肺功能檢查在慢性阻塞性肺疾病診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

孟燊，葉盛，楊晉，雷偉

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，江蘇 蘇州 215000

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的以持續(xù)性氣流受限及相應(yīng)慢性呼吸道癥狀為特征的異質(zhì)性肺部狀態(tài)［1］。據(jù)最新的全國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國20 歲及以上成人COPD 患病率為8.6%，40歲以上人群患病率高達(dá)13.7%，估算我國患者數(shù)近1 億［2］。2015 年，COPD 在全球標(biāo)準(zhǔn)化死亡率中排例第三［3］。肺功能檢查是呼吸系統(tǒng)通氣和換氣的總稱，指運用特定的手段和儀器對受試者的呼吸功能進(jìn)行評價，狹義上肺功能檢查指常規(guī)肺功能檢查（肺量計檢查）［4］，臨床廣義的肺功能檢查技術(shù)還包括支氣管激發(fā)試驗、支氣管舒張試驗、肺彌散功能檢查、肺容積檢查、氣道阻力檢查、運動心肺試驗等［5］。目前肺功能檢查是COPD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)中國肺健康（CPH）研究（n=50 911）顯示［2］，只有2.6%的COPD 患者認(rèn)識到他們的病情，被診斷為COPD 的患者中僅12%接受過常規(guī)肺功能檢查。有研究指出，我國COPD 早期診治不足主要有以下原因：①對COPD認(rèn)識不足，僅19.2%的COPD患者接受過相關(guān)知識的健康教育，72.0%的患者未意識到肺功能檢查的必要性；②肺功能檢查普及率低，由于肺功能設(shè)備儀器價格昂貴，對操作人員有一定技術(shù)要求，我國僅部分三級醫(yī)院開展肺功能檢查［6］。另外，COPD 全球防治倡議（GOLD）指南強(qiáng)調(diào)［7］，COPD 是一種異質(zhì)的肺部狀態(tài)，存在早期COPD 的概念，即部分已出現(xiàn)呼吸道癥狀和（或）生理異常（包括FEV1正常值低、肺擴(kuò)散能力降低和/或FEV1快速下降），但無氣流阻塞的患者隨時間推移有較高發(fā)生氣流受限的風(fēng)險，故提倡COPD 的預(yù)防、早期診斷。而肺彌散功能檢查、氣道阻力檢查、運動心肺試驗有助于識別早期COPD，但目前臨床應(yīng)用仍在探索中，缺乏統(tǒng)一的臨界值標(biāo)準(zhǔn)［8］?，F(xiàn)將肺功能檢查在COPD 診斷中的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 一秒率在COPD診斷中的應(yīng)用

一秒率是目前COPD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但臨界值標(biāo)準(zhǔn)仍有爭議。根據(jù)2023 年GOLD 的COPD 診斷建議［7］：對于有慢性呼吸道癥狀（呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰）及反復(fù)下呼吸道感染和（或）有吸煙等高危因素的患者，均應(yīng)考慮COPD，若進(jìn)一步完善肺功能檢查提示為持續(xù)氣流受限，排除哮喘、支氣管擴(kuò)張、結(jié)核等其他可導(dǎo)致氣流受限的疾病即可診斷COPD，其中肺功能是COPD 確診的必備條件。美國胸科協(xié)會與歐洲呼吸協(xié)會（ATS/ESR）［9］及GOLD［7］均認(rèn)為判斷患者存在持續(xù)性氣流受限的金標(biāo)準(zhǔn)為一秒率（FEV1/FVC），這也是診斷COPD 的金標(biāo)準(zhǔn)。FEV1/FVC 降低提示存在氣流受限，但具體診斷COPD的臨界值標(biāo)準(zhǔn)學(xué)術(shù)界仍有爭論。

