麻杏石甘湯輔助治療肺系疾病的研究

馬媛虹 程 淼 李長安 王明哲 于會勇 徐紅日 郭雨菲 黃廷軒 王成祥

(1 北京中醫(yī)藥大學,北京,100029; 2 北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院,北京,100029; 3 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,北京,100700)

清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方作為抗擊新型冠狀病毒感染3方,對新型冠狀病毒感染的防治發(fā)揮重要作用[1-2]。3方中均含有麻杏石甘湯的成分,在本次中醫(yī)治療新型冠狀病毒感染的用藥頻率名列第1位[3-4]。2019新型冠狀病毒感染疫情中,國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的診療方案最早列入的中藥方是麻杏石甘湯[5]。麻杏石甘湯起源于《傷寒論》,有清宣肺經郁熱之功,主治喘嗽和溫熱病。檢索目前期刊關于麻杏石甘湯文獻,發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯治療流感等效果較好,同時麻杏石甘湯對肺部疾病的治療方面療效確定。但目前麻杏石甘湯相關的古代文獻研究相對較少,目前研究未對肺系疾病進行較為系統(tǒng)的概述。本文通過查閱古今文獻,梳理麻杏石甘湯的目前相關研究,概述如下。

1 麻杏石甘湯概述

1.1 原文出處 麻杏石甘湯源于《傷寒論·辨太陽病脈證并治》,第63條“汗后,不可更行桂枝湯。汗出而喘,無大熱者,與麻黃杏仁石膏甘草湯”。第163條“下后,不可更行桂枝湯;汗出而喘,無大熱,與麻黃杏仁石膏甘草湯”[6]?！稖夭l辨》“飲病當溫者十有八九,當清者有一二;喘咳息促,吐稀涎,右大于左,喉啞;為熱飲,麻杏石甘湯主之”[7]。

1.2 方解及證治 麻黃杏仁石膏甘草湯又名“麻杏石甘湯”“麻杏甘石湯”,成方包括麻黃四兩,杏仁五十個,石膏半斤,甘草二兩,功用宣肺化飲,清熱降逆[8]。清代喻嘉言《尚論篇》曰:“麻黃發(fā)肺邪,杏仁下肺氣,甘草緩肺急,石膏清肺熱,即以治太陽膀胱經藥,通治手太陰肺經,為天造地設良法?！盵9]本證為肺熱郁閉,其治重在宣清,麻黃開達肺氣,取火欲發(fā)之之義,用量宜輕,石膏清泄肺熱,其量需重,內熱泄、肺氣宣,喘咳自息。張錫純先生認為內熱重者,石膏量可為麻黃10倍[10]。

2 古代臨床應用

目前文獻對于傷寒論麻杏石甘湯進行論述較多,但對于麻杏石甘湯相關衍生方論述較少,故進行整理,以啟發(fā)臨床運用。

2.1 越婢湯 《金匱要略·水氣病》第21條:風水惡風,一身悉腫,脈浮不渴,續(xù)自汗出,無大熱,越婢湯主之[11]。即麻杏石甘湯去杏仁加生姜,大棗,辨治風水郁熱水腫。

2.2 越婢加半夏湯 《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病》第13條:咳而上氣,此為肺脹,其人喘,目如脫狀,脈浮大者,越婢加半夏湯主之[12]。即麻杏石甘湯去杏仁加生姜、大棗、半夏,治寒飲郁肺夾熱咳喘、咳而上氣。

2.3 麻黃石膏湯 《備急千金要方》曰:治上氣胸滿者,麻黃石膏湯主之[13]。即麻杏石甘湯去甘草加小麥、厚樸,治久逆上氣,喉中如水雞鳴。

2.4 麻黃杏仁湯 朱震亨《脈因證治》:大熱大飲凝于胸中而成濕,故痰作亦,宜吐之,麻黃杏仁石膏湯加二陳湯[14]。即麻杏石甘湯去石膏加陳皮、半夏、茯苓、桔梗,行痰開腠理而治風寒。

