通心絡(luò)膠囊治療腦梗死恢復(fù)期有效性及安全性的Meta分析

蘇 揚(yáng),崔書克,陳 爽,張 晨,牛 元

腦梗死又稱缺血性腦卒中,是各種腦血管病變使腦部血液循環(huán)障礙,導(dǎo)致局部腦組織缺血缺氧性壞死或軟化,可迅速出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損癥狀,具有發(fā)病急驟、致死率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)[1]。目前,腦梗死的主要治療方法包括溶栓、抗血小板聚集、抗凝、改善腦循環(huán)、腦保護(hù)等以及對(duì)并發(fā)癥、合并癥的處理,在急性期能及時(shí)有效地緩解病情進(jìn)展,但對(duì)恢復(fù)期癥狀的改善仍有待提高[2-4]。研究表明,腦梗死恢復(fù)期的有效治療對(duì)于神經(jīng)功能恢復(fù)、減少?gòu)?fù)發(fā)及遠(yuǎn)期預(yù)后起到關(guān)鍵作用[5]。腦梗死恢復(fù)期是中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)[3,6],中醫(yī)整體觀和中藥雙向調(diào)節(jié)、多靶點(diǎn)、多層次的特點(diǎn),在提高臨床療效、改善癥狀、提高預(yù)后等方面發(fā)揮著積極作用,其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)已經(jīng)成為腦梗死綜合治療的重要組成部分[7-8]。

通心絡(luò)膠囊是遵循中醫(yī)脈絡(luò)學(xué)說(shuō)指導(dǎo)組方,經(jīng)現(xiàn)代工藝技術(shù)制成的中成藥,主要由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻等12味中藥組成,具有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效?，F(xiàn)代研究表明,通心絡(luò)膠囊對(duì)于腦梗死恢復(fù)期具有保護(hù)血管與神經(jīng)的作用,通過多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)治療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[9-10]。臨床研究表明,通心絡(luò)膠囊治療腦梗死恢復(fù)期有較好的療效[11-35],但是缺少大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)一步提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù),因此,本研究對(duì)通心絡(luò)膠囊治療腦梗死恢復(fù)期進(jìn)行Meta分析,系統(tǒng)評(píng)價(jià)其臨床療效及安全性,以期為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),語(yǔ)種限定為中英文。2)研究對(duì)象:明確診斷為腦梗死的病人,病程為恢復(fù)期(2周至6個(gè)月)。3)干預(yù)措施:對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)治療,常規(guī)治療參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》(2018版)[2]、《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南》(2017版)[3]、《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》(2014版)[4],包括溶栓、抗血小板聚集、抗凝、改善腦循環(huán)、腦保護(hù)治療、對(duì)癥治療(如調(diào)脂、降壓、降糖、康復(fù)治療)等。試驗(yàn)組給予通心絡(luò)膠囊聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療。4)結(jié)局指標(biāo):臨床總有效率、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度量表(NDS)評(píng)分、Barthel指數(shù)(BI)評(píng)分、Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能量表(FMS)評(píng)分、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)缺失或有錯(cuò)誤的研究;內(nèi)容信息不全的文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WanFang)、維普中文期刊(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、EMbase和 the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年3月1日,語(yǔ)種設(shè)定為中英文,檢索式采用主題詞與自由詞相結(jié)合,按照各數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)設(shè)置。中文檢索詞:“腦梗死”“腦梗塞”“腦血栓”“腦缺血”“腦血管病”“卒中”“中風(fēng)”“通心絡(luò)”“通心絡(luò)膠囊”。英文檢索詞:“cerebral infarction”“cerebral stroke” “cerebrovascular stroke” “stroke” “apoplexy” “cerebrovascular apoplexy” “cerebrovascular accident” “brain vascular accident” “Tongxinluo” “Tongxinluo capsule” “Tongxinluo Jiaonang”。

1.4 文獻(xiàn)篩選

使用EndNote X9軟件篩選文獻(xiàn)。將檢索獲得的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9,排除重復(fù)文獻(xiàn),閱讀題目和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn),閱讀全文并依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不符合文獻(xiàn),最終確定納入分析文獻(xiàn)。篩選過程由2位研究者獨(dú)立篩選,第3位研究者審核確定。

1.5 資料提取

使用Word和Excel軟件建立文獻(xiàn)特征表及數(shù)據(jù)提取表,提取研究資料數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)基本信息、研究對(duì)象基線特征、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、方法學(xué)信息等。提取過程由2位研究者獨(dú)立提取,第3位研究者核對(duì),如有不一致,則重新閱讀全文并校正。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane手冊(cè)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究者與受試者盲法、評(píng)價(jià)盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。按照評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將文獻(xiàn)質(zhì)量分為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚、高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)比(RR)表示,連續(xù)變量采用均方差(MD)表示,各效應(yīng)量以95%置信區(qū)間(CI)表示,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)以Q檢驗(yàn)χ2定量分析,P≥0.01,I2≤50%,提示異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;P<0.01,I2>50%,提示異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)異質(zhì)性較大時(shí)通過敏感性分析或亞組分析判斷異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)于納入研究數(shù)量≥10項(xiàng)的結(jié)局指標(biāo)使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

