老年主動脈瓣退行性疾病的發(fā)病機(jī)制及診療研究進(jìn)展

紀(jì)永交,郝春艷

目前,心血管疾病居我國城鄉(xiāng)居民總死因的首位。據(jù)統(tǒng)計(jì),在農(nóng)村心血管疾病死亡率為44.60%,城市為42.51%[1]。近年來,發(fā)現(xiàn)退行性主動脈瓣疾病(dgenerative aortic valve disease,DAVD)發(fā)病率逐年增高,大于65歲老年人退行性瓣膜性心臟病的發(fā)病率為21.3%[2],并且隨著年齡增加而上升。65歲以上人群約33%有主動脈瓣硬化[3]。DAVD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,早前它被認(rèn)為是鈣的被動沉積,近年來發(fā)現(xiàn)其涉及某些機(jī)制的主動過程,與內(nèi)皮功能障礙、炎癥、鈣化、骨形成、脂質(zhì)沉積、血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)的重塑、血流動力學(xué)、基因位點(diǎn)與核苷酸等相關(guān)[4],也有研究發(fā)現(xiàn)主動脈瓣早期病變遵循經(jīng)典的損傷反應(yīng)假說的活躍細(xì)胞過程[5]。本研究對DAVD的發(fā)病機(jī)制與診斷治療現(xiàn)狀綜述如下。

1 DAVD發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

1.1 脂質(zhì)沉積

在鈣化主動脈瓣中存在脂質(zhì)聚集,由于脂質(zhì)促進(jìn)慢性炎癥過程,提示脂質(zhì)聚集可能促進(jìn)瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的成骨分化,脂質(zhì)累積導(dǎo)致主動脈瓣成骨。有研究發(fā)現(xiàn)氧化脂質(zhì)通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bone morphogenetic protein-2,BMP2)誘導(dǎo)介導(dǎo)瓣膜鈣化,BMP2存在于主動脈瓣中,可上調(diào)成骨通路,包括轉(zhuǎn)錄因子2,是Wnt通路的正向調(diào)控因子[6]。在狹窄的主動脈瓣中Wnt通路過表達(dá),活化低密度脂蛋白受體蛋白-5 與Wnt通路形成的共受體導(dǎo)致成骨分化[7]。此外,高膽固醇血癥、脂蛋白(a)[lipoprotein a,Lp(a)]也可能與主動脈瓣鈣化有關(guān),高水平Lp(a)可通過氧化作用引起主動脈瓣狹窄(aortic valve stenosis,AS),有研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)可攜帶約85%氧化磷脂(oxidized phospholipids,oxPL),它可激活內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致單核細(xì)胞運(yùn)輸和動脈粥樣硬化加劇[8]。Lp(a)中的強(qiáng)賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)作為增強(qiáng)血管組織中Lp(a)積累、干擾纖溶酶原激活和介導(dǎo)oxPL共價(jià)結(jié)合的機(jī)制的作用[9]。Nazarzadeh 等[10]研究發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)升高的遺傳易感性與主動脈瓣鈣化和主動脈狹窄發(fā)生率相關(guān),而早期干預(yù)降低LDL-C是否能預(yù)防主動脈瓣疾病值得進(jìn)一步研究。

1.2 炎癥浸潤

DAVD病人鈣化的主動脈瓣中有慢性炎癥浸潤,且存在新生血管形成和骨化生,主動脈瓣的主要細(xì)胞成分瓣膜間質(zhì)細(xì)胞(valvular interstitial cells,VIC)與循環(huán)炎細(xì)胞及內(nèi)皮祖細(xì)胞之間可相互作用促進(jìn)組織的重塑。有研究研究發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)炎癥過程與主動脈瓣狹窄的進(jìn)展速率呈正相關(guān),瓣膜鈣化灶內(nèi)密集的白細(xì)胞密度越高,主動脈瓣重塑、狹窄的嚴(yán)重程度越高[11]。Song等[12]發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(N/L)是動脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)后因素,主動脈瓣狹窄的主要不良事件與重度鈣化主動脈瓣狹窄病人的N/L顯著相關(guān)。巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的慢性炎癥可加速鈣化性主動脈瓣疾病的發(fā)展,巨噬細(xì)胞1(macrophage 1,M1)和巨噬細(xì)胞2(macrophage 2,M2)極化失衡[13]可以改變炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)和M1極化之間存在負(fù)相關(guān)。此外,有研究發(fā)現(xiàn),在狹窄的主動脈瓣葉中白細(xì)胞介素(IL)-1β增加提高基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)的表達(dá)及瓣膜中氟化鈉升高會激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號通路,導(dǎo)致人類基因循環(huán)數(shù)(VIC)中IL-6、IL-8的產(chǎn)生,使炎癥反應(yīng)加重,致使主動脈狹窄嚴(yán)重程度增加[14-15]。