2.5 五虎湯 龔廷賢《壽世保元》:肺受邪則喘,手太陰肺專主外感,無汗而喘屬表實,有汗而喘屬表虛;凡久喘未發(fā),扶正氣為要;已發(fā),攻邪為主;大概喘急甚者,不可使用苦藥,火氣盛故也;外邪在表,無汗而喘者,予五虎湯[15]。即麻杏石甘湯加兒茶,治外邪襲表之無汗而喘。對于古籍文獻中麻杏石甘湯的衍生方,包括越婢湯、越婢加半夏湯、麻黃石膏湯、麻黃杏仁湯、五虎湯,治療針對咳喘、胸滿、痰飲延伸至風水郁熱水腫,拓展麻杏石甘湯的治療思路,為臨床經方治療疾病提供參考。

3 現(xiàn)代藥理、基礎實驗及臨床研究

麻杏石甘湯中藥復方成分復雜,藥理作用為多靶點,機體干預機制不清,其干預疾病的量效關系備受關注。近年來其療效研究方向主要分布在復方用藥劑量、量效關系、藥理作用、基礎實驗作用機制和治療臨床呼吸系統(tǒng)疾病作用等方面。

3.1 現(xiàn)代藥理學研究

3.1.1 量效關系研究 李晨輝[16]發(fā)現(xiàn),麻杏石甘湯藥中,麻黃用量的最大值與最小值之間相差10倍,生石膏5倍,甘草4倍,杏仁1.7倍;生石膏用量為麻黃4倍,麻黃用量稍多于甘草。另有研究提示,麻黃、杏仁、石膏、甘草以1∶1∶4∶1為基礎[17],按此比例增加濃度觀察藥物用量與哮喘持續(xù)時間的關系,發(fā)現(xiàn)此比例用藥劑量為6.75 g/kg時(換算成人劑量即麻黃6 g、杏仁6 g、石膏24 g、甘草6 g)能顯著縮短模型大鼠哮喘持續(xù)時間。吳躍文等[18]發(fā)現(xiàn)石膏用量是麻黃的5倍時能更明顯改善肺炎喘咳患者癥狀表現(xiàn),緩解炎癥反應,改善肺功能。麻杏石甘湯量效關系研究提示麻黃用量范圍較大,在治療哮喘中臨床應用生石膏多為麻黃的4倍,麻黃最佳劑量為24 g;在肺炎的治療中石膏用量多為麻黃的5倍。

3.1.2 藥理作用機制研究 麻黃含有生物堿類、揮發(fā)油類等,功用發(fā)汗平喘、利尿、抗病毒[19]?？嘈尤视芍居皖悺⒖嘈尤受占懊附M成,藥理作用主要集中于止咳平喘、免疫調節(jié)、抗炎、抗氧化與潤腸通便等方面[19]。石膏生用口服清熱瀉火、抗炎;煅用外用,生肌斂瘡、消炎止血[21]。甘草能夠抑菌、抗炎、解毒、抗病毒[22]。麻杏石甘湯整方研究發(fā)現(xiàn)抗菌活性最佳,含有多種有機活性小分子和無機成分,活性物理相態(tài)分子互作力主要為疏水相互作用和氫鍵作用,破壞互作力導致相態(tài)結構變化,進而體內外抗菌活性的下降,是中藥藥效物理基礎的直接證據(jù)[23]。網絡藥理學研究表明,參與麻杏石甘湯藥效作用相關的通路,一方面包括機體免疫和炎癥反應方面通路,包括白細胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)、促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinases,MAPK)、腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)等信號通路;另一方面是細胞增殖分化的通路,包括EB病毒(Epstein-Barr Virus,EB病毒)感染、叉頭框蛋白O(Forkhead Box O,FoxO)信號通路等[24]。張云等[25]研究發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯對機體的免疫炎癥反應核心靶點是,IL-6和TNF。麻杏石甘湯單藥研究具有平喘、抗病毒、抗炎等作用,復方網絡藥理學提示其調控通路涉及免疫、炎癥反應、細胞增殖等信號通路。

3.2 基礎實驗研究

3.2.1 抗病毒 麻杏石甘湯可以顯著升高流感病毒感染小鼠的體質量、脾重指數(shù)、胸腺指數(shù)和IL-2的表達水平,使肺指數(shù)和TNF-β的表達含量降低,而對流感病毒感染小鼠起保護作用[26]。麻杏石甘湯抑制流感病毒侵入的機制與磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol 3-kinase and Protein Kinase B,PI3K/AKT)信號通路調控有關[26]。

