阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)高血壓的研究進(jìn)展

張 勰,任 潔

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrom,OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病,多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),我國(guó)OSAHS患病率為3.5%～5.1%,男性患病率為4.70%～7.91%,女性患病率為1.50%～3.88%[1-2]。約30%的高血壓病人存在OSAHS,50%的OSAHS病人存在高血壓。大量的臨床和流行病學(xué)證據(jù)表明OSAHS是高血壓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與原發(fā)性高血壓、難治性高血壓、隱匿性高血壓等密切相關(guān)。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)高血壓與OSAHS的嚴(yán)重程度呈劑量效應(yīng),隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加,高血壓出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)、伴隨的其他心血管病危險(xiǎn)、控制的難度和靶器官損害也隨之升高[3-4]。本研究就OSAHS相關(guān)高血壓的發(fā)病機(jī)制、治療最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 OSAHS引起血壓升高的機(jī)制

OSAHS引起血壓升高的機(jī)制較為復(fù)雜,并且依賴于多種因素,主要是間歇性缺氧、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,這可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、交感神經(jīng)激活、脂質(zhì)代謝功能障礙、氧化應(yīng)激增加等。這些后果都可能增加動(dòng)脈張力和動(dòng)脈僵硬度,從而增加高血壓的發(fā)生和進(jìn)一步的心腦血管疾病(如中風(fēng)和動(dòng)脈粥樣硬化)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)

在大多數(shù)正常睡眠期間,副交感神經(jīng)活動(dòng)增加,交感神經(jīng)活動(dòng)減少,導(dǎo)致血壓和心率在生理上夜間下降[5]。關(guān)于OSAHS引起血壓升高的機(jī)制已有大量報(bào)道,主要原因是夜間缺氧刺激引發(fā)交感神經(jīng)活動(dòng)增加,從而使血壓升高,尤其是呼吸暫停后呼吸重新開始時(shí)[6-7]。缺氧引起血壓升高的機(jī)制主要為:交感神經(jīng)活動(dòng)通過頸動(dòng)脈的化學(xué)感受器和壓力感受器進(jìn)行調(diào)節(jié)[8]。動(dòng)脈血中氧濃度的降低刺激頸動(dòng)脈體,從而引起傳入神經(jīng)興奮,刺激大腦中的交感中樞,導(dǎo)致輸出交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍。交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng),壓力反射減弱,外周血管收縮,使血壓升高。長(zhǎng)期嚴(yán)重OSAHS不僅會(huì)導(dǎo)致夜間血壓暫時(shí)升高,還會(huì)通過化學(xué)感受器和壓力感受器的功能變化導(dǎo)致白天血壓升高。另外由于氣道梗阻和反復(fù)間歇性缺氧導(dǎo)致腎、腎上腺和外周化學(xué)受體激活,這會(huì)增加循環(huán)激素,如兒茶酚胺、腎素、血管緊張素Ⅱ和乙酰膽堿,并降低一氧化氮的合成,最終導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增加,引起周圍血管收縮,使血壓升高[9]。

1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活

OSAHS引起血壓持續(xù)升高的另一個(gè)原因與RAAS的慢性激活有關(guān)[10]。RAAS是一種調(diào)節(jié)體內(nèi)血壓、液體和電解質(zhì)平衡的激素系統(tǒng)。腎臟產(chǎn)生的腎素與酶共同引起血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ,進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ是一種強(qiáng)烈的血管收縮肽,可引起血管收縮并升高血壓。上呼吸道阻塞反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致間歇性缺氧,誘導(dǎo)血漿腎素和醛固酮水平升高[11],頸動(dòng)脈體血管緊張素Ⅱ 1型受體升高[12],從而導(dǎo)致血壓升高。2016年對(duì)13項(xiàng)研究進(jìn)行的Meta分析顯示,OSAHS病人的血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平較高,尤其是在同時(shí)患有高血壓的病例中[10]。醛固酮水平過高可引起鼻咽組織和上呼吸道水腫,增加上呼吸道阻力,這可能會(huì)增加OSAHS的嚴(yán)重程度以及相關(guān)的血壓水平升高[13]。

1.3 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)

OSAHS被描述為一種慢性炎癥性疾病[14]。OSAHS導(dǎo)致間歇性夜間低氧血癥和高碳酸血癥,通過氧化應(yīng)激和炎癥使內(nèi)皮功能障礙引起血壓升高[15];氧化應(yīng)激類似于缺血再灌注損傷,導(dǎo)致活性氧物質(zhì)、炎性細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)的釋放[16];這導(dǎo)致內(nèi)皮素增加、一氧化氮(NO)減少、血管收縮和內(nèi)皮功能障礙[17];李杰茹等[18]研究結(jié)果顯示,OSAHS病人血漿中超敏 C-反應(yīng)蛋白(high sen-sitive C-reactive protein,hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(inter-leukin-6,IL-6)水平較增高,且睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)與hs-CRP、TNF-α和 IL-6均呈正相關(guān)。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙在OSAHS病人高血壓和心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病中均起著關(guān)鍵作用[19]。

