補腎治法方藥防治精神疾病的作用機制及應用前景

沈玲珊 嚴 燦

(1 廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院,廣州,510405; 2 廣州中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究中心,廣州,510006)

以“腎藏精”“精舍志”理論為指導,采用補腎治法方藥防治精神疾病是一個較新的領(lǐng)域,本文從理論基礎(chǔ)、基礎(chǔ)和臨床研究等方面對補腎治法方藥防治精神疾病的作用機制和應用前景進行探討,以期為提高精神疾病的臨床綜合防治水平提供思路和借鑒。

1 補腎治法方藥防治精神疾病的理論與臨床基礎(chǔ)

中醫(yī)認為,腎與情志活動關(guān)系密切。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·六節(jié)藏象論篇》云:“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·本神》曰“故生之來謂之精,兩精相搏謂之神”“腎藏精,精舍志”。腎中精氣具有“安神定志”的功能:1)《醫(yī)方集解》曰:“人之精神與志皆藏于腎,腎精不足則志氣衰……”《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·陰陽印象大論篇》曰:“腎在志為恐。”腎精充沛,則臟腑功能正常,精神內(nèi)守,志和無恐,表現(xiàn)為精神健旺,情緒穩(wěn)定,恐懼有度;腎精不足,則臟腑失調(diào),精虧神少,志亂恐生,表現(xiàn)出易驚恐,或意志消沉,情感淡漠。2)《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·生氣通天論篇》曰:“陰平陽秘,精神乃治?！币阅I中精氣為基礎(chǔ)的腎陰腎陽,亦稱為元陰元陽,是一身陰陽的根本,充養(yǎng)一身陰液與陽氣,調(diào)節(jié)臟腑功能及新陳代謝。腎藏精起亟,調(diào)控人體面對內(nèi)外環(huán)境變化的應激、應變能力。因此,腎對機體陰陽平衡的調(diào)控是機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的根本保障。3)《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·海論》曰:“腦為髓之海。”具有主宰生命活動、主持感覺運動和主司精神活動的功能?！吨袊t(yī)藥匯海·論腦以腎為本》曰:“腦為髓海,……腦髓之充實,皆由脊髓上輸所致……腦為髓之總匯,……故腦性最靈,善能記性,人之靈固莫靈于腦矣,然其靈根實起于腎?！蹦I中所藏之精為腦髓化生的物質(zhì)基礎(chǔ),因此,腦髓之充盈和精神活動功能之健旺與腎精關(guān)系尤為密切。腎精充足,“髓海有余,則輕勁多力,自過其度”;腎精不足,髓海失養(yǎng),則神機失用、神無所歸,出現(xiàn)精神錯亂、易激惹或精神萎靡等一系列精神情志的異常表現(xiàn),引起精神分裂癥、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、抑郁癥等精神疾病的發(fā)生。

此外,《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·宣明五氣論篇》曰:“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,腎藏志,是謂五臟所藏?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·陰陽印象大論篇》曰:“人有五臟化五氣,以生喜怒悲憂恐。”雖然《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·靈蘭秘典論篇》曰“心者,君主之官也,神明出焉”,但是精神意識活動的堅定與神明功能的維持,必須依賴于充盛的精氣?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·上古天真論篇》曰:“腎者主水,受五臟六腑之精而藏之……”可見全身之精為腎所藏、為腎所主,腎中精氣亦被稱為“臟腑之精”,對其他臟腑都具有充養(yǎng)的作用。心腎相交,陰陽水火既濟,精神互用。若水火升降失常,可導致失眠多夢、煩躁焦慮;若心腎陽虛則又可致神失溫養(yǎng),萎靡不振。腎脾兩臟為先后天關(guān)系,腎精可提供活力資助,而脾胃運化能不斷培育充養(yǎng)腎精,若脾腎陽虛則可使人精神不振,淡漠抑郁、神思不定。肝腎精血同源,肝之疏泄與腎之封藏相反相成,肝腎陰陽互滋互制,可使情志調(diào)達舒暢,喜怒哀樂發(fā)而皆中節(jié)。肺腎母子相生,陰陽互資,若肺腎陰虛不得相互滋助,則肺主治節(jié)的功能受到影響,氣機失宣降,導致情志不暢、虛煩躁郁。故腎藏精以調(diào)節(jié)五臟藏神,為人體神志活動產(chǎn)生之根本,與其余四臟協(xié)同調(diào)節(jié)機體的情志活動。

