藥物洗脫支架的應(yīng)用研究現(xiàn)狀

焦喆 孫鵬飛 天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 （天津 301800）

內(nèi)容提要： 在醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展過程中，經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈形成術(shù)和支架置入術(shù)得到了廣泛的應(yīng)用，已成為常規(guī)治療冠心病的重要方式，但是，其應(yīng)用后會(huì)出現(xiàn)術(shù)后再狹窄的情況。隨著對(duì)藥物洗脫支架的研究不斷深入，開始探求其解決支架術(shù)后再狹窄的有效作用。為此，文章結(jié)合近些年來的研究成果，對(duì)藥物洗脫支架的研發(fā)進(jìn)展和應(yīng)用予以綜述。

伴隨著醫(yī)療理念和技術(shù)的不斷發(fā)展，經(jīng)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous translum inalcoronary intervention，PCI）已取代冠脈旁路移植手術(shù)，并逐漸成為了治療冠脈疾病的常用方法[1]。不過，結(jié)合臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，在使用球囊擴(kuò)張術(shù)和金屬裸支架置入術(shù)以后，會(huì)在后續(xù)過程中出現(xiàn)再狹窄的情況，這也影響到PCI的進(jìn)一步發(fā)展。究其原因，在于行使PCI術(shù)后，血管壁會(huì)出現(xiàn)彈性回縮，易導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生[2]。以往研究發(fā)現(xiàn)，在機(jī)體血管出現(xiàn)損傷后，平滑肌細(xì)胞會(huì)遷移到內(nèi)膜且伴隨增生，這屬于PCI術(shù)后再狹窄的主要過程[3]。為了有效解決這一問題，研究人員從不同方向出發(fā)展開研究，以抗腫瘤藥物為例，在將其應(yīng)用到抑制和預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄的過程中，所用藥物可以是雷帕霉素、紫杉醇等，將其制作成藥物洗脫支架，可發(fā)揮出不錯(cuò)的效果[4]。結(jié)合藥效作用特征與起效時(shí)間，可以適度提高藥物在局部組織中的濃度，有效降低支架內(nèi)再狹窄率。

1.藥物洗脫支架概述

藥物洗脫支架也被稱作藥物釋放支架，主要是借助包被在金屬表面的聚合物來實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的攜帶，在完成支架置入到病變部位以后，藥物開始從聚合物涂層實(shí)現(xiàn)洗脫，進(jìn)而釋放到機(jī)體心血管壁等組織，并展現(xiàn)出藥效作用[5]。通常情況下，藥物洗脫支架能夠有效避免支架置術(shù)后早期血管彈性回縮的現(xiàn)象，同時(shí)，有助于改善再狹窄的情況，降低術(shù)后平滑肌細(xì)胞的增殖。在制作藥物洗脫支架時(shí)，通常是以甲基烯酸樹脂或者其和乙烯的共聚物視作基質(zhì)涂層，再將藥物和多聚物進(jìn)行混合，并且把支架浸泡在混合物中，間隔特定時(shí)間后將其取出并執(zhí)行干燥處理[6]。正常狀態(tài)下，涂層厚度維持在5～10μm范圍內(nèi)，藥物與基質(zhì)的比例維持在3:7左右。當(dāng)前，伴隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）的發(fā)展與普及，支架內(nèi)再狹窄（ISR）已成為PCI術(shù)值得關(guān)注的并發(fā)癥狀，在面對(duì)病變復(fù)雜程度較高的冠心病患者時(shí)，通常采用冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，結(jié)合國(guó)內(nèi)采用的治療方法，以植入藥物洗脫支架（DES）與藥物涂層球囊（DCB）擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈方法較為常見[7]。

此外，袁曉航等[8]還關(guān)注復(fù)發(fā)性支架內(nèi)再狹窄的研究，復(fù)發(fā)性支架內(nèi)再狹窄（R-ISR）通常是指在初次支架內(nèi)再狹窄（ISR）病變經(jīng)過成功介入治療后，再次出現(xiàn)同一部位支架內(nèi)狹窄的情況?，F(xiàn)階段，初次支架內(nèi)再狹窄（ISR）屬于國(guó)內(nèi)外研究的重要方向，總體來講，針對(duì)反復(fù)ISR的內(nèi)容相對(duì)較少，不過，伴隨著更多患者開始選擇接受這種經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療支架植入術(shù)，反復(fù)ISR也引起關(guān)注。一般情況下，ISR的發(fā)生率未曾展現(xiàn)出降低趨勢(shì)，而經(jīng)過治療后的ISR患者依舊存在復(fù)發(fā)ISR的風(fēng)險(xiǎn)，在此情況下，重視R-ISR具有重要的意義。在后續(xù)研究過程中，可以從R-ISR的發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素、腔內(nèi)影像學(xué)評(píng)估、治療選擇等方面出發(fā)予以探討。徐怡等[9]在研究藥物洗脫支架植入術(shù)后邊緣效應(yīng)期間，認(rèn)為雖然新一代藥物洗脫支架對(duì)比裸金屬支架、傳統(tǒng)藥物洗脫支架而言，已經(jīng)降低了支架內(nèi)的再狹窄率，并展現(xiàn)出不錯(cuò)的安全性，不過支架邊緣效應(yīng)依舊屬于重要的問題。尤其是在冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像學(xué)研究逐漸發(fā)展及深入時(shí)，多種藥物洗脫支架邊緣效應(yīng)機(jī)制被發(fā)掘，這會(huì)為冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像指導(dǎo)下優(yōu)化支架落點(diǎn)創(chuàng)造有利條件，可有效提升并改善經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的治療效果。

