基于釓塞酸二鈉增強的MRI在肝功能評估中的應(yīng)用進展

朱心雨，郭立，張雨柔，黃鵬

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，昆明 650000

肝臟是人體最大的消化器官，除了消化、分泌、代謝外，還有較強的解毒和造血作用。隨著手術(shù)技術(shù)的改進，加上靶向化療的開展，肝臟占位性病變的可切除率得到極大提高。然而，在接受肝切除術(shù)的患者中，術(shù)后肝功能衰竭（PHLF）是最嚴重的并發(fā)癥，并可引起較高的病死率［1］。研究表明，PHLF 的發(fā)生與術(shù)前肝功能相關(guān)［2］。

臨床分級系統(tǒng)主要包含Child-Pugh 評分和MELD（終末期肝病模型）評分系統(tǒng)，可對病變的嚴重性進行分級。Child-Pugh 評分系統(tǒng)指標(biāo)易受治療因素的影響，對預(yù)測術(shù)后肝功能的結(jié)果可能不可靠，尤其是對非肝硬化肝臟的術(shù)后肝功能評價［3］。MELD 評分未考慮外科手術(shù)因素的影響，不能預(yù)測擇期肝切除術(shù)后的發(fā)病率或死亡率［4］。吲哚氰綠（ICG）在靜脈注射后僅被肝臟攝取而清除，ICG 清除率可以反映肝臟的排泄功能及肝臟的有效血流量，但它的一個混淆因素是其流量依賴性［5］。此外，ICG排泄試驗未考慮肝臟的節(jié)段功能異質(zhì)性，反映的僅是整體肝功能。99mTc 標(biāo)記的去唾液酸糖蛋白類似物99mTc-GSA 作為一種新的閃爍顯像劑用于人類肝臟受體成像，但99mTc-GSA 作為示蹤劑也是一種持久的“放射源”，將導(dǎo)致患者輻射防護方面的工作更復(fù)雜。釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）是一種特異性肝細胞對比劑，能在具有功能的肝細胞（肝實質(zhì)）中特異性聚集。Gd-EOB-DTPA 對比增強MRI無輻射，能顯示肝臟解剖結(jié)構(gòu)，不僅有助于肝臟病變的診斷與鑒別，還可用于肝臟和肝腫瘤的血流動力學(xué)評估、整體肝功能評估及區(qū)域性肝功能評估。此外，該對比劑約有一半隨膽汁排出，一半腎臟排出，當(dāng)肝或腎功能受損時，這種雙清除途徑可以相互補償，從而確保更高的安全性?，F(xiàn)就基于Gd-EOB-DTPA 增強的MRI在肝功能評估中的應(yīng)用進展綜述如下。

1 Gd-EOB-DTPA的工作原理

Gd-EOB-DTPA 是一種肝臟特異性對比劑，通過將脂溶性乙氧基苯甲基（EOB）添加到Gd-EOB-DTPA 的分子結(jié)構(gòu)中而形成。Gd-EOB-DTPA 經(jīng)靜脈注射后，約50%的對比劑在血管階段通過肝細胞竇狀間隙膜的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）所攝取，轉(zhuǎn)運體有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽是Gd-EOB-DTPA 攝取的主要載體，然后通過肝臟毛細膽管細胞膜上的多藥抵抗蛋白MRP2 排泄到膽汁中，另外50%的對比劑可通過腎小球濾過排泄。造影劑在給藥約1 min 后開始被肝細胞占用，在靜脈注射后15～20 min 這一階段稱為肝膽特異期或肝膽期［6］，功能良好的肝臟出現(xiàn)高信號，若肝功能受損，OATP 功能減退，肝臟攝取Gd-EOB-DTPA的能力降低，相應(yīng)組織肝膽期的信號會不同程度降低。