共檢索獲得文獻(xiàn)2 399篇,排除重復(fù)文獻(xiàn)1 547篇,通過閱讀題目、摘要及全文,剔除不相關(guān)及不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)827篇,最終納入分析文獻(xiàn)25篇[11-35]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

共納入25項(xiàng)[11-35]腦梗死恢復(fù)期應(yīng)用通心絡(luò)膠囊治療的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),總樣本量2 440例,其中,試驗(yàn)組1 251例,對(duì)照組1 189例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

1)隨機(jī)分組的產(chǎn)生:4篇[11,17,21,24]采用隨機(jī)數(shù)字表,1篇[35]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)方法,均評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”;2篇[23,25]未提及隨機(jī)分組,評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”;其余研究?jī)H提及隨機(jī)分組,未說(shuō)明具體隨機(jī)方法,評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”。2)分配隱藏:所有研究均未提及是否使用分配隱藏,評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”。3)研究者與受試者盲法:所有研究均未提及是否對(duì)研究人員及受試人員使用盲法,評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”。4)評(píng)價(jià)盲法:所有研究均未提及是否對(duì)評(píng)價(jià)人員使用盲法,評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”。5)結(jié)果數(shù)據(jù)完整性:所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整,評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。6)選擇性報(bào)告:所有研究報(bào)告了預(yù)期結(jié)局指標(biāo),評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。7)其他偏倚:所有研究基線一致、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)明確,均未提及其他產(chǎn)生偏倚的問題,評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。詳見圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床總有效率

22項(xiàng)研究[11-13,15,17-18,20-35]報(bào)道了臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性可接受(P=0.36,I2=8%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明,試驗(yàn)組在提高臨床總有效率方面優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.19,95%CI(1.15,1.23),P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分

7項(xiàng)研究[12-14,21,28,33,35]報(bào)道了神經(jīng)功能缺損評(píng)分,其中3項(xiàng)研究[12,33,35]使用NIHSS評(píng)分評(píng)定,4項(xiàng)研究[13-14,21,28]使用NDS評(píng)分評(píng)定。根據(jù)不同的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為NIHSS評(píng)分組和NDS評(píng)分組進(jìn)行Meta分析。NIHSS評(píng)分的3項(xiàng)研究[12,33,35],共納入374例病人,其中試驗(yàn)組187例,對(duì)照組187例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=98%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明,試驗(yàn)組在改善NIHSS評(píng)分方面與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.08,95%CI(-6.26,0.10),P=0.06]。NDS評(píng)分的4項(xiàng)研究[13-14,21,28],共納入379例病人,其中試驗(yàn)組190例,對(duì)照組189例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=89%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明,試驗(yàn)組在改善NDS評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.20,95%CI(-8.46,-3.95),P<0.000 01]。

2.4.3 日常生活能力評(píng)分

4項(xiàng)研究[12-13,18,21]報(bào)道了日常生活能力評(píng)分,均使用BI評(píng)分評(píng)定,共納入343例病人,其中試驗(yàn)組174例,對(duì)照組169例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=93%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明,試驗(yàn)組在改善BI評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=14.29,95%CI(6.93,21.65),P=0.000 1]。

2.4.4 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分

5項(xiàng)研究[11,16-17,20,29]報(bào)道了運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分,均使用FMS量表評(píng)定,共納入448例病人,其中試驗(yàn)組227例,對(duì)照組221例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性可接受(P=0.82,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明,試驗(yàn)組在改善運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.35,95%CI(3.37,7.33),P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分比較的Meta分析森林圖

2.4.5 認(rèn)知功能評(píng)分

4項(xiàng)研究[11,16,20,29]報(bào)道了認(rèn)知功能評(píng)分,均使用MMSE量表評(píng)定,共納入382例病人,其中試驗(yàn)組194例,對(duì)照組188例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=92%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明,試驗(yàn)組在改善MMSE評(píng)分方面與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.72,95%CI(-0.14,3.58),P=0.07]。

2.4.6 不良反應(yīng)

6項(xiàng)研究[13,19,23-24,31-32]報(bào)道了臨床不良反應(yīng),其中1項(xiàng)研究[31]報(bào)道未發(fā)生不良反應(yīng),2項(xiàng)研究[24,32]未報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù),僅提到試驗(yàn)組偶見胃腸道反應(yīng)和肝功能異常,對(duì)癥處理后緩解,未影響治療結(jié)果,3項(xiàng)研究[13,19,23]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生具體情況,試驗(yàn)組共發(fā)生15例胃腸道反應(yīng)、3例肝功能異常;對(duì)照組共發(fā)生6例胃腸道反應(yīng)、5例肝功能異常,3例輕度頭痛。將這3項(xiàng)研究的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性較大(P=0.10,I2=56%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明,試驗(yàn)組與對(duì)照組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.18,95%CI(0.19,7.40),P=0.86]。