1.3 鈣化成骨

主動脈瓣鈣化涉及一個(gè)模擬成骨的生物礦化的復(fù)雜調(diào)控過程,類似于骨骼骨化的過程。在主動脈狹窄早期,成骨分化由巨噬細(xì)胞通過促炎細(xì)胞因子的作用協(xié)調(diào)。Jover等[5]發(fā)現(xiàn)主動脈瓣鈣化由骨信號成骨通路主導(dǎo),包括Notch信號通路、Wnt信號通路和BMP-2信號通路,它們之間相互作用。研究發(fā)現(xiàn)Notch信號降低的多個(gè)小鼠模型顯示瓣膜鈣化增加,Notch-1突變與三瓣主動脈瓣病人的冠狀動脈病變呈正相關(guān),Notch-1通過BMP-2的作用在瓣膜中建立成骨細(xì)胞[16-17];另有研究發(fā)現(xiàn)3種非典型Wnt信號在DAVD中的潛在重要性,Wnt5a是一種雙作用的非典型Wnt信號,抑制Wnt/β-catenin通路,它只發(fā)生在病變的主動脈瓣鈣化區(qū)域或周圍。Wnt5b和Wnt11更普遍地分布在炎癥區(qū)域[18]。綜上,典型和非典型Wnt信號通路都可能促進(jìn)主動脈瓣中有害的鈣化過程,包括細(xì)胞凋亡和骨軟骨分化。

1.4 血管生成與細(xì)胞外基質(zhì)重塑

正常主動脈瓣膜無血管結(jié)構(gòu),而在退行性主動脈狹窄病人的主動脈瓣中檢測到血管,主動脈瓣狹窄瓣膜的血管主要存在于鈣化早期、中期。Nader等[19]發(fā)現(xiàn)新生血管位于靠近鈣化結(jié)節(jié)、小葉邊界下和形成細(xì)胞島的豐富細(xì)胞區(qū)域等3個(gè)不同的區(qū)域,并表達(dá)內(nèi)皮一氧化氮合酶、CD34和血管性血友病因子(vWF)。富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cystein,SPARC)[19]是一種具有多種生物學(xué)功能并分布廣泛的基質(zhì)蛋白,SPARC蛋白主要在鈣化等級較低的瓣膜中及成熟血管表達(dá),該基質(zhì)細(xì)胞蛋白的空間和時(shí)間分布受到嚴(yán)格控制,以參與瓣膜的新生血管形成。另外,Forte等[20]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子B(TGF transforming growth factor beta,TGFb)和轉(zhuǎn)化生長因子2(TGF-2)在二葉式主動脈瓣升高,TGFb信號通路作為主動脈病變的關(guān)鍵介質(zhì),參與血管疾病和進(jìn)展[21]。

1.5 血流動力學(xué)

血流動力學(xué)對于正常的瓣膜功能和維持很重要,主動脈瓣疾病進(jìn)展范圍從細(xì)胞學(xué)變化到最后的狹窄的整個(gè)過程,穿過主動脈瓣的血流量和壓力的變化都有著重要影響作用。血流動力學(xué)力在瓣膜小葉表面產(chǎn)生剪切應(yīng)力并導(dǎo)致小葉組織變形[22]。血流誘導(dǎo)的剪切應(yīng)激的病理變化可引起功能障礙,損害主動脈瓣膜的穩(wěn)態(tài)功能,瓣膜壓力升高引起的瓣膜組織的病理性拉伸可激活瓣膜間質(zhì)細(xì)胞和潛伏的旁分泌信號細(xì)胞因子(如IL-1β)以促進(jìn)適應(yīng)不良的組織重塑。

1.6 新基因位點(diǎn)與核苷酸

對于瓣膜性心臟病潛在分子機(jī)制目前仍不清楚,但大量研究發(fā)現(xiàn)核苷酸代謝及大量基因位點(diǎn)與炎癥和免疫相關(guān),這也提示其存在遺傳相關(guān)性。Teng等[23]通過使用鈣化的主動脈瓣膜和正常主動脈瓣的微陣列數(shù)據(jù)集進(jìn)行綜合生物信息學(xué)分析,共鑒定出179個(gè)差異表達(dá)基因(DEG)和10個(gè)Hub基因,主要富集于炎癥和免疫反應(yīng),這些基因和途徑的存在也可能是DAVD的潛在治療靶點(diǎn)。Kutryb-Zajac等[24]發(fā)現(xiàn)在狹窄主動脈瓣膜核苷酸到腺苷的轉(zhuǎn)化率較低,而腺苷脫氨率較高,細(xì)胞外核苷酸代謝通過控制核苷酸和腺苷濃度及其嘌呤能效應(yīng),促進(jìn)慢性炎癥、細(xì)胞分化和組織礦化。有研究發(fā)現(xiàn),環(huán)新的基因位點(diǎn)即環(huán)狀RNA(CircRNA)在DAVD中差異性表達(dá),其通過競爭性抑制作用抑制微小RNA(miRNA)的功能,從而導(dǎo)致DAVD的發(fā)生[25]。

