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    老年2型糖尿病合并冠心病患者胰島素抵抗與脂代謝及脂聯(lián)素的相關(guān)性研究進(jìn)展

    2023-09-09 04:16:33程少波
    系統(tǒng)醫(yī)學(xué) 2023年9期
    關(guān)鍵詞:三酰脂聯(lián)素甘油

    程少波

    濟(jì)南北城醫(yī)院檢驗(yàn)科,山東濟(jì)南 250031

    當(dāng)前,世界衛(wèi)生組織對(duì)于糖尿病的診斷和管理進(jìn)行了指導(dǎo),但并未提到2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM)合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心?。┗颊咭葝u素抵抗與脂代謝及脂聯(lián)素的相關(guān)性[1]。冠心病是中老年人的常見病、多發(fā)病,而胰島素抵抗、血脂代謝異常和高脂聯(lián)素水平也被認(rèn)為是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素之一,在發(fā)病率與病死率方面,T2DM合并冠心病患者均存在較高的比重。本文于中國知網(wǎng)、萬方等中文數(shù)據(jù)庫及PubMed、Embase等外文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索,主要納入涉及老年T2DM合并冠心病患者胰島素抵抗與脂代謝及脂聯(lián)素的相關(guān)性的研究文獻(xiàn)。

    1 胰島素抵抗與老年T2DM合并冠心病的關(guān)系

    1.1 胰島素抵抗的概念和機(jī)制

    胰島素抵抗(resistance, IR)是T2DM的主要病理基礎(chǔ),指人體對(duì)胰島素反應(yīng)降低的狀況,即相同劑量的胰島素所引發(fā)的生理效應(yīng)會(huì)降低[2]。正常情況下胰島素會(huì)促進(jìn)細(xì)胞攝取血液中的葡萄糖,從而維持血糖水平在正常范圍內(nèi)。當(dāng)發(fā)生IR時(shí),細(xì)胞攝取血糖的能力下降,導(dǎo)致血糖濃度升高,同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致胰島素的分泌增加,此時(shí)IR和胰島素分泌異常同時(shí)存在。

    胰島素需與靶組織細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,其受體底物的磷酸化被激活,使相關(guān)的信號(hào)得以向下傳導(dǎo),而胰島素與受體結(jié)合障礙及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常時(shí),便會(huì)產(chǎn)生IR現(xiàn)象。IR的病因復(fù)雜、影響因素多,機(jī)體存在多組織、多層次、多環(huán)節(jié)整體調(diào)節(jié)失調(diào),至今其發(fā)病機(jī)制尚未闡明,當(dāng)前各項(xiàng)研究中提出的主要機(jī)制包括[3]:①細(xì)胞受體異常。靶組織細(xì)胞膜上胰島素受體自身的結(jié)構(gòu)、功能、數(shù)量等異常會(huì)導(dǎo)致胰島素?zé)o法有效地結(jié)合,從而降低細(xì)胞攝取血糖的能力。②胰島素信號(hào)通路異常。胰島素信號(hào)通路是由一系列酶和蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),當(dāng)這些蛋白質(zhì)和酶的表達(dá)或功能異常時(shí),會(huì)導(dǎo)致磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase, PI3K)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)Cap-Cb1通路中某個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常影響細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng),發(fā)生IR現(xiàn)象。③炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)會(huì)干擾正常的胰島素信號(hào)通路,從而加劇IR的程度。

    1.2 老年T2DM合并冠心病的發(fā)病機(jī)制

    老年T2DM是指發(fā)生在60歲以上的人群中的T2DM。與一般的T2DM相比,老年T2DM合并冠心病的風(fēng)險(xiǎn)更高。當(dāng)前其發(fā)病機(jī)制尚未明確,有研究表明其主要發(fā)病機(jī)制包括以下幾方面[4]:①IR。老年人由于生理特點(diǎn),易出現(xiàn)IR的情況,這種情況導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)降低,胰島素的生理作用變?nèi)酰瑥亩鸶哐?。②脂代謝紊亂。老年T2DM患者常伴有脂代謝紊亂,致使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,增加冠心病發(fā)病概率。③炎癥反應(yīng)。老年人的免疫功能下降,容易出現(xiàn)炎癥反應(yīng),炎癥因子與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)。④血管內(nèi)皮功能障礙。老年人的血管內(nèi)皮功能往往較差,導(dǎo)致血管張力異常,血壓升高,血管損傷增加,這都是冠心病的誘因。⑤高血壓。老年人中高血壓患病率較高,而高血壓是導(dǎo)致冠心病的主要因素之一。

    老年T2DM合并冠心病的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過程,IR、脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙和高血壓等多種因素都與其相關(guān)。