GOLD 將吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%作為COPD 的定性診斷標(biāo)準(zhǔn)，也是目前國內(nèi)采用的主流診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。而AST/ESR［9］在肺功能評估標(biāo)準(zhǔn)中建議FEV1/FVC 采用健康人群低限（LLN）數(shù)值作為評估標(biāo)準(zhǔn)，亦稱預(yù)計值公式法，即在取正常健康人群肺功能下限的5%作為LLN 的臨界值，低于LLN的患者即診斷為氣流受限。國外學(xué)者［10］研究對比了FEV1/FVC＜70%與預(yù)計值公式對COPD 診斷的準(zhǔn)確性，以兩位具有COPD 專業(yè)知識的內(nèi)科醫(yī)生，根據(jù)臨床癥狀、既往病史、肺功能檢查結(jié)果綜合判斷的診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果提示FEV1/FVC＜70%靈敏度高于預(yù)計值公式（分別為0.73 和0.47，P＜0.05），而預(yù)計值公式特異度高于FEV1/FVC＜70%（分別為0.99和0.95，P＜0.05）；兩種方法對于診斷COPD 的準(zhǔn)確度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另有研究指出，盡管FEV1/FVC＜70%的診斷標(biāo)準(zhǔn)較預(yù)計值公式靈敏度低，由于COPD 患者以老年人為主，而COPD 對老年人群診斷的靈敏度優(yōu)于LLN［11］。另外，F(xiàn)EV1/FVC＜70%使用較簡單，可操作性強(qiáng)，且不同地區(qū)、人群的FEV1/FVC 能直觀比較，而目前COPD 存在診斷率、檢查率均低的問題，采取FEV1/FVC＜70%有助于肺功能檢查的普及，故該方案仍得到GOLD指南的提倡。

但FEV1/FVC＜70%標(biāo)準(zhǔn)的缺點顯而易見，國外多項研究顯示，由于正常人FEV1/FVC 隨年齡增加而減少，故FEV1/FVC＜70%會導(dǎo)致對45 歲以下患者的阻塞性通氣功能障礙診斷不足，而對老年患者可能會存在過度診斷［12］。

相較于GOLD 標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)計值公式在制定時參考了年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別、種族等影響肺功能指標(biāo)的生理因素，故從生理學(xué)上更符合持續(xù)性氣流受限的定義，在流行病學(xué)中得到廣泛使用。但LLN 標(biāo)準(zhǔn)在臨床實踐中較難得到使用，首先LLN 標(biāo)準(zhǔn)需要健康人群的大樣本的流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持，由于空氣污染和職業(yè)暴露等因素，無癥狀的早期肺功能下降人數(shù)并不少見，這會導(dǎo)致根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)制定的LLN值偏低，造成漏診。其次，我國目前較為權(quán)威的預(yù)計值公式為根據(jù)我國6大地域劃分制定的1988年公式，新的大范圍預(yù)計值公式遲遲未能建立，僅有根據(jù)上海、東北地區(qū)單中心的預(yù)計值公式驗證。

目前主流的兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)均有其缺陷性，有學(xué)者研究注意到，一部分正常人和COPD 患者，在FEV1/FVC＜70%標(biāo)準(zhǔn)下，其肺功能診斷結(jié)果會出現(xiàn)波動現(xiàn)象，即無氣流受限轉(zhuǎn)變?yōu)樽枞怨δ苷系K或由阻塞性功能障礙變?yōu)檎?，這為后續(xù)研究埋下了伏筆［13］。在此基礎(chǔ)上，加拿大學(xué)者AARON 等［14］在一項雙中心的縱向隊列研究進(jìn)行了詳細(xì)研究，研究分為LSH 隊列和CANCOPD 隊列兩個中心，AARON的研究對象為輕中度COPD患者（定義為FEV1/FVC＜0.7，F(xiàn)EV1預(yù)計值在55%～90%的患者），通過對其年度復(fù)查吸入支擴(kuò)劑后的肺功能，兩個中心分別為LHS 隊列（樣本含量5 861 例，隨訪5 年）、CANCOLD（樣本含量1 551例，隨訪4年），兩者入組標(biāo)準(zhǔn)一致。研究結(jié)果顯示，LHS 隊列肺功能不穩(wěn)定（如第1 年肺功能診斷為COPD，第2 年正常，第3 年COPD，即多次診斷結(jié)果改變）的概率為19.5%（95%CI:18.4%～20.6%），CANCOLD 患者隊列的不穩(wěn)定概率為6.4%（95%CI：4.9%～8.1%）；而在肺功能結(jié)果反轉(zhuǎn)的患者（研究期間有過1 次診斷改變的患者），LHS 隊列的概率為12.6%（95%CI:11.6%～13.7%），CANCOLD 患者隊列的不穩(wěn)定概率為27.2%（95%CI:21.2%～33.8%）。無論使用預(yù)計值公式還是FEV1/FVC＜70%診斷標(biāo)準(zhǔn)，受試人群均有較大概率出現(xiàn)肺功能反轉(zhuǎn)和不穩(wěn)定，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