1.4 肥胖和瘦素

大量研究證明,肥胖是導(dǎo)致OSAHS的主要危險(xiǎn)因素,肥胖也是血壓升高的重要危險(xiǎn)因素。肥胖可導(dǎo)致睡眠中上呼吸道的解剖學(xué)發(fā)生變化,這些變化可能會(huì)使咽部周圍過度肥胖。因此,頸部和上呼吸道周圍脂肪組織的增加可能會(huì)使上氣道變窄,進(jìn)一步加重睡眠過程中呼吸暫停及低氧的發(fā)生,研究發(fā)現(xiàn)瘦素影響睡眠結(jié)構(gòu)和上呼吸道阻力[20]。瘦素是脂肪組織產(chǎn)生的一種肽,影響飽腹感,并在代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用,包括葡萄糖和脂肪酸代謝以及胰島素抵抗[21]。瘦素也被認(rèn)為是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物[22]。瘦素目前被認(rèn)為在肥胖OSAHS病人高血壓的發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[23];OSAHS病人的瘦素水平升高,瘦素水平與OSAHS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[20];肥胖病人中的慢性高瘦素血癥可能導(dǎo)致異常的水鈉潴留和血管收縮,與腎交感神經(jīng)激活和NO防御相關(guān)[24];NO的減少增強(qiáng)了瘦素對(duì)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管收縮的作用,這有助于肥胖個(gè)體的壓力升高[25]。

1.5 夜間體液潴留

OSAHS引起血壓升高的另一個(gè)重要的機(jī)制是夜間體液再分配。夜間,腿部積聚的液體將重新分配到頸部。這對(duì)于OSAHS合并高血壓病人尤其重要,平均上呼吸道橫截面積的減少會(huì)加劇低通氣/呼吸暫停發(fā)作,并導(dǎo)致缺氧,這將最終導(dǎo)致短暫的血壓激增[26]。醛固酮水平的增高增強(qiáng)了液體潴留,增加了上呼吸道阻塞[27]。此外,由于上呼吸道阻塞加重導(dǎo)致病人出現(xiàn)間歇性胸內(nèi)負(fù)壓[28]。這種機(jī)制與OSAHS夜間兒茶酚胺激增相結(jié)合,會(huì)對(duì)心臟造成嚴(yán)重的機(jī)械應(yīng)力,導(dǎo)致心房重構(gòu)和左心室肥厚,使心律失常和心力衰竭形成的風(fēng)險(xiǎn)升高[29]。

1.6 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂

大量研究表明睡眠結(jié)構(gòu)紊亂會(huì)導(dǎo)致OSAHS的發(fā)展[26]。正常情況下,睡眠由非快速眼動(dòng)睡眠(NREM)和快速眼動(dòng)睡眠(REM)交替的周期組成。在NREM睡眠期間,交感神經(jīng)活動(dòng)減少,副交感神經(jīng)活動(dòng)增加[28],導(dǎo)致血壓和心率變異性降低,動(dòng)脈壓力反射敏感性增加。這會(huì)導(dǎo)致較慢和更規(guī)則的呼吸,并促使血壓和心率的夜間調(diào)節(jié)發(fā)生變化。NREM睡眠占了大部分睡眠時(shí)間,并有助于血壓的正常晝夜節(jié)律變化,導(dǎo)致夜間收縮壓和舒張壓下降。NREM睡眠之后是REM睡眠,這會(huì)增加交感神經(jīng)活動(dòng),導(dǎo)致短暫的血壓升高。REM睡眠的另一個(gè)特點(diǎn)是全身骨骼肌無力,導(dǎo)致OSAHS病人的氣道塌陷。這會(huì)導(dǎo)致潛在的呼吸暫停發(fā)作加劇,并使病人夜間交感神經(jīng)過度活躍,使血壓升高[28]。

2 OSAHS的診斷

根據(jù)病人睡眠時(shí)打鼾伴呼吸暫停、白天嗜睡、肥胖、頸圍大、上呼吸道狹窄及其他臨床癥狀可初步考慮OSAHS診斷,進(jìn)一步需要行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography,PSG),若多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)顯示每夜至少7 h的睡眠過程中呼吸暫停和(或)低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上,或者AHI≥5次/h,且以阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)為主,可以確診OSAHS。

3 OSAHS合并高血壓的治療

3.1 改善生活方式

肥胖與高血壓和OSAHS具有獨(dú)立的聯(lián)系,可以鼓勵(lì)病人通過飲食指導(dǎo)和鍛煉來減肥。此外治療OSAHS的非手術(shù)方法還包括多種行為措施,如避免飲酒、使用鎮(zhèn)靜劑和吸煙以及調(diào)整睡眠姿勢(shì)等[30]。