2 診斷與病情評估

2.1 疾病的診斷

DAVD病變發(fā)病隱匿且病程進(jìn)展緩慢,早期的診斷及疾病預(yù)防具有重要意義。早期瓣膜損害程度較輕,常無明顯癥狀,也可伴有胸悶、勞力性氣短、心悸、乏力等無特異性的腦供血不足表現(xiàn),左室射血分?jǐn)?shù)及舒張末內(nèi)徑多處于正常范圍[26];后期由于瓣膜功能不全導(dǎo)致血流動力學(xué)改變,可引起心絞痛、心力衰竭、暈厥,少數(shù)可合并感染性心內(nèi)膜炎、心律失常,甚至猝死。也有病人終身處于亞臨床狀態(tài)[27]。借助無創(chuàng)檢查方式如經(jīng)胸超聲心動圖檢查及CT檢查可確診心臟瓣膜病。經(jīng)胸彩色多普勒超聲心動圖檢查是首選。常規(guī)的二維彩色超聲心動圖可以有效判斷心功能狀態(tài),檢查可觀察瓣葉有無增厚、鈣化,回聲強(qiáng)度及瓣葉的運(yùn)動、開放幅度。三維彩色超聲心動圖檢查應(yīng)用到心臟檢查中,能夠更加立體地探測心臟瓣膜的結(jié)構(gòu)[28]。典型DAVD病人超聲心動圖主動脈瓣鈣化可以表現(xiàn)為主動脈瓣葉增厚、回聲增強(qiáng),瓣葉中心部增厚,瓣葉運(yùn)動可表現(xiàn)正常,也可表現(xiàn)為輕度主動脈瓣反流,瓣膜的血流動力學(xué)可在正常范圍。部分病人體格檢查可聞及收縮期雜音,但沒有相關(guān)臨床表現(xiàn)[27]。多排螺旋CT檢查是金標(biāo)準(zhǔn),在非增強(qiáng)掃描中主動脈瓣鈣化可以準(zhǔn)確量化,而在增強(qiáng)掃描中,CT可以很好地顯示左室流出道、主動脈瓣和主動脈根部解剖、主動脈本身和周圍動脈的重要信息,通過測量主動脈瓣面積評估主動脈瓣狹窄的嚴(yán)重程度。與經(jīng)胸超聲心動圖相比,多排螺旋CT檢查傾向于高估主動脈瓣開放面積,后者依賴于連續(xù)性方程,基于血流速度和左心室流出道的估計(jì)面積來量化主動脈瓣狹窄[29]。

2.2 治療方法最新進(jìn)展

2.2.1 藥物療法

由于瓣膜性心臟病的疾病進(jìn)程緩慢隱匿,最大程度地預(yù)防或減少瓣膜性心臟病的早期發(fā)展和進(jìn)展有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)接受他汀類藥物治療的病人的血清低密度脂蛋白膽固醇明顯降低,相比未使用他汀類藥物的病人,應(yīng)用他汀類藥物使得主動脈瓣面積變化下降10%,這提示降低血脂對于改善主動脈瓣膜病變進(jìn)展有一定療效[30]。另外,腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)阻斷藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)通過降低組織炎癥、改變鈣化性主動脈瓣中主動脈瓣的纖維化過程有一定療效,但已被證明不能減緩DAVD的進(jìn)展[31]。目前,對于主動脈瓣退行性變的治療基于降脂和控制血壓、調(diào)節(jié)磷酸鹽和鈣代謝的策略以及新的治療靶點(diǎn),如瓣膜氧化應(yīng)激、凝血蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶和晚期糖基化終產(chǎn)物[32]的積累。對于無癥狀DAVD病人可進(jìn)行長期隨訪,動態(tài)監(jiān)測心臟瓣膜變化。最新研究發(fā)現(xiàn),CCR1基因?qū)τ谥鲃用}瓣治療中的有效性和安全性,它可能是一個(gè)有前途的藥物[23];另有動物實(shí)驗(yàn)研究間接驗(yàn)證基因MicroRNA-138可以抑制主動脈瓣鈣化,可以作為VIC成骨分化的新型抑制劑,其可能通過靶向位點(diǎn)(FOXC1)起作用[33]。這些研究增加了對其背后的分子驅(qū)動因素的理解,這或許可為基因治療主動脈疾病提供依據(jù)。