AARON 通過對LHS 隊列引起肺功能診斷不穩(wěn)定的因素（性別、年齡、是否接受戒煙指導(dǎo)、使用支擴(kuò)劑、基線肺功能水平與診斷閾值的差值）進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果提示診斷不穩(wěn)定的決定性因素為受試者的肺功能FEV1/FVC 的基線與診斷閾值的差值，差值越大，則診斷不穩(wěn)定的概率越低（OR=0.87，95%CI: 0.86～0.88,P＜0.05），其余因素則無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。故建議無論采取哪種診斷標(biāo)準(zhǔn)，肺功能處于臨界值（65%＜FEV1/FVC＜75%或預(yù)計值低于2%正常人低限）的患者，應(yīng)高度重復(fù)肺功能檢查［7］。

2 小氣道數(shù)量在COPD診斷中的應(yīng)用

小氣道阻力增加可作為COPD 的早期病變的觀察指標(biāo)。早在2011 年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，隨著患者的肺功能不斷下降，小氣道數(shù)量（定義為CT 顯示為2～2.5 mm 的小氣道）隨COPD 疾病嚴(yán)重程度（以GOLD標(biāo)準(zhǔn)分期）增加而減少，其中GOLD4 期患者的終末細(xì)支氣管數(shù)量減少了72%～89%（P＜0.05），并且通過對比顯微CT，研究者還發(fā)現(xiàn)在小氣道管壁增厚先于肺氣腫出現(xiàn)［15］，提示小氣道的變窄和消失可能是COPD 的早期病變。后續(xù)學(xué)者進(jìn)一步研究［16］，對進(jìn)行過肺切除或肺移植的患者肺標(biāo)本研究，共納入262 例肺組織樣本，其中肺功能正常的有75 例，GOLD1 級的有21 例，GOLD2 級的有62 例，GOLD4級是44例，整體FEV1/FVC 的預(yù)計值是22%～90%不等。所有標(biāo)本中，GOLD1級和GOLD2級患者中終末小氣道數(shù)量分別減少40%（P＜0.05）、43%（P＜0.05）。該研究還發(fā)現(xiàn)，在沒有發(fā)生肺氣腫的GOLD 1 或GOLD 2 COPD 患者的肺樣本中，終末和過渡性細(xì)支氣管數(shù)量顯著減少，小氣道管壁增厚，管腔變窄，進(jìn)一步證實小氣道數(shù)量減少和狹阻塞是輕中度COPD患者的特征性病理，而小氣道的數(shù)量減少和狹窄阻塞則可引起小氣道阻力增加，說明小氣道阻力可作為COPD病變的早期指標(biāo)。

