玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病

黎學(xué)聰 王昭燦 劉 穗 牛向馨

(瓊海市中醫(yī)院,瓊海,571400)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)致病原因主要是以大量暴露于有毒顆?；驓怏w中導(dǎo)致氣道或肺泡異常所引起的持續(xù)呼吸道癥狀及氣流受限為主要特征[1-2]。臨床治療穩(wěn)定期COPD患者以減輕臨床癥狀,改善肺功能為主,這對改善患者后期生命質(zhì)量具有重大意義[3]。COPD在發(fā)生、發(fā)展過程中存在不同程度的氣道重塑,可以加重氣道高反應(yīng)性及氣道阻塞,進(jìn)而導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性損害。沙美特羅替卡松吸入粉霧劑是平喘藥,主要成分為沙美特羅和丙酸氟替卡松,其作為穩(wěn)定期COPD的常用藥物,具有支氣管擴(kuò)張和抗炎的作用,用于控制和預(yù)防支氣管哮喘[4]。但長期服用西藥可使患者產(chǎn)生耐藥性,且有一定的不良反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為COPD歸屬“喘證”“肺脹”“咳嗽病”“痰飲病”等范疇,屬于虛實夾雜的疾病,穩(wěn)定期以正虛為主[5]。玉屏風(fēng)散化裁是經(jīng)典明方,主要由白術(shù)、黃芪、防風(fēng)3種藥物組成,具有益氣、固表、止汗的功效[6]?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為,玉屏風(fēng)散化裁具有調(diào)節(jié)機體免疫功能、抗炎、抗氧化和抗纖維化的作用[7]。既往研究顯示,玉屏風(fēng)散化裁能改善COPD大鼠的氣道功能、肺組織病理改變及炎癥反應(yīng),說明玉屏風(fēng)散化裁對治療COPD具有一定療效[8]。但目前尚無文獻(xiàn)報道玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入對穩(wěn)定期COPD患者的治療效果,本研究將2種藥物聯(lián)合應(yīng)用于穩(wěn)定期COPD患者,分析其對肺功能、氣道重塑的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月至2021年7月瓊海市中醫(yī)院收治的穩(wěn)定期COPD患者86例作為研究對象。采用簡單隨機化隨機分為對照組和觀察組,每組43例。對照組中男23例,女20例;年齡41～70歲,平均年齡(52.56±5.06)歲,體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)18～26 kg/m2,平均BMI(21.76±2.38)kg/m2,病程:1～9年,平均病程(4.63±1.12)年,基礎(chǔ)疾病:糖尿病18例,冠心病12例,高血壓13例。肺功能分級:Ⅰ級24例,Ⅱ級17例,Ⅲ級2例。觀察組中男28例,女15例,年齡41～70歲,平均年齡(55.47±5.13)歲,BMI 18～25 kg/m2,平均BMI(21.91±2.14)kg/m2,病程:1～8年,平均病程(4.46±1.01)年,基礎(chǔ)疾病:糖尿病20例,冠心病13例,高血壓10例。肺功能分級:Ⅰ級22例,Ⅱ級16例,Ⅲ級5例。2組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)瓊海市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批號:K-202012)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):入組患者符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的穩(wěn)定期COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[9],臨床癥狀:慢性咳嗽(咳嗽時間超過2年,每年發(fā)作時間>3個月,以間歇性咳嗽、干咳,或復(fù)發(fā)性喘息為主)、咳痰和(或)呼吸困難等。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):入組患者符合《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》[10]“肺脹”的診斷及肺腎氣虛型辨證標(biāo)準(zhǔn),癥見:喘息,氣短,動則加重,神疲,乏力,腰膝酸軟,惡風(fēng),自汗,易感冒,面目浮腫,胸悶,耳鳴,夜尿多,咳而遺溺,舌質(zhì)淡胖、苔白有齒痕,脈細(xì)、沉。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定期COPD患者均符合中醫(yī)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);對本研究中所用藥物無過敏禁忌證患者;符合肺腎氣虛型中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn);患者處于穩(wěn)定期,臨床中醫(yī)證候較穩(wěn)定或輕微。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 惡性腫瘤患者;急慢性感染患者;肺間質(zhì)纖維化、肺腫瘤、肺結(jié)核等其他肺部疾病患者;自身免疫性疾病患者;孕產(chǎn)婦患者;精神或語言障礙患者;呼吸衰竭及支氣管哮喘疾病等患者;重要臟器功能障礙患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 依從性較差,無法配合治療患者;中途退出治療患者。