2.2.2 外科治療

對于退行性病變導(dǎo)致的中重度主動脈瓣狹窄行超聲引導(dǎo)下經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)仍是金標(biāo)準(zhǔn)。最新專家共識[34]提出TAVR的最新絕對適應(yīng)證:重度主動脈瓣狹窄、主動脈瓣狹窄導(dǎo)致明顯的臨床癥狀或心功能減低[左心室射血分?jǐn)?shù)<50%及美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ級以上]、存在外科手術(shù)禁忌、三葉式主動脈瓣、術(shù)后預(yù)期壽命>1年、外科術(shù)后生物瓣膜毀損且存在再次外科手術(shù)禁忌證。對于以上病人行TAVR為最有效的治療措施。

TAVR術(shù)發(fā)展至今臨床應(yīng)用已有20年,2002年法國醫(yī)生Alain Cribier成功完成了全球首例經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)后[35],2010年我國完成首例TAVR術(shù)[36],近10年我國TAVR技術(shù)發(fā)展迅速,其臨床應(yīng)用已較為成熟,目前臨床上用到的技術(shù)包括經(jīng)股動脈、經(jīng)心尖、經(jīng)升主動脈、經(jīng)頸動脈等多種TAVR術(shù),其中最常用為經(jīng)股動脈入路的TAVR術(shù)及經(jīng)心尖入路的TAVR術(shù),瓣膜的選擇多為球囊擴(kuò)張式瓣膜及自膨脹式瓣膜兩大類[34]。應(yīng)用術(shù)前CT分析、術(shù)中超聲引導(dǎo)的方法大大提高了手術(shù)成功率。另外,對于早期行TAVR治療后失敗后的高危險(xiǎn)因素病人行瓣中瓣瓣膜置換術(shù)(valve in valve,VIV TAVR),其血流動力學(xué)表現(xiàn)良好,系統(tǒng)分析研究示VIV TAVR術(shù)后30 d死亡率下降8.2%,1年死亡率下降19.7%,相對較低的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率、改善血流動力學(xué)和生活質(zhì)量呈正相關(guān)[37]。

退行性主動脈瓣膜病變病人管理指南中 PARTNER試驗(yàn)[3]清楚地顯示了經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)TAVR與外科手術(shù)主動脈瓣置換術(shù)(aortic valve replacement,AVR)相比的優(yōu)越性,經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療TAVR逐漸成為 AVR的一種替代方法。另有研究示,TAVR存在一些缺點(diǎn),如瓣旁漏、需要植入起搏器的房室傳導(dǎo)阻滯、手術(shù)前后血流動力學(xué)不穩(wěn)定或整體功能不完整[38]。此外,術(shù)前預(yù)康復(fù)及術(shù)后心臟康復(fù)可降低病人術(shù)后降低肺部感染、獲得性肌少癥和下肢深靜脈血栓等并發(fā)癥的發(fā)生率,針對病人個(gè)體化差異制定調(diào)整康復(fù)方案,行術(shù)前預(yù)康復(fù)和院內(nèi)早期康復(fù)治療,有利于個(gè)體減少住院時(shí)間和快速恢復(fù)獨(dú)立的社會生活[39]。

3 結(jié) 語

老年性心臟病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,主動脈瓣退行性在發(fā)病機(jī)制與危險(xiǎn)因素方面主要涉及炎癥浸潤、脂質(zhì)沉積、血管生成、鈣化成骨、血流動力學(xué)機(jī)制、基因位點(diǎn)與核苷酸等多個(gè)方面,目前,仍需更多的實(shí)驗(yàn)研究證明其特定發(fā)病機(jī)制,在其治療方面,對于伴有重度主動脈瓣狹窄和反流的病人通過傳統(tǒng)AVR、TAVR、術(shù)前術(shù)后康復(fù)及藥物進(jìn)行治療尚是目前較有效的干預(yù)措施,他汀類藥物及ACEI類藥物可以預(yù)防或減少早期病變瓣膜的發(fā)展。關(guān)于主動脈瓣鈣化的機(jī)制仍需要更加準(zhǔn)確的了解,以確定晚期的新治療靶點(diǎn),目前預(yù)防DAVD的藥物尚未得到充分發(fā)展,對于DAVD的發(fā)病機(jī)制更深層次的探究將會為未來新藥物的開發(fā)起到關(guān)鍵性作用。