FEV1/FEV6和FEV3/FVC 可發(fā)現(xiàn)早期小氣道阻力增加。有研究表明，COPD 早期患者FEV1下降速度最快，但一部分患者在臨床癥狀出現(xiàn)及FEV1/FVC 指標(biāo)出現(xiàn)異常之前已存在小氣道的病變，故為檢測COPD 的早期病理改變，臨床需求更敏感的檢查指標(biāo)［17］。HANSEN 等［18］研究指出，F(xiàn)EV3、FEV6分別是患者用力吹氣3 秒和6 秒的呼氣總量，F(xiàn)EV6相較于FVC 有固定的結(jié)束時間，F(xiàn)VC 在不同測試和設(shè)備的結(jié)束時間有很大的差異，F(xiàn)EV6對受試者要求小，變異率較小，可考慮作為FVC 的代替指標(biāo)。FEV3則更能反映1 秒后的呼吸道氣體排出，可能對終末小氣道的阻塞情況有更靈敏的反映，同時HANSEN 等［18］還重新制定了FEV1/FVE6、FEV1/FVC、FEV3/FEV6、FEV3/FVC 的LLN，為后面的研究奠定了基礎(chǔ)。有研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步對比了FEV1/FVE6、FEV1/FVC、FEV3/FVC 對診斷氣道阻塞的價值，以525 例未確診的吸煙男性為樣本測試，F(xiàn)EV1/FVC＜LLN 時氣道阻塞的診斷率為15.0%，而FEV1/FVE6＜LLN 的診斷率為18.5%，F(xiàn)EV3/FVC＜LLN 的診斷率為18.1%［19］。以FEV1/FVC＜LLN 為參照，F(xiàn)EV1/FVE6＜LLN 的靈敏度、特異度分別為82.3%、92.8%，F(xiàn)EV3/FVC＜LLN 的靈敏度、特異度分別為78.5%、82.6%，提示這兩種指標(biāo)與FEV1/FVC 有一定可比性；該研究還指出，雖然FEV1/FEV6對氣道阻塞的靈敏度不足（82.3%），但對排除氣道阻塞方面相對有用（96.7%），對于＞60 歲的人群，F(xiàn)EV3/FVC＜LLN 的特異度（89.9%）則優(yōu)于FEV1/FEV6（85.3%），提示FEV3/FVC 對于減少老年人的誤診有更好幫助，該研究認(rèn)為，F(xiàn)EV3、FEV6等相關(guān)衍生指標(biāo)尚無法替代FEV1/FVC，但是可作為FEV1/FVC 的補充參數(shù)。國內(nèi)有隊列研究［20］顯示（n=372）：將FEV3/FVC、FEV1/FEV6與反映小氣道通氣功能的50%肺活量最大呼氣流量（MEF50%）/用力呼出50%肺活量的呼氣流量（FEF50%）和25%肺活量最大呼氣流量（MEF25%）/用力呼出75%肺活量的呼氣流量（FEF75%）等指標(biāo)對比，發(fā)現(xiàn)FEV3/FVC、FEV1/FEV6與小氣道功能指標(biāo)有明顯正相關(guān)性（r分別為0.612、0.749，P均＜0.05），F(xiàn)EV3/FVC、FEV1/FEV6對早期氣道阻塞的均具有一定的靈敏度（61.21%、64.24%）、特異度（67.27%、65.76%），且兩者聯(lián)合評價后靈敏度（83.92%）、特異度（85.48%）均提高，提示兩者聯(lián)合評估可提高早期氣道阻塞診斷的準(zhǔn)確性。

3 脈沖振蕩法（IOS）在COPD診斷中的應(yīng)用

IOS 測量氣道阻力可輔助發(fā)現(xiàn)小氣道功能障礙。IOS 是一種由強(qiáng)迫震蕩技術(shù)發(fā)展來的通過測量呼吸阻抗的評估氣道阻力方法，該技術(shù)根據(jù)空氣振動引起的壓力和流量變化來測量呼吸總阻抗（Zrs）、總氣道阻力（R5）、中心氣道阻力（R20）、周邊彈性阻（X5）、共振頻率（Fres）等指標(biāo)計算氣道阻力［21］。該技術(shù)不需要在測量期間進(jìn)行強(qiáng)制呼吸動作或深呼吸，大大減少了傳統(tǒng)肺功能測定方法對受試者和操作人員的要求，對于無法配合檢查的老年人、孕婦或嬰幼兒也能開展該技術(shù)，減少了測量誤差［22］。我國有學(xué)者研究［23］對比了中重度COPD 患者（n=40）IOS指標(biāo)與常規(guī)肺功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)R5-R20、Fres 和FEV1呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.418、-0.665，P均＜0.05），R5、R20、R5-R20、Fres 和FEV1/FVC 則均相關(guān)性弱（r分別為-0.267、-0.200、0.066、-0.128，P均＜0.05），國外一項前瞻性研究（n=28）［24］也得出了R5、R20 和FEV1/FVC 無相關(guān)性的結(jié)論（r分別為0.082、0.041，P均＞0.05），故認(rèn)為IOS 指標(biāo)與FEV1/FVC 相關(guān)性不高，無法直接作為COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但同時有研究發(fā)現(xiàn)，R5、R5-R20、Fres 和FEV3/FVE6呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.304、-0.333、-0.310，P均＜0.05），F(xiàn)EV3/FVE6是輔助診斷小氣道功能障礙的可靠指標(biāo)，提示R5、R20 可指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)小氣道功能障礙及早期氣流受限［25-26］。研究還發(fā)現(xiàn)39例輕度吸煙者中有2 例R5-R20 升高（＞0.07 kPa·s/L），34 例重度吸煙者中有9 例R5-R20 升高，而以FEV3/FEV6標(biāo)準(zhǔn)中，39例輕度吸煙者中有1例小于LLN，34例重度吸煙者中有3 例小于LLN，提示R5-R20 在發(fā)現(xiàn)早期氣流受限比FEV3/FVE6更敏感，可輔助早期COPD 的診斷［26］，故該研究認(rèn)為IOS 技術(shù)測量的指標(biāo)與常規(guī)肺功能參數(shù)有部分相關(guān)性，但不完全相同。目前缺乏IOS 指標(biāo)對氣流受限的公認(rèn)評估標(biāo)準(zhǔn)，無法單獨作為COPD的診斷手段，同時IOS可發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)肺功能不能檢測到的早期氣流受限，可作為常規(guī)肺功能檢查的補充，輔助COPD早期診斷。