精神疾病屬于中醫(yī)情志病范疇,臨床研究發(fā)現(xiàn),腎精不足是老年抑郁癥的主要發(fā)病機制[1]。心腎不交和心腎陰虛證是混合性焦慮抑郁障礙的常見證候類型[2-3]。脾腎陽虛證是閾下焦慮抑郁和精神分裂癥的常見的證候類型之一[4-5]。由此可見,腎虛是多種精神疾病中具有共性的中醫(yī)病機和臨床常見證候之一,從“腎藏精,精舍志”論治精神疾病具有堅實的理論和臨床基礎(chǔ)。

2 補腎治法方藥的神經(jīng)精神藥理學作用機制

2.1 作用腦區(qū) 已有研究表明,補腎治法方藥防治精神疾病所作用的精神心理調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)包括有下丘腦、海馬、杏仁核等[6-7]。右歸丸可抑制慢性不可預知應激抑郁模型大鼠海馬腦區(qū)自噬功能異常,下調(diào)海馬腦區(qū)自噬活性[8]。

2.2 改善行為學 動物實驗發(fā)現(xiàn),金匱腎氣丸可有效提高創(chuàng)傷后應激障礙(Posttraumatic Stress Disorder,PTSD)孕鼠子代翻身能力、曠場試驗得分和糖水偏嗜度,降低亮盒排便測試陽性率,提高子鼠在高架十字迷宮實驗中進入開臂時間百分比和開臂停留時間百分比[9-11]。此外,金匱腎氣丸聯(lián)合情志護理治療PTSD孕鼠胎損,能有效提高曠場試驗得分、糖水消耗百分比和翻身能力,改善張耳睜眼情況,糾正母鼠PTSD所致子代發(fā)育遲緩[12]。龜鹿二仙膠能有效降低自然衰老與“房事不節(jié)”2種腎虛大鼠在恐懼試驗中僵住時間百分比,抑制恐懼記憶的形成[13];能明顯改善PTSD大鼠曠場實驗、拒俘反應實驗和Morris水迷宮實驗的行為學指標[14]。另有研究發(fā)現(xiàn),帕金森病伴發(fā)抑郁模型大鼠懸尾靜止時間、強迫游泳不動時間升高,糖水偏愛率下降,而補腎活血飲(山萸肉、石菖蒲、何首烏、肉蓯蓉、當歸等)能有效糾正上述異常改變,改善大鼠抑郁樣行為[15]。運用補腎壯陽膠囊(附子、巴戟天、淫羊藿、仙茅、肉桂、熟地黃、龜甲等13味中藥)口服給藥處理精神分裂癥模型大鼠,可縮短大鼠在Morris水迷宮中逃避潛伏期、增加穿越平臺區(qū)域次數(shù)和在目標象限停留時間,改善精神分裂癥大鼠的長時程記憶功能[16]。