3.2.2 調節(jié)免疫 麻杏石甘湯可以使小鼠巨噬細肥吞噬率和血清溶菌酶量升高,進而使淋巴細胞的轉化增加,增加非特異性與特異性免疫作用,表明麻杏石甘湯作用的免疫作用機制[28]。

3.2.3 抗炎抗氧化 加味麻杏石甘湯可能通過下調Toll樣受體(Toll-like Receptor,TLR)、TLR4表達,抑制炎癥介質IL-6釋放,發(fā)揮對放射性肺損傷的防護作用[28]。麻杏石甘湯加減[30]對肺炎的作用機制可能與抑制共刺激分子CD137的分泌有關。

3.2.4 抗過敏平喘 麻杏石甘湯能夠有效抑制CD4+T淋巴細胞中輔助性T細胞2(T Helper Cell,Th)2、Th9、Th17增殖能力,其中抑制Th9增殖能力最強,證明麻杏石甘湯能夠有效干預Th9的分化和相應細胞因子的表達來發(fā)揮抗哮喘作用[31]。加味麻杏石甘湯治療平喘的機制之一是通過減少哮喘大鼠氣道嗜酸性粒細胞(Eosinophils,EOS)浸潤,抑制肺組織中細胞間黏附分子1(Intercellular Adhesion Molecule-1,ICAM-1)表達,從而起到平喘的作用[32]。麻杏石甘湯的基礎實驗研究中,提示麻杏石甘湯具有抗病毒、抗炎、調節(jié)免疫、抗過敏平喘的作用,但研究多集中在動物實驗,對于細胞、分子、基因等研究數(shù)量較少。

3.3 治療呼吸道疾病的臨床研究

檢索目前臨床研究,對于下呼吸道感染、肺炎、支氣管哮喘等研究,發(fā)現(xiàn)尚未進行系統(tǒng)分析,現(xiàn)整理如下。

3.3.1 下呼吸道感染 周婭微和董曉斐[33]發(fā)現(xiàn)病毒引起的下呼吸道感染,運用麻杏石甘湯治療,均可縮短發(fā)熱、咳嗽、呼吸啰音等癥狀和體征恢復的時間,同時能減少反復發(fā)生呼吸道感染的次數(shù)。鐘仁華[34]治療小兒肺炎喘咳,應用麻杏石甘湯加減能夠減輕炎癥反應,使機體免疫能力提高。孫博[35]發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯治療呼吸道感染后咳嗽,能降低P物質(Substance P,SP)、神經激肽A(Neurokinin A,NKA)受體、神經激肽B(NeurokininB,NKB)受體、降鈣素原基因相關肽(Procalcitonin Gene Related Peptide,CGRP),治療呼吸道感染后咳嗽效佳。

3.3.2 肺炎 李桂凌等[36]治療100例支原體肺炎,運用麻杏石甘湯治療,患者的退熱時間減少、咳喘緩解、肺部濕啰音改善;患者肺功能第1秒鐘用力呼氣容積(Forced Expiratory Volume,FEV1)值升高、呼氣峰值流速(Peak Expiratory Flow,PEF)值上升;治療肺炎效果明顯。程永華等[37]在應用麻杏石甘湯輔助西藥治療重癥肺炎時發(fā)現(xiàn),中藥組高遷移率族蛋白B1(High Mobility Group Protein B1,HMGB1)、TNF-α、降鈣素原(Procalcitonin,PCT)、IL-6等免疫炎性指標均較西藥組降低。楊春等[38]應用麻杏石甘湯治療86例支原體肺炎患兒,發(fā)現(xiàn)中藥組CD3+、CD4+均較觀察組升高,而CD8+值顯著下降,表明該方發(fā)揮作用與調節(jié)機體免疫密切相關。劉芳等[39]治療30例支原體肺炎患者,麻杏石甘湯能夠下調核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3,NLRP3)、胱天蛋白酶-1(Caspase-1)、Caspase-1前體等蛋白的水平,緩解NLRP3過表達引起的細胞焦亡。