1.6 治療方法 所有穩(wěn)定期COPD患者入組時均給予常規(guī)戒煙、預(yù)防呼吸道感染、止咳平喘等基礎(chǔ)治療。對照組患者給予沙美特羅替卡松霧化吸入粉霧劑(法國Glaxo Wellcome Production;批準(zhǔn)文號:注冊證號H20150325)治療,1吸/次,2次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合玉屏風(fēng)散化裁治療,玉屏風(fēng)散化裁由生黃芪20 g,淮山藥20 g,熟地黃15 g,山茱萸、炒白術(shù)、枸杞子、菟絲子、當(dāng)歸、防風(fēng)、丹參、桔梗各10 g,鹿角膠6 g,炙甘草3 g。先用涼水泡10～20 min,然后放到小砂鍋里面熬,等水滾起來后再煮10～20 min。每日1劑,早晚分2次服用。沙美特羅替卡松霧化吸入治療步驟同對照組。所有穩(wěn)定期COPD患者均連續(xù)治療12周。

1.7 觀察指標(biāo) 1)比較觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者臨床治療效果。2)比較觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者治療前后中醫(yī)證候積分。采用中醫(yī)證候量表評估患者治療前后咳嗽、咳痰、氣促、喘息氣急等證候。各項證候按照嚴(yán)重程度由無到重一次為0分、2分、4分、6分,總評分越高則代表患者各中醫(yī)證候越嚴(yán)重[12]。3)比較觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者治療前后T細(xì)胞亞群。采集患者治療前后外周血5 mL,采用NovoCyte 2060R型流式細(xì)胞儀(上海寰熙醫(yī)療器械有限公司,型號:69526)檢測患者外周血CD4+、CD3+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值。4)比較觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者治療前后血清炎癥介質(zhì)?；颊咧委熐耙约爸委熀?采集靜脈血5 mL,離心(1 000×g)分離取上清液,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(武漢菲恩生物科技有限公司,批號:AQ-H0201)檢測血清白細(xì)胞介素-6(Interleukin,IL-6),采用免疫比濁測定法(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司,批號:210033)檢測C反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein,CRP),采用免疫發(fā)光測定法(南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司,批號:YKW-11249)檢測降鈣素原(Procalcitonin,PCT)。5)比較觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者治療前后肺功能指標(biāo)。采用HI-101型肺功能檢測儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司,型號:hy-1056)檢測患者治療前后呼氣流量峰值(Peak Expiratory Flow,PEF)、第1秒用力呼氣容積(Forced Expiratory Volume in the First Second,FEV1)、用力肺活量(Forced Vital Capacity,FVC)、FEV1/FVC。6)比較觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者治療前后氣道重塑相關(guān)指標(biāo)水平。患者治療前以及治療后,采集靜脈血5 mL,離心(1 000×g)分離取上清液,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinase-2,MMP-2)、MMP-3、MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase,TIMP)1、TIMP2指標(biāo)水平。7)比較觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者治療前后氣道壁厚度、氣道內(nèi)外徑、氣道腔面積?；颊咝蟹喂δ軝z查1～2 d后,采用高分辨率CT掃描胸部,測量氣道內(nèi)直徑、氣道外直徑、氣道壁厚度氣道腔面積。8)觀察穩(wěn)定期COPD患者在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng),如惡心嘔吐、腹瀉和口腔潰瘍等情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:患者咳嗽、咳痰等相關(guān)臨床癥基本消失,肺功能基本恢復(fù)正常。有效:患者咳嗽、咳痰等相關(guān)臨床癥明顯得到改善,活動后偶有咳嗽。無效:患者咳嗽、咳痰等相關(guān)臨床癥無任何改善[11]。顯效率和有效率之和即為總有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 2組患者治療后,觀察組穩(wěn)定期COPD患者總有效率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效[例(%)]

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前,觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者中醫(yī)證候積分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者治療后,咳嗽、咳痰、氣促、喘息氣急及總積分明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);且觀察組穩(wěn)定期COPD患者治療后,咳嗽、咳痰、氣促、喘息氣急及總積分明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分分)