2.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 研究發(fā)現(xiàn),補腎方藥對下丘腦-垂體-靶腺(腎上腺、性腺)軸具有調(diào)控作用[6]。有學者采用單一延長應激(Single Prolonged Stress,SPS)法建立PTSD大鼠模型[14,17],發(fā)現(xiàn)龜鹿二仙膠能有效抑制SPS所致下丘腦-垂體-腎上腺軸負反饋功能增強,其作用機制與調(diào)節(jié)海馬和杏仁核中糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid Receptor,GR)、鹽皮質(zhì)激素受體和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子Ⅰ型受體的表達有關(guān)。通過天敵應激建立焦慮小鼠模型,發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可通過下調(diào)海馬GR表達起抗焦慮作用[18]。研究發(fā)現(xiàn),PTSD孕鼠子代血清皮質(zhì)酮升高,而金匱腎氣丸可糾正此異常改變,減少對子代神經(jīng)內(nèi)分泌損害及對子代生長發(fā)育的影響[9]。此外,金匱腎氣丸還可通過降低“恐傷腎”應激模型小鼠血清和腎上腺組織醛固酮水平,發(fā)揮抗心理應激損傷的作用[6]。溫補腎陽方(肉桂∶巴戟天=1∶3)能夠有效提高PTSD大鼠血漿17-羥皮質(zhì)類固醇和環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine Monophosphate,cAMP)水平[18]。二仙湯可通過上調(diào)海馬GR含量,改善母嬰分離/社會擊敗應激引起的抑郁癥小鼠的焦慮抑郁樣行為[20]。實驗觀察發(fā)現(xiàn),左歸丸可明顯增加去卵巢驚恐模型大鼠海馬雌激素受體(Estrogen Receptor β,ERβ)平均光密度,揭示其可能通過增強海馬ERβ表達、增強海馬情感調(diào)節(jié)功能,從而調(diào)節(jié)去卵巢大鼠的驚恐反應[21]。

此外,滋補腎精方[6](金櫻子、鎖陽、淫羊藿、巴戟天、熟地黃、山茱萸等)對“恐傷腎”雌性小鼠的內(nèi)分泌系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用,能明顯升高血清雌二醇(Estradiol,E2)、促卵泡素(Follicle-stimulating Hormone,FSH)和黃體生成素(Luteinizing Hormone,LH)水平。

2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放 研究發(fā)現(xiàn),補腎活血飲可上調(diào)帕金森伴發(fā)抑郁模型大鼠腦組織5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)水平[15]。龜鹿二仙膠能上調(diào)PTSD大鼠海馬5-HT1A受體表達和降低5-HT2A受體表達[14]。金匱腎氣丸通過調(diào)節(jié)血清多巴胺(Dopamine,DA)和5-HT水平,改善PTSD孕鼠“胎損”子鼠生長發(fā)育遲緩和行為異常[10-11]。六味地黃丸能提高天敵應激所致焦慮小鼠的血清γ-氨基丁酸水平,具有明顯抗焦慮作用[18]。

2.5 促進神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放 “補腎填髓”的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)涉及激活內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[6]。研究發(fā)現(xiàn),補腎壯陽膠囊能促進精神分裂癥大鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)的表達,上調(diào)cAMP反應原件結(jié)合蛋白(Response Element Binding Proteins,CREB)磷酸化,通過激活BDNF/CREB信號轉(zhuǎn)導通路改善精神分裂癥大鼠的長時程記憶[16]。金匱腎氣丸可提高“貓嚇鼠”腎虛模型大鼠海馬BDNF含量[7],臨床上聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療PTSD,則可升高患者血漿BDNF含量[22]。

2.6 調(diào)節(jié)有關(guān)信號通路 研究發(fā)現(xiàn),母代大鼠PTSD造?？芍?0日齡子鼠112條基因差異化表達,而金匱腎氣丸可恢復其中53條差異表達基因,主要涉及絲裂原活化蛋白激酶信號通路和胞吞通路,從而防治孕鼠PTSD胎損[23]。網(wǎng)絡(luò)藥理學研究顯示,龜鹿二仙膠抗PTSD與抗細胞凋亡、調(diào)節(jié)突觸可塑性和促進恐懼記憶消退有關(guān),涉及通路有PI3K/AKT/mTOR信號通路[24]、LTP信號通路以及部分神經(jīng)突觸通路等。溫補腎陽中藥肉桂與巴戟天(1∶3)可上調(diào)抑郁模癥大鼠海馬AC-cAMP-PKA信號通路,提高腺苷酸環(huán)化酶、cAMP水平,改善腦組織細胞狀態(tài),發(fā)揮抗抑郁作用[25]。此外,二仙湯通過PI3K/AKT信號通路、ERBB信號通路、腫瘤壞死因子信號通路、神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路等協(xié)同抗抑郁[26]。