2 Gd-EOB-DTPA 增強MRI 評估肝功能的常用指標(biāo)

2.1 肝臟相對強化程度 由于對比劑在肝細胞的特異性聚集取決于肝細胞的完整性，所以可使用相對強化程度（RE）量化肝細胞攝取能力，以分析肝臟儲備功能。TAMADA 等［7］通過感興趣區(qū)（ROI）測量Gd-EOB-DTPA 肝實質(zhì)增強前T1 信號強度（SIpre）與強化后20 min的信號強度（SIpost），計算肝臟相對強化程度：RE（%）=［（SIpost-SIpre）/SIpre］×100%。分析RE 與Child-Pugh 評分的關(guān)系，統(tǒng)計分析顯示，正常肝臟在肝膽期的平均RE 最高，依次是Child-Pugh A 級、B 級和C 級肝硬化，表明Gd-EOB-DTPA增強MRI 圖像上的肝實質(zhì)強化程度受到肝功能影響。WIBMER 等［8］通過RE 在術(shù)前評估肝臟大部切除術(shù)后的風(fēng)險，結(jié)果表明術(shù)后各級肝功能衰竭患者的RE 明顯低于非肝功能衰竭患者，且RE 隨著肝功能衰竭程度的加深而逐步減小，Logistic 回歸分析證實RE為預(yù)測術(shù)后肝功能風(fēng)險的獨立影響因子。

2.2 肝臟-門靜脈信號強化程度比 部分研究報告了Gd-EOB-DTPA增強MRI中延遲的門靜脈“高信號特征”，這種跡象反映了肝細胞對Gd-EOB-DTPA的吸收率低，表明肝膽功能較差［9］。ZHANG 等［10］勾畫肝組織ROI測量肝實質(zhì)的SI以及在門靜脈中心測量門靜脈SI，計算肝門靜脈對比度（LPC），LPC=［SIliver］/［SIportal vein］。結(jié)果表明正常肝和肝硬化肝的LPC 差異有統(tǒng)計學(xué)意義，LPC 從正常肝臟到肝硬化肝臟的Child-Pugh C 級不斷明顯下降。肝膽期成像時正常肝到Child-Pugh C 級的肝硬化肝的LPC 持續(xù)顯著降低。LPC 區(qū)分正常組和肝硬化組的AUC為0.98，靈敏度為84.1%，特異度為100%。可見，Gd-EOB-DTPA MRI 成像上的LPC 水平可有效指示肝功能受損嚴重程度，可作為評估肝功能的成像生物標(biāo)志物。

2.3 肝臟攝取系數(shù) HEO 等［11］選擇了23例連續(xù)接受ICG 清除試驗和Gd-EOB-DTPA 增強MRI 成像的患者，在增強掃描后20 min 肝膽期圖像上測量肝臟體積（VL）、肝臟的平均信號強度（L20）及脾臟的平均信號強度（S20），確定肝細胞攝取指數(shù)（HUI），HUI=VL［（L20/S20）-1］。利用多元回歸分析評估ICG 在血漿中的清除率（ICG-PDR）與HUI 的相關(guān)性，并用殘余HUI 與全肝HUI 之比評估了4 例肝功能節(jié)段性異質(zhì)的患者，結(jié)果表明HUI 是與ICG-PDR 明顯相關(guān)的因素，并且可能會改善對肝臟節(jié)段功能的評估。

2.4 T1 mapping T1 mapping 是一種被開發(fā)為測量組織特有T1值的方法，可用于定量評估對比度的增強程度。有研究對肝功能正常和肝硬化患者進行Gd-EOB-DTPA 增強掃描，由Look-Locker 序列計算出不同肝臟實質(zhì)的T1 圖譜，并測量肝臟的T1 弛豫時間和對比增強前后的T1弛豫時間的減少率，結(jié)果顯示，隨著肝功能分級逐級增高，對比增強后T1 弛豫時間（postT1）明顯延長，T1 弛豫時間的降低率（ΔT1）減低［12］。LI 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，postT1 隨Child-Pugh分級增高而逐漸延長，T1松弛時間減少率逐漸減低，postT1 與肝功能分級呈正相關(guān)，而ΔT1 與肝功能分級呈負相關(guān)。這些研究均表明利用肝實質(zhì)的T1 mapping 評估Gd-EOB-DTPA 肝臟攝取量，可以幫助估計肝臟功能。