2.3 2組患者治療前后T細(xì)胞亞群比較 觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者治療前,T細(xì)胞亞群(CD4+、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者治療后,CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平上升,CD8+水平下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);且觀察組穩(wěn)定期COPD患者治療后,CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平高于對照組,CD8+水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后T細(xì)胞亞群

2.4 2組患者治療前后血清炎癥介質(zhì)水平比較 觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者治療前,血清炎癥介質(zhì)水平(IL-6、PCT和CRP)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者血清IL-6、PCT和CRP水平均下降,且觀察組血清IL-6、PCT和CRP水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清炎癥介質(zhì)水平

2.5 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)水平比較 觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者治療前,肺功能指標(biāo)(FEV1、FVC和FEV1/FVC)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后,肺功能指標(biāo)水平均升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);且觀察組穩(wěn)定期COPD患者治療后,肺功能指標(biāo)水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)水平比較

2.6 2組患者治療前后氣道重塑相關(guān)指標(biāo)水平比較 治療前,觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD患者血清氣道重塑相關(guān)指標(biāo)(MMP-2、MMP-3、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后,血清MMP-2、MMP-3、MMP-9水平下降,TIMP-1和TIMP-2水平升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);且觀察組穩(wěn)定期COPD患者治療后,血清MMP-2、MMP-3、MMP-9水平低于對照組,TIMP-1和TIMP-2水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后氣道重塑相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.7 2組患者治療前后氣道重塑指標(biāo)比較 治療前,2組患者氣道重塑指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組氣道內(nèi)直徑增加,氣道壁厚度和氣道腔面積減小;且觀察組氣道內(nèi)直徑大于對照組,氣道壁厚度和氣道腔面積小于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者氣道外直徑治療前后,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 2組患者治療前后氣道重塑指標(biāo)

2.8 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表8。

表8 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

COPD是一類嚴(yán)重影響人類健康的慢性呼吸疾病,以持續(xù)氣流受限為特征,而穩(wěn)定期COPD指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微[13-14]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD基礎(chǔ)病機為外邪反復(fù)侵襲,氣道受損,肅降失常;久則肺脾腎之氣虛衰,氣虛痰生血瘀,終致心氣不足,心陽虛損而喘脫,危及生命[15]。其治療講究辨證施治,標(biāo)本兼治,從整體觀念上制定合適的治療方案。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組穩(wěn)定期COPD患者經(jīng)玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療后臨床總有效率明顯高于單獨采用沙美特羅替卡松霧化吸入治療穩(wěn)定期COPD患者總有效率,說明采用玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療穩(wěn)定期COPD患者可提高治療效果。

本研究還發(fā)現(xiàn),COPD患者經(jīng)玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療后,咳嗽、咳痰、氣促、喘息氣急等中醫(yī)證候評分均明顯低于單獨采用沙美特羅替卡松霧化吸入治療患者,說明玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療穩(wěn)定期COPD患者可有效改善患者中醫(yī)證候。本研究中,COPD患者經(jīng)玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療后,CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平高于單獨采用沙美特羅替卡松霧化吸入治療患者,CD8+水平低于單獨采用沙美特羅替卡松霧化吸入治療患者。T淋巴細(xì)胞亞群是維持機體正常免疫功能的重要治療,既往研究顯示,玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合沙美特羅替卡松粉霧化吸入治療能改善急性發(fā)作期哮喘患兒免疫功能,與本研究結(jié)果相似[16]。本研究結(jié)果說明,玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療穩(wěn)定期COPD患者可改善機體免疫功能。本研究發(fā)現(xiàn),治療后,觀察組血清IL-6、PCT和CRP水平低于對照組,提示治療后,2組患者血清IL-6、PCT和CRP水平均下降,且觀察組血清IL-6、PCT和CRP水平低于對照組可有效減輕炎癥反應(yīng)。PCT能反映出機體炎癥反應(yīng)程度,助于診斷細(xì)菌感染導(dǎo)致的下呼吸道疾病,CRP是一種急性時相蛋白,對中性粒細(xì)胞功能有增強作用,其含量異常增加會抑制超氧化物產(chǎn)生,可作為判斷COPD炎癥指標(biāo),IL-6是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分,IL-6產(chǎn)生后誘導(dǎo)產(chǎn)生CRP和PCT。