3.2 持續(xù)氣道正壓通氣治療(CPAP)對(duì)OSAHS合并高血壓病人的治療

對(duì)于OSAHS相關(guān)性高血壓的病人而言,CPAP為一種有效的治療手段。CPAP采用氣道內(nèi)持續(xù)正壓送氣,可減低上呼吸道阻力,使病人的功能殘氣量增加,特別是通過機(jī)械壓力使上呼吸道通暢,通過刺激呼吸道感受器增加上呼吸道肌張力,防止睡眠時(shí)上呼吸道塌陷?？梢杂行У叵归g打鼾、改善睡眠結(jié)構(gòu)、改善夜間呼吸暫停和低通氣、糾正夜間低氧血癥,也顯著改善白天嗜睡、頭痛及記憶力減退等癥狀。CPAP治療可以減輕OSAHS病人的夜間交感神經(jīng)的激增,并介導(dǎo)夜間血壓的降低。同時(shí),CPAP對(duì)NO水平和氧化應(yīng)激水平均有正向影響,從而使血壓降低。Kartali等[31]研究發(fā)現(xiàn),CPAP治療3個(gè)月后,夜間收縮壓(SBP)從(141.5±12.1)mmHg下降到(133.5±9.7)mmHg(P=0.007),白天和夜間舒張壓(DBP)從(87.8±6.8)mmHg下降到(83.0±1.4)mmHg(P=0.004)。Yang等[32]在一項(xiàng)持續(xù)4年的研究報(bào)道了CPAP依從性與晨間平均血壓(MBP)之間的相關(guān)性,在CPAP治療依從性高的病人中(70%的夜間監(jiān)測(cè)>每晚使用4 h),MBP從(100.8±13.6)mmHg下降到(96.6±10.8)mmHg(P=0.004)。相比之下,未接受CPAP治療的病人MBP顯著增加。

3.3 口咽矯正器治療

在輕度至中度OSAHS中,口腔矯治器可作為CPAP的替代治療方法[28]。下頜矯正器是目前臨床應(yīng)用較多的一種,通過前移下頜位置,使舌根部及舌骨前移,上呼吸道擴(kuò)大。納入7項(xiàng)研究涉及399例 OSAHS病人的薈萃分析發(fā)現(xiàn),使用口腔矯治器治療比CPAP治療更有利于降低血壓[33],收縮壓和舒張壓分別下降2.7 mmHg[95% CI(0.8,4.6),P=0.04]和 2.7 mmHg[95% CI(0.9,4.6),P=0.004]。

3.4 外科手術(shù)治療

對(duì)于需要降壓治療的OSAHS病人,外科手術(shù)也是一種治療選擇[28]。手術(shù)治療包括耳鼻咽喉科手術(shù)和口腔頜面部外科手術(shù)兩大類,其主要目標(biāo)是糾正鼻部及咽部的解剖狹窄、擴(kuò)大口咽腔的面積,解除上氣道阻塞或降低氣道阻力。包括扁桃體切除術(shù)和腭垂軟腭咽成形術(shù)(uvulopalatopharyngoplasty,UPPP)、鼻手術(shù)、氣管切開造瘺術(shù)、正頜手術(shù)[28]。2010年的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,UPPP可顯著改善嗜睡、夜間呼吸暫停和生活質(zhì)量。在中重度OSAHS病人中,手術(shù)后血壓顯著降低[34]。

3.5 藥物治療

所有OSAHS相關(guān)性高血壓病人均可服用抗高血壓藥物。也可以給那些不能耐受CPAP治療或不能依從CPAP治療的重度OSAHS病人服用,OSAHS相關(guān)性高血壓可通過交感神經(jīng)系統(tǒng)或RAAS系統(tǒng)激活釋放兒茶酚胺來發(fā)生[28]。因此,β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑可能是最佳的治療選擇,醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯被認(rèn)為對(duì)降低OSAHS的嚴(yán)重程度非常有效[35]。此外,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對(duì)OSAHS也有一定的降壓作用。

4 小 結(jié)

隨著物質(zhì)生活水平的提高,高血壓的患病率有升高趨勢(shì)。近些年,人們對(duì)OSAHS相關(guān)性高血壓的研究越來越重視,對(duì)OSAHS相關(guān)心腦血管并發(fā)癥的了解也越來越深入。由于OSAHS與高血壓和高血壓相關(guān)的終末期器官疾病,如中風(fēng)、冠心病、心力衰竭和心律失常有關(guān),有必要進(jìn)行更多的臨床研究,以更全面地闡述OSAHS引起高血壓的潛在機(jī)制,并對(duì)OSAHS合并高血壓病人進(jìn)行早期合理干預(yù),提高病人對(duì)該病的認(rèn)識(shí),以便及早診治,預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生,同時(shí)為OSAHS合并高血壓治療方案的制定提供新的思路和依據(jù)。