2.傳統(tǒng)藥物洗脫支架

2.1 西羅莫司洗脫支架

西羅莫司洗脫支架為SirolimuRapamycin，它屬于具備免疫功能的抗生素，研究人員在開展實(shí)驗(yàn)期間，通過向其腹腔注射雷帕霉素，發(fā)現(xiàn)可展現(xiàn)出抑制內(nèi)膜增生的效果[10]。同時(shí)，在利用洗脫支架期間，將其和普通支架相對(duì)比，發(fā)現(xiàn)該種支架抑制內(nèi)膜增生的效果更佳。西羅莫司洗脫支架可應(yīng)用于臨床，張文獻(xiàn)等[11]在研究西羅莫司藥物洗脫支架治療冠狀動(dòng)脈分叉病變的安全性和有效性時(shí)，以100例冠狀動(dòng)脈分叉病變患者視作研究對(duì)象，并按照隨機(jī)方法將其劃分成常規(guī)組與實(shí)驗(yàn)組，常規(guī)組應(yīng)用藥物涂層球囊擴(kuò)張術(shù)，實(shí)驗(yàn)組則采用西羅莫司藥物洗脫支架治療，最終對(duì)比觀察不同組別患者的造影及術(shù)后情況、再狹窄率、不良心血管事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的病變部位、術(shù)前狹窄程度、病變長(zhǎng)度、造影時(shí)及術(shù)后即刻管腔直徑無顯著性差異，而再狹窄率具有明顯差異，這表明冠狀動(dòng)脈分叉病變患者在使用西羅莫司藥物洗脫支架的基礎(chǔ)上，其造影與術(shù)后管腔情況良好，術(shù)后不良事件的發(fā)生率相對(duì)較低，臨床具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

2.2 紫杉醇藥物洗脫支架

紫杉醇藥物洗脫支架（paclitaxel-eluting stent，PES）主要是從紅豆杉樹皮及木質(zhì)中分離，其中含有的化合物成分有助于癌癥治療[12]。例如，在臨床應(yīng)用期間，可適用于卵巢癌、乳腺癌等腫瘤病癥的化療。在使用小劑量紫杉醇的條件下，可以展現(xiàn)出穩(wěn)定微管動(dòng)力的作用，并能夠有效預(yù)防有絲分裂過程，從而對(duì)平滑肌細(xì)胞的增值和遷移產(chǎn)生抑制。在以動(dòng)物為實(shí)驗(yàn)展開研究時(shí)，結(jié)合體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Paclitaxel可展現(xiàn)出抑制再狹窄的效果，從其機(jī)制角度出發(fā)，在于Paclitaxel可以對(duì)生長(zhǎng)刺激因子的血小板衍生因子產(chǎn)生抑制作用，從而影響到堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、凝血酶刺激的血管平滑肌細(xì)胞遷移與增生過程。

紫杉醇藥物洗脫支架具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，魯瑋等[13]在探討紫杉醇DCB治療老年人原發(fā)冠脈病變的安全性和有效性時(shí)，按照隨機(jī)抽簽法選擇了隨機(jī)58例老年原發(fā)冠狀病變患者，隨后將其劃分成實(shí)驗(yàn)組（n=29，紫杉醇DCB療法）和參照組（n=29，藥物洗脫支架治療），對(duì)比觀察不同組別的治療效果，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者的不良事件與再狹窄發(fā)生率均低于參照組，這也表明紫杉醇DCB能夠有效治療老年原發(fā)冠狀病變，有助于改善管腔直徑、預(yù)防再狹窄，且具有較高的安全性。王旭明等[14]在分析紫杉醇藥物洗脫支架治療股腘動(dòng)脈疾病的療效時(shí)，利用回顧式分析，選擇了28例使用紫杉醇藥物洗脫支架治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者，通過觀察患者的踝肱指數(shù)、借助Kaplan-Meier分析、術(shù)后1年發(fā)生病變側(cè)足趾截趾情況，發(fā)現(xiàn)紫杉醇藥物洗脫支架治療股腘動(dòng)脈閉塞病變具有良好的通暢性和安全性，對(duì)于長(zhǎng)段病變、嚴(yán)重鈣化病變以及支架內(nèi)再狹窄病變均安全有效。