2.5 信號噪聲比值 TAJIMA 等［14］對慢性肝功能障礙組和肝功能正常組進行Gd-EOB-DTPA 增強掃描，獲取增強后5、10、15、20、25 和30 min 的圖像，確定每組的平均肝臟信噪比（SNR）達到峰值的時間點，并比較各組之間在峰值處的平均肝臟信噪比，采用多變量分析法評估峰值時間點的肝臟信噪比與實驗室生化指標(biāo)之間的關(guān)系。結(jié)果顯示兩組肝信噪比均值在注射對比劑后30 min 達到峰值，慢性肝功能障礙組低于肝功能正常組，且ICG R15 是信噪比峰值的顯著影響因素。因此，可通過測量肝膽期的肝臟增強程度反映整個或區(qū)域性的肝臟功能儲備。PORTILHA 等［15］亦通過Gd-EOB-DTPA 增強后的肝膽期圖像SNR 對局灶性結(jié)節(jié)性增生和肝細胞腺瘤進行鑒別，結(jié)果顯示SNR 在兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異，且局灶性結(jié)節(jié)性增生組的參數(shù)較高。

2.6 膽道強化程度 約有一半的Gd-EOB-DTPA 在體內(nèi)通過膽道排泄，當(dāng)膽道系統(tǒng)正常時，肝內(nèi)外膽管內(nèi)對比劑的信號強度可以反映肝功能。FENG 等［16］研究結(jié)果顯示，隨著Child-Pugh 分級增高，膽道顯影程度、總膽管和肝臟的相對信號強度逐漸降低，膽道強化程度與肝臟強化程度呈明顯正相關(guān)，且血清總膽紅素水平和MELD 評分是膽管信號強度的重要預(yù)測因素。研究表明，在健康志愿者接受不同劑量的Gd-EOB-DTPA 的臨床評估中顯示在使用對比劑后5～16 min 開始，總膽管的信號明顯增強［17］。這些與既往TSCHIRCH 等［18］研究發(fā)現(xiàn)一致，肝功能正?；颊弑犬惓；颊吣芨缭诟文懫讷@得清晰膽道顯影，膽道強化程度與肝功能損傷程度高度負相關(guān)，所以可通過膽道強化程度評估肝功能。

2.7 影像組學(xué) 影像組學(xué)能自動高通量提取圖像中人眼難以觀察的特征，從不同肝功能圖像中提取的紋理特征可反映肝臟的微觀異質(zhì)性。練玉清等［19］提取不同Child-Pugh 分級患者肝膽期圖像直方圖參數(shù)，與肝膽期肝臟RE、ICG R15 對比分析發(fā)現(xiàn)，多個直方圖參數(shù)在各組間有統(tǒng)計學(xué)意義，在ICG R15≥10%組中，RE 及多個直方圖參數(shù)與ICG R15 呈負相關(guān)，這些參數(shù)在Child-Pugh A級與Child-Pugh B+C級間的診斷效能較好，且直方圖參數(shù)與ICG R15 具有一定的相關(guān)性。表明從Gd-EOB-DTPA 增強肝膽期提取的直方圖參數(shù)在一定程度上能反映肝功能。ZHU 等［20］提取肝膽期影像組學(xué)特征并與ICG R15結(jié)合建立臨床預(yù)測模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型預(yù)測PHLF的準(zhǔn)確率較高（AUC=0.894）且優(yōu)于單純臨床預(yù)測模型。KO 等［21］通過機器學(xué)習(xí)分類器和特征選擇算法對肝膽期中肝臟強化程度進行預(yù)測，使用了決策樹（DT）、k-近鄰（KNN）、隨機森林（RF）和支持向量機（SVM）分類器算法構(gòu)建預(yù)測模型，研究表明SVM 模型對肝臟強化不足顯示出優(yōu)秀的預(yù)測能力，比傳統(tǒng)的邏輯回歸模型、Child-Pugh 評分和終末期肝病鈉模型的AUC值高。