2.7 其他 左歸丸可通過上調(diào)海馬磷酸化鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ和CREB表達,改善抑郁癥大鼠的抑郁樣行為[27]。神經(jīng)肽Y是一種在杏仁核內(nèi)發(fā)揮效應的內(nèi)源性抗焦慮肽,研究發(fā)現(xiàn),補腎活血飲能夠促進帕金森病伴發(fā)抑郁模型大鼠血清及大腦組織神經(jīng)肽Y釋放,改善其抑郁樣行為[15]。滋補腎精方可增強恐傷孕鼠及其子代紅細胞免疫功能[6]。

3 補腎治法方藥防治精神疾病的臨床應用

近年來,補腎治法方藥或聯(lián)合西藥和行為療法等在防治精神疾病中得到較為廣泛的應用,并取得良好的臨床療效。

臨床研究表明,金匱腎氣丸聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療腎虛肝郁型抑郁癥,能有效降低漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分和中醫(yī)證候積分,升高血清5-HT和NE水平(P<0.05),有效率達94.87%[28]。加味二仙湯聯(lián)合鹽酸舍曲林加心理疏導治療女性更年期抑郁癥療效確切,可明顯降低患者HAMD-17評分(P<0.01),升高腦內(nèi)5-HT、NE和DA水平(P<0.05)[29]。羅小群等[30]觀察金匱腎氣湯聯(lián)合齊拉西酮治療躁狂抑郁性精神病患者的臨床療效,結(jié)果顯示治療后患者躁狂量表評分下降,健康狀況量表評分上升,總有效率達89.23%。金匱腎氣丸聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療PTSD取得良好療效,患者HAMD評分、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)評分和PTSD檢查表評分均下降,血漿皮質(zhì)醇和BDNF水平升高(P<0.05)[22]。此外,與單純使用西藥鹽酸舍曲林比較,金匱腎氣丸加減方聯(lián)合鹽酸舍曲林對于腎陽虧虛型老年卒中后抑郁的臨床療效更佳,在進一步改善抑郁癥狀、增強療效的同時,還減輕舍曲林所致不良反應,體現(xiàn)補腎方藥治療情志病的優(yōu)勢[31]。運用常規(guī)治療方法聯(lián)合六味地黃丸加味治療入暮虛煩證精神障礙,觀察組療效顯著,有效率為88.9%(P<0.05)[32]。另有研究發(fā)現(xiàn),補腎益智活血湯聯(lián)合阿立哌唑可降低精神分裂癥老年患者陽性與陰性精神癥狀評定量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)評分,血清腦損傷標志物(神經(jīng)元烯醇化酶、膠質(zhì)纖維酸性蛋白和血清同型半胱氨酸)水平下降(P<0.05),療效顯著且安全性較高[33]。補腎健脾湯聯(lián)合阿立哌唑能有效降低脾腎兩虛證精神分裂癥患者PANSS評分,提高精神分裂癥認知功能成套測驗評分,其臨床療效顯著,有效率(93.0%)明顯高于單純使用西藥(82.0%)(P<0.05)[34]。參茸健腦膠囊聯(lián)合針推及語言、行為訓練治療腎精虧虛型自閉癥患兒,能有效改善其語言行為功能,降低其自閉癥行為量表評分[35]。逍遙二仙湯加減可有效減輕腎虛肝郁型圍絕經(jīng)期綜合征患者的情緒障礙及相關(guān)癥狀,觀察組患者HAMA、HAMD-17評分均低于對照組,而NE、DA、5-HT、E2和BDNF水平均升高(P<0.01)[36]。