2.3 其他藥物支架

除了紫杉醇藥物洗脫支架和西羅莫司洗脫支架以外，還有其他種類的藥物支架，例如肝素洗脫支架。魏常勝等[15]在研究分析乳腺癌合并重度冠狀動(dòng)脈狹窄的治療期間，發(fā)現(xiàn)在術(shù)前5d開始停用阿司匹林及氯吡格雷，并使用低分子肝素鈣橋接抗凝，在術(shù)中及術(shù)后使用心肌保護(hù)藥物，最終可有效改善患者術(shù)中、術(shù)后心肌供血，保護(hù)好患者的安全。劉圣文等[16]在研究XIENCE Xpedition依維莫司洗脫支架在真實(shí)世界患者中的安全性時(shí)，確保試驗(yàn)滿足前瞻性、多中心、真實(shí)世界要求，并通過對(duì)2199例未經(jīng)選擇的患者實(shí)施EECSS治療，其主要終點(diǎn)事件為學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)（ARC）定義的支架血栓（ST），終點(diǎn)事件涉及到心源性死亡或心肌梗死，主要心血管不良事件（MACE，包括死亡、心肌梗死和靶病變血管重建），靶病變失?。═LF，包括心源性死亡、靶血管心肌梗死和靶病變血運(yùn)重建），發(fā)現(xiàn)僅有1例患者出現(xiàn)ARC明確和可能的亞急性支架血栓事件，這表明XIENCE Expedition China試驗(yàn)證明了EECSS在中國(guó)患者具有良好的安全性。

3.新型藥物支架

生物工程支架屬于新興藥物支架中的一種，以CD34+抗體洗脫支架為例，在將其應(yīng)用于攜帶藥物時(shí)，可展現(xiàn)出抑制平滑肌細(xì)胞過渡增生的效果，可有效避免再狹窄的出現(xiàn)。CD34+抗體洗脫支架能夠強(qiáng)化血管內(nèi)皮化過程，在降低再狹窄的基礎(chǔ)上，還可以有效預(yù)防血栓等并發(fā)癥。楊峰等[17]在探討雷帕霉素聯(lián)合CD133抗體支架預(yù)防血管再狹窄的有效性和安全性時(shí)，明確藥物洗脫支架和單純內(nèi)皮修復(fù)型支架在治療血管狹窄疾病時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)內(nèi)皮化延遲以及植入后再狹窄的問題，并將冠狀動(dòng)脈損傷小型豬模型隨機(jī)分為雷帕霉素組、CD133抗體組以及雷帕霉素/CD133抗體組，分別在損傷冠狀動(dòng)脈置入雷帕霉素支架、CD133抗體支架和雷帕霉素聯(lián)合CD133抗體支架，最終發(fā)現(xiàn)雷帕霉素聯(lián)合CD133抗體支架可在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)早期內(nèi)皮化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，并在置入后降低周圍組織炎癥反應(yīng)，且其6個(gè)月內(nèi)抗增殖效果與雷帕霉素支架接近。

曹楊等[18]在探究生物可吸收支架在冠心病介入治療中的應(yīng)用研究時(shí)，對(duì)生物可吸收支架的應(yīng)用背景、研究現(xiàn)狀予以說明，介紹了生物可吸收支架在介入治療中的應(yīng)用狀況，為進(jìn)一步研究及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。王洋洋等[19]在總結(jié)生物可降解血管支架研究進(jìn)展時(shí)，將生物可降解血管支架和傳統(tǒng)藥物洗脫支架相對(duì)比，發(fā)現(xiàn)生物可降解血管支架具有更好的生物相容性，有助于術(shù)后待血管完成重建，恢復(fù)正常生理功能后可實(shí)現(xiàn)自主降解，通常不會(huì)在體內(nèi)留存太長(zhǎng)時(shí)間，在具體應(yīng)用期間不需要長(zhǎng)期服用抗排斥藥物，展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。王涵等[20]在研究膠原蛋白在血管移植物中的應(yīng)用時(shí)，對(duì)膠原蛋白在血管移植物中的作用予以探討，從而為血管移植物的研究及開發(fā)提供參考。具體執(zhí)行過程中，其優(yōu)先結(jié)合PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)查閱相關(guān)研究文獻(xiàn)資料，并對(duì)其實(shí)施整理和匯總，了解到膠原蛋白屬于機(jī)體的主要蛋白質(zhì)成分之一，并分布在血管壁。膠原蛋白能夠促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和平滑肌細(xì)胞的附著，有助于維持血管壁的機(jī)械性能，膠原蛋白擁有不錯(cuò)的生物相容性、生物活性、可降解性，它具備成為血管涂層、血管支架原材料的潛質(zhì)。

4.未來發(fā)展趨勢(shì)

對(duì)于藥物洗脫支架的研究還在持續(xù)深入，相關(guān)問題還有待進(jìn)一步解決。結(jié)合以往研究狀況，發(fā)現(xiàn)藥物洗脫支架在應(yīng)用期間，雖然可展現(xiàn)出一定的療效，但不可否認(rèn)的是，它可能會(huì)產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥。同時(shí)，總體而言，其適應(yīng)證較為單一，很容易導(dǎo)致鈣化、扭曲成角超過45°、血栓等問題，這也必然會(huì)影響到最終的效果。因此，在開發(fā)不同支架的過程中，還要綜合考慮諸多因素，合理完善藥物洗脫支架的種類，使其充分滿足臨床需求，進(jìn)而發(fā)揮出更大的優(yōu)勢(shì)。