3 Gd-EOB-DTPA增強MRI評估肝功能的變化

3.1 預(yù)測術(shù)后肝功能衰竭 術(shù)后肝功能衰竭是造成患者死亡的主要病因，其與患者的肝功能密切相關(guān)。肝細胞攝取和排泄Gd-EOB-DTPA 的動力學(xué)受肝細胞功能影響，基于這一特點，可利用Gd-EOBDTPA 進行術(shù)后肝功能衰竭預(yù)測。有研究通過動態(tài)Gd-EOB-DTPA 增強的MRI 圖像在殘余肝區(qū)的攝取率（UR）或15 min 時的相對增強（RE15）之和計算肝臟的殘余功能（RF）并分析各參數(shù)與PHLF 的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明從肝膽期獲取參數(shù)的AUC比殘余肝臟體積、ICG R15和ICG 清除率更大，Gd-EOB-DTPA增強MRI方案的殘余肝功能參數(shù)可更好地預(yù)測肝癌患者的PHLF［22］。有研究表明Gd-EOB-DTPA增強MRI在評估是否存在術(shù)后肝功能衰竭風(fēng)險方面，優(yōu)于ICG R15、Child-Pugh 評分、肝功能血清學(xué)指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積等相關(guān)指標(biāo)［23］。預(yù)測術(shù)后肝功能衰竭的情況可為術(shù)前患者治療策略提供科學(xué)依據(jù)并能有效減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2 評估肝纖維化和肝硬化程度 目前肝纖維化和肝硬化被認為是一個動態(tài)演變過程，是肝病結(jié)局和肝細胞癌風(fēng)險的關(guān)鍵因素，通過適當(dāng)?shù)闹委熆傻玫郊m正。明確肝纖維化和肝硬化等級的信息對于確定慢性肝病患者的預(yù)后和臨床管理至關(guān)重要。在臨床實踐中，肝臟活檢是監(jiān)測肝臟壞死狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)。但肝臟活檢具有侵入性，而且活組織檢查很容易在缺失肝細胞間隔或結(jié)節(jié)混淆的情況下產(chǎn)生誤解，因此，其通常不能用于評估整個肝臟功能。對肝纖維化和肝硬化的無創(chuàng)評估是重要的研究領(lǐng)域。VERLOH等［24］研究表明，使用Ishak評分系統(tǒng)劃分的肝纖維化和肝硬化的等級與Gd-EOB-DTPA的攝取特征之間有很強關(guān)聯(lián)。在兔肝纖維化模型的應(yīng)用研究中發(fā)現(xiàn)，Gd-EOB-DTPA增強MRI標(biāo)志物與肝纖維化進展的組織病理學(xué)生物標(biāo)志物明顯相關(guān)［25］。利用肝膽期定量參數(shù)對肝硬化患者肝功能進行評估，結(jié)果表明隨著肝功能逐漸降低，腎臟相對強化比值逐漸升高，腎臟增強程度可間接反映肝功能受損程度［26］。

綜上所述，全面、準(zhǔn)確評估肝功能不僅有利于判斷患者肝臟病變的嚴重程度，也為有效制訂相應(yīng)的治療方案及準(zhǔn)確評估預(yù)后提供可靠依據(jù)。隨著研究者的不斷探索，Gd-EOB-DTPA 對比劑在評估肝功能和診斷肝臟性疾病方面的準(zhǔn)確率不斷提高。但該方法亦存在一定局限性，Gd-EOB-DTPA 增強掃描耗時長；部分需要特殊的掃描序列及特殊的圖像后處理，并不適合所有肝病患者；目前多數(shù)研究尚處于臨床試驗階段，有待后續(xù)大量的臨床數(shù)據(jù)支持。