4 心肺運動試驗（CPET）在COPD診斷中的應(yīng)用

CPET 是一種非侵入性的檢測方法，可反映COPD 患者的肺通氣功能、肺氣體交換功能、代謝反應(yīng)情況［27］。FEV1%可作為COPD 嚴(yán)重程度評估標(biāo)準(zhǔn)，但有學(xué)者［28］指出FEV1占預(yù)計值%只能判斷氣流受限的嚴(yán)重程度，而不能判斷患者的運動耐力，進(jìn)而難以全面具體的評估患者病情，美國醫(yī)學(xué)會［32］根據(jù)峰值攝氧量 （peak-VO2/kg）對肺功能減退者制定了運動狀態(tài)下的肺功能補充分級 標(biāo)準(zhǔn)，按peak-VO2/kg＞25、20～25、15～20、＜15 mL/（kg·min）分為輕、中、重、極重4級，可以比FEV1占預(yù)計值%更靈敏的評估患者運動耐力。有研究［29］發(fā)現(xiàn)，雖然FEV1占預(yù)計值%是預(yù)后的良好預(yù)測指標(biāo)，但對死亡率影響較弱， 而CPET 的客觀參數(shù)PaO2斜率對死亡率的影響最大，提示CPET 可更好評估COPD 患者預(yù)后。肺動脈高壓（PH）是COPD的常見并發(fā)癥，PH的存在可導(dǎo)致患者運動耐量進(jìn)一步降低，提高了COPD 患者的病死率［30-31］，故對這部分患者應(yīng)盡早診斷、干預(yù)治療。研究表明，較COPD 未合并PH的患者，COPD 合并PH 的患者CPET 指標(biāo)如峰值功率、 peak-VO2%pred、peak-VO2/kg、峰值氧脈搏及 OUES 均明顯下降，VE/VCO2上升，且隨肺動脈壓力的升高進(jìn)一步惡化，考慮為COPD 合并PH 患者肺內(nèi)氣體交換異常，有氧代謝能力、運動耐量下降，而CPET 可反映患者的肺通氣、肺換氣、有氧代謝能力［32-33］，故CPET可作為評估COPD-PH的嚴(yán)重程度的有效工具。

綜上所述，由于COPD 在我國有患病率高及知曉率低的特點，十四五國民健康規(guī)劃已將常規(guī)肺功能納入40歲以上人群的常規(guī)檢查，以便提高其診斷率、治療率，其中FEV1/FVC 仍是COPD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但FEV1/FVC 具有不穩(wěn)定性，特別是肺功能處于臨界值的患者，需多次測量才能確定診斷COPD，故推薦不以單次肺功能結(jié)果作為診斷依據(jù)，筆者建議處于臨界值的患者（0.65＜FEV1/FVC＜0.75）年度復(fù)查肺功能隨訪，根據(jù)多次結(jié)果及有無高危因素綜合判斷。COPD 作為高患病率的慢性疾病，早診斷、早干預(yù)有助于改善患者預(yù)后，小氣道功能受損已被證實是COPD 的早期病理變化。FEV1/FVE6、FEV3/FVC 以及IOS 等指標(biāo)可以輔助排除誤診、提高早期小氣道功能受損的診斷率，有助于COPD 的早期診斷，提前干預(yù)，但目前在臨床少應(yīng)用較少，也缺少大樣本的研究驗證其有效性及確定最佳診斷臨界值，需更多中心更大樣本的病例納入，增加其診斷的靈敏度與特異度。因此，肺功能檢查的新興技術(shù)，尤其是基于脈沖振蕩法的無創(chuàng)檢查，有待進(jìn)一步探索，為臨床早期診斷COPD 提高更靈敏、更有效的檢查指標(biāo)。