本研究中,COPD患者經(jīng)玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療后,FEV1、FVC和FEV1/FVC水平均明顯高于單獨采用沙美特羅替卡松霧化吸入治療患者。既往研究顯示,COPD穩(wěn)定期患者經(jīng)玉屏風(fēng)散化裁合補肺湯加減治療后,肺功能得到明顯的改善,這與本研究結(jié)果相似[17]。本研究結(jié)果說明玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療穩(wěn)定期COPD患者可改善機體肺功能。本研究中,穩(wěn)定期COPD患者經(jīng)玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療后,血清MMP-2、MMP-3、MMP-9水平明顯低于單獨采用沙美特羅替卡松霧化吸入治療患者,TIMP-1和TIMP-2水平明顯高于單獨采用沙美特羅替卡松霧化吸入治療患者。氣道重塑是指哮喘患者氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生的一系列結(jié)構(gòu)改變,包括上皮損傷,基底膜厚度增加,氣道平滑肌增厚,杯狀細(xì)胞化生,與氣道血管和淋巴管的增生[18-19]。TIMP-1與MMP-9是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解合成重要酶類,TIMP-1能特異性抑制MMP-9的活性,促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成,導(dǎo)致膠原在肺泡壁的過度沉積,參與氣道炎癥損傷以及血管重建等生理病理過程。目前認(rèn)為TIMP-1水平高低反映了氣道修復(fù)過程,是氣道重塑的標(biāo)志。TIMP-1與MMP-9之間的動態(tài)平衡維持著細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解過程,當(dāng)二者間的平衡被破壞,細(xì)胞外基質(zhì)的代謝出現(xiàn)障礙,膠原沉積和氣道重塑逐步形成,其水平變化在COPD氣道重塑過程中扮演重要角色。既往研究顯示,玉屏風(fēng)散化裁合六君子湯治療COPD可有效抑制氣道重塑[20],這與本研究結(jié)果基本一致。肺腎氣虛型COPD患者病變在肺,累及腎臟,腎氣虧損,屬于本虛標(biāo)實之癥,中醫(yī)治療講究本虛標(biāo)實之癥。玉屏風(fēng)散化裁最早記載于《丹溪心法》,方中黃芪升陽舉陷、補中益氣的功效;白術(shù)健脾益氣;防風(fēng)祛風(fēng)解表;山藥是滋補脾胃的食物,具有益腎氣,健脾胃的作用。方中各中藥共同使用發(fā)揮祛濕、化痰、止咳、健脾補氣等功效[21-22]。既往有研究顯示,黃芪和白術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可減緩COPD大鼠氣道重塑作用[23],這與本研究結(jié)相似。本研究結(jié)果顯示,玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療穩(wěn)定期COPD患者可調(diào)節(jié)MMP-9、TIMP-1水平,影響細(xì)胞外基質(zhì)的代謝過程,進(jìn)而有效抑制蛋白酶激活所導(dǎo)致氣道重塑。此外,我們還發(fā)現(xiàn)觀察組氣道內(nèi)直徑大于對照組,氣道壁厚度和氣道腔面積小于對照組。高分辨率CT比傳統(tǒng)CT具有更高的分辨率并可顯示氣道狹窄的部位、大小及分布,參用骨算法進(jìn)行圖像重建后可以顯示直徑1.5～2.0 mm的氣道,近年被廣泛應(yīng)用于慢性氣道炎癥疾病氣道重塑的評價[24]。該研究結(jié)果在影像學(xué)方面進(jìn)一步證實玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療穩(wěn)定期COPD患者可有效改善氣道重塑。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組和對照組穩(wěn)定期COPD總不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療穩(wěn)定期COPD患者并不會增加不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述,玉屏風(fēng)散化裁聯(lián)合沙美特羅替卡松霧化吸入治療穩(wěn)定期COPD患者可明顯提高臨床療效,增強機體免疫功能,有效提高患者肺功能,抑制氣道重塑作用,且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險,值得臨床推廣應(yīng)用。盡管本研究可為臨床治療COPD患者提供科學(xué)依據(jù),但仍存在一定的局限性:樣本量較小,且對于其長期療效未深入分析,今后需要擴(kuò)大樣本聯(lián)合多家研究中心進(jìn)行長期隨訪研究。

利益沖突聲明:所有作者均未無任何利益沖突。