律失常大鼠心肌組織中的氧化應(yīng)激和炎癥損傷，減少心肌細(xì)胞凋亡，改善大鼠心律失常癥狀［37］。替米沙坦能通過抑制Wnt/β-catenin 激活，下調(diào)Wnt7a/β-catenin 表達(dá)，有效減輕壓力超負(fù)荷下的心房纖維化程度，縮短心房的傳導(dǎo)時(shí)間，降低心房顫動(dòng)的易感性［38］。

綜上所述，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路通過多種機(jī)制影響心血管疾病發(fā)生發(fā)展。雖然干預(yù)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路治療心血管疾病的研究較多，但具體作用機(jī)制、靶向藥物的研發(fā)及安全性仍需進(jìn)一步探究。