4 存在問題

在基礎(chǔ)研究中,多數(shù)學者致力于從行為學以及細胞分子層面探討補腎治法方藥防治精神疾病的神經(jīng)精神藥理學機制,但由于缺乏病證結(jié)合的動物模型,因而中醫(yī)研究的特色不夠顯著,也不能更為全面準確和深入地揭示補腎治法方藥的藥效機制。在臨床研究方面,總體研究方法質(zhì)量不高,缺乏循證醫(yī)學理念,因而研究結(jié)果的客觀性和科學性都存在一定缺陷。

5 總結(jié)與展望

在已有的精神疾病動物模型基礎(chǔ)上,構(gòu)建合理的病證結(jié)合動物模型。在精神疾病研究中,采用激素類藥物(如氫化可的松、地塞米松、甲基硫氧嘧啶、丙酸睪酮等)、造成腎功能損害的藥物(如腺嘌呤、卡那霉素等)、DNA合成抑制劑(如羥基脲等)以及采用全部或部分切除內(nèi)分泌組織(主要是腎上腺,甲狀腺,睪丸和卵巢等)制作腎虛證動物模型的方法是不適宜的。精神疾病的發(fā)生與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)關(guān)系密切,如果造模過程中再采用對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有直接影響的藥物或手段,勢必會影響到最終病理和藥理機制的準確闡釋[37]。而一些病因造模方法,如驚恐(如貓嚇鼠等)、勞倦過度或房勞、先天不足(子代)、自然衰老等建立的腎虛模型則更適合于精神疾病的病證結(jié)合研究[37]。

采用多學科多手段聯(lián)合,運用光遺傳學、基于工具病毒的神經(jīng)環(huán)路示蹤、表觀遺傳學、藥物基因組學、多個單細胞組學等理論、技術(shù)和方法深入揭示補腎治法方藥防治精神疾病的作用機制,包括效應的作用靶點、通路和環(huán)節(jié)等,從而為轉(zhuǎn)化醫(yī)學的研究提供科學依據(jù)。

著力開展循證醫(yī)學研究。盡管一些臨床觀察發(fā)現(xiàn),中西藥聯(lián)用防治精神疾病具有更顯著的療效,但研究結(jié)果的客觀性和嚴謹性都存在缺陷。因此,客觀準確地評價補腎治法方藥防治精神疾病的療效,就必須開展多中心、大樣本、嚴格隨機、雙盲、平行對照實驗。此外,應充分發(fā)揮醫(yī)學科學、生命科學和信息科學等學科特點以及學科交叉的優(yōu)勢,引入連接組、功能組等系統(tǒng)化研究理念,結(jié)合精神疾病的臨床特點,對補腎治法方藥發(fā)揮療效的神經(jīng)環(huán)路機制從結(jié)構(gòu)和功能兩方面進行定量化描述。值得注意的是,對精神疾病的中醫(yī)和/或中西醫(yī)結(jié)合治療,其療效判定不能僅僅局限于固有癥狀改善的標準,更要著眼于起效快慢、安全性、患者接受度和依從性等方面。

2019年發(fā)表的中國首次全國性精神障礙流行病學調(diào)查第一批主要結(jié)果顯示:我國成人任何一種精神障礙(不含老年期癡呆)終生患病率為16.57%;構(gòu)成精神障礙的5類主要疾病中最高的為焦慮障礙(4.98%),其余依次為心境障礙(4.06%)、乙醇藥物使用障礙(1.94%)、精神分裂癥及其他精神病性障礙(0.61%)[38]。因此,在我國防治精神疾病的任務(wù)還是非常艱巨的。

總之,精神疾病屬于中醫(yī)“情志病”的范疇,目前已有的研究顯示,補腎治法方藥防治精神疾病具有良好的應用前景。以“腎藏精”“精舍志”理論為指導防治精神疾病是一個較新的領(lǐng)域,我們相信隨著臨床循證醫(yī)學的廣泛開展以及基礎(chǔ)研究的不斷深入,中醫(yī)治法方藥的運用對高質(zhì)量地提升精神疾病的臨床綜合防治水平具有重要意義。

利益沖突聲明:無。