3.3.3 慢性阻塞性肺疾病 孫雪松等[40]治療212例COPD急性加重(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,AECOPD),應用麻杏石甘湯加減,與對照組比較,觀察組患者咳嗽、咳喘、痰量、氣短等中醫(yī)證候評分均降低。崔付生[41]治療69例AECOPD患者,運用麻杏石甘湯加減,中藥組氧分壓(Oxygen Partial Pressure,PaO2)升高,二氧化碳分壓(Partial Pressure of Carbon Dioxide,PaCO2)降低。宋竹翠和崔朝勃[42]治療72例AECOPD患者,使用麻杏石甘湯,提高肺功能指標FEV1、用力肺活量(Forced Vital Capacity,FVC)和FEV1/FVC水平,證實針對AECOPD的治療,應用麻杏石甘湯效果明顯,改善肺功能指標,調節(jié)血氣指標,緩解臨床癥狀。景璇等[43]應用麻杏石甘湯聯(lián)合穴位貼敷治療COPD,發(fā)現(xiàn)湯敷組患者較常規(guī)組肺功能改善,血清炎癥介質TNF-α、IL-8、C反應蛋白(C-reactive Protein,CRP)降低,進而發(fā)揮治療作用。

3.3.4 支氣管哮喘 廉淑敏和厲艷合[44]治療60例哮喘,用麻杏石甘湯加減治療,能夠縮短病程、改善癥狀和體征、提高血氧指標、減少疾病復發(fā),不良反應少,臨床療效顯著。張詩瑜等[45]選用麻杏石甘湯等治療兒童哮喘的網狀Meta分析,發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯與西藥合用治療哮喘療效較顯著。姚桂雄等[46]探索麻杏石甘湯合三子養(yǎng)親湯加減治療82例哮喘,發(fā)現(xiàn)治療后2組患者的肺功能指標FEV1、FVC和FEV1/FVC均升高,提高患者肺功能指標,改善中醫(yī)證候積分。

3.3.5 外感發(fā)熱 黃貴華等[47]治療180例外寒內熱引起的外感發(fā)熱,應用麻杏甘石湯序貫治療,能夠縮短患者體溫開始下降時間、降低癥狀積分、調節(jié)血清IgG、IgM、IgA水平,效果顯著。李積軍[48]治療70例外感發(fā)熱患者,應用麻杏石甘湯加減,改善體溫下降、癥狀積分、臨床療效。馬洪萍[49]麻杏石甘湯加減治療50例外感發(fā)熱患者,退熱效果明顯。

3.3.6 過敏性鼻炎 馬登殿等[50]治療86例過敏性鼻炎患者,發(fā)現(xiàn)中藥組湯T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+較西藥組升高,IgE及CD4+/CD8+降低,表明其發(fā)揮作用與下調IgE含量和調控T淋巴細胞亞群有關。

4 討論

目前文獻中對于麻杏石甘湯相關衍生方運用較少,以后的研究可以繼續(xù)進行此方面文獻的整理,最大程度發(fā)掘中藥的治療疾病優(yōu)勢,啟發(fā)臨床應用。

麻杏石甘湯的基礎研究較多,關于方藥的藥動、藥效及藥理學作用的相關研究較少,中藥指紋圖譜是中藥成分分析的手段,能評估中藥成分制劑的穩(wěn)定性,未來可從此方面不斷進行深入研究,為麻杏石甘湯的應用提供循證醫(yī)學的依據(jù),為中醫(yī)藥走進國際市場提供更廣闊的應用空間。

目前相關臨床研究較多,但用藥方面量效標準未能統(tǒng)一,湯劑煎服方式多為自煎,煎藥方法和時間不能精準控制,煎藥析出藥物成分不能統(tǒng)一,中藥作用效果差別大。中藥方標準實施能夠穩(wěn)定中藥成分含量,奠定麻杏石甘湯新藥研究基礎。同時臨床研究缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究,提高臨床治療整體水平和研究結果的證據(jù)質量等級。

最后,麻杏石甘湯作用的時效的研究尚屬空白,針對抗病毒治療流感的關鍵活性成分并未闡明,望有識之士在此領域有所研究,為呼吸系統(tǒng)疾病的治療提供新思路,使麻杏石甘湯更高效治療呼吸系統(tǒng)疾病。

利益沖突聲明:無。