2.5 發(fā)表偏倚分析

臨床總有效率納入22項(xiàng)研究,對(duì)其進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,結(jié)果顯示,漏斗圖中散點(diǎn)分布較分散,呈不對(duì)稱性分布,提示存在發(fā)表偏倚的可能。詳見圖5。

圖5 臨床總有效率的漏斗圖

3 討 論

腦梗死恢復(fù)期的有效干預(yù)對(duì)于神經(jīng)功能恢復(fù)、減少?gòu)?fù)發(fā)及遠(yuǎn)期預(yù)后起到關(guān)鍵作用[5]。腦梗死的恢復(fù)期是中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì),中醫(yī)學(xué)將腦梗死歸屬“中風(fēng)”范疇論治,認(rèn)為其發(fā)生主要因內(nèi)傷積損、情志過極、飲食不節(jié),病機(jī)為風(fēng)、火、痰、瘀、虛,五者相互影響與轉(zhuǎn)化,引起氣血逆亂,擾動(dòng)經(jīng)脈,上沖犯腦,致使血瘀腦脈,恢復(fù)期以虛中夾實(shí)為主,多見氣虛血瘀、陰虛陽(yáng)亢,或血少脈澀、陽(yáng)氣虛微等本虛之象[36]。通心絡(luò)膠囊是經(jīng)現(xiàn)代工藝制成的中成藥,其組方以中醫(yī)脈絡(luò)學(xué)說(shuō)為指導(dǎo),方中以人參為君藥,溫煦脈絡(luò),氣旺血行;加入蟲類藥物,水蛭、土鱉蟲化瘀通絡(luò),全蝎、蜈蚣搜風(fēng)通絡(luò),蟬蛻息風(fēng)解痙;冰片、降香、檀香辛香入絡(luò),理氣開竅;赤芍涼血活血;乳香活血化瘀。諸藥配合,標(biāo)本兼顧,起到益氣、活血、通絡(luò)的功效[37-38]。通心絡(luò)膠囊在臨床應(yīng)用多年,研究表明,其在腦梗死恢復(fù)期的應(yīng)用主要通過血管保護(hù)與神經(jīng)保護(hù)發(fā)揮作用,具有保護(hù)血腦屏障,改善內(nèi)皮功能,促進(jìn)血管新生,改善血液流變學(xué),抗栓,調(diào)脂,降低興奮性氨基酸毒性,減輕鈣超載及自由基損傷,抑制細(xì)胞凋亡,增加神經(jīng)因子表達(dá)等多種途徑作用機(jī)制[9,39],其作為中藥復(fù)方制劑具有通過多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)治療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),對(duì)腦梗死起到積極有效的作用[40]。

本研究對(duì)納入的25項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析,比較單獨(dú)常規(guī)西醫(yī)治療與聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療方案對(duì)腦梗死恢復(fù)期的臨床療效及安全性,結(jié)果顯示,聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療在臨床總有效率、神經(jīng)功能缺損和NDS評(píng)分、日常生活能力BI評(píng)分、運(yùn)動(dòng)功能FMS評(píng)分的結(jié)局指標(biāo)中均優(yōu)于單獨(dú)常規(guī)西醫(yī)治療,且兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,安全性較好。

本研究尚存在一定局限與不足:1)納入文獻(xiàn)的整體質(zhì)量不高,試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)格,如隨機(jī)方案不詳細(xì)、未進(jìn)行樣本量計(jì)算、未說(shuō)明分配隱藏和盲法的實(shí)施等,可能影響研究質(zhì)量;2)納入文獻(xiàn)樣本量較小,均為單中心試驗(yàn),可能影響研究結(jié)果穩(wěn)定性;3)納入文獻(xiàn)的通心絡(luò)膠囊服用方法基本相同,但療程不同,西醫(yī)常規(guī)治療不完全相同,部分文獻(xiàn)未詳細(xì)說(shuō)明基礎(chǔ)治療情況,可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差,這可能是部分結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性大的原因;4)納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)較為單一,未進(jìn)行治療后的遠(yuǎn)期隨訪觀察,未來(lái)研究還需關(guān)注病死率、病殘率、復(fù)發(fā)率等遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo);5)研究中報(bào)道不良反應(yīng)情況的文獻(xiàn)較少,未來(lái)需進(jìn)一步進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

綜上所述,現(xiàn)有證據(jù)表明,通心絡(luò)膠囊治療腦梗死恢復(fù)期有一定療效,安全性較好,但納入文獻(xiàn)的整體質(zhì)量不高,未來(lái)仍需要多中心、大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)格的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。