    1.3 IR在老年T2DM合并冠心病中的作用和影響

    IR是導(dǎo)致高血糖的主要原因之一,糖代謝紊亂則進(jìn)一步加重IR,形成惡性循環(huán)。同時(shí),IR狀況下的高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加,引起心肌損傷,導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能異常,增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)冠心病的發(fā)生。IR被視作T2DM與冠心病的重要相關(guān)因素,胰島β細(xì)胞功能受損及胰島素特性的改變是血脂異常、高血壓以及動(dòng)脈粥樣硬化等代謝綜合征發(fā)生的基礎(chǔ)。老年T2DM患者冠心病、心絞痛、心肌梗死等疾病發(fā)生率相較于無糖尿病患者更高,糖尿病患者冠心病患病率可達(dá)到非糖尿病患者的2~3倍[5]。

    IR在老年T2DM合并冠心病中的作用和影響是非常重要的。IR是老年T2DM和冠心病共同存在的基礎(chǔ)和重要機(jī)制之一,兩者相互促進(jìn)、相互加劇,形成惡性循環(huán)。

    2 脂代謝與老年T2DM合并冠心病的關(guān)系

    2.1 脂代謝的概念和機(jī)制

    脂代謝是人體內(nèi)脂質(zhì)物質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和分解等過程,是人體代謝過程中非常重要的部分。脂類主要包括三酰甘油、膽固醇、磷脂等,脂代謝的機(jī)制可以分為脂質(zhì)吸收、合成、分解、轉(zhuǎn)運(yùn)。人體通過進(jìn)食攝取脂類食物,其中包括大量的三酰甘油和膽固醇等,這些脂質(zhì)需要被消化和吸收到人體內(nèi)。在肝臟細(xì)胞和部分腸道黏膜細(xì)胞中,葡萄糖和氨基酸等物質(zhì)可以通過一系列的反應(yīng),被合成成為新的脂質(zhì)物質(zhì)。在體內(nèi)的脂類物質(zhì)中,三酰甘油可以被水解成為游離脂肪酸,并進(jìn)入能量代謝,膽固醇則需要通過膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白移到相應(yīng)的細(xì)胞,并參與膽汁酸、激素和維生素D等物質(zhì)的合成。在體內(nèi),大部分脂質(zhì)與低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)等載脂蛋白一起轉(zhuǎn)運(yùn),這些載脂蛋白運(yùn)載脂質(zhì)在不同的組織器官中運(yùn)輸,并協(xié)助其進(jìn)行合成或分解等生物學(xué)過程。

    總之,脂代謝涉及多個(gè)方面的機(jī)制,包括脂質(zhì)吸收、脂質(zhì)合成、脂質(zhì)分解以及脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等,這些機(jī)制的正常運(yùn)作對(duì)于人體健康非常重要[6]。如果脂代謝出現(xiàn)問題,將導(dǎo)致一系列代謝性疾病的發(fā)生,如高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死等。

    2.2 老年T2DM合并冠心病中脂代謝異常的表現(xiàn)和影響

    有研究表明T2DM患者多數(shù)存在脂代謝異常的癥狀[7-8]。低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)升高為最為常見的表現(xiàn)之一,LDL-C是人體內(nèi)膽固醇的主要載體,也是致病風(fēng)險(xiǎn)最高的血脂之一。在老年糖尿病合并冠心病的患者中,由于IR等原因,導(dǎo)致LDL-C的合成和清除受到影響,致使LDL-C明顯升高。同時(shí),老年糖尿病和冠心病的發(fā)生與高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)水平降低有關(guān)。HDL-C具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的功效。值得注意的是,老年T2DM合并冠心病患者由于IR和其他因素的影響,導(dǎo)致HDL-C的合成降低、清除受阻、失活等,HDL-C在人體的含量大幅降低。在老年T2DM合并冠心病的患者中,由于存在IR和三酰甘油合成酶的活性增高等,致使三酰甘油合成和釋放增多,從而使其在人體內(nèi)水平升持續(xù)高。

    脂代謝異常對(duì)老年T2DM合并冠心病患者的影響主要包括以下方面[9]:脂代謝異常會(huì)增加心臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),如心肌梗死、猝死等。特別是LDLC升高、HDL-C降低的患者,心血管疾病發(fā)生率更高。同時(shí),脂代謝異常會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)膜發(fā)生炎癥反應(yīng)、膽固醇斑塊形成等,加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程,從而加重冠心病患者的病情,在一項(xiàng)研究中對(duì)患者的冠狀動(dòng)脈進(jìn)一步檢查后發(fā)現(xiàn),T2DM合并冠心病患者冠狀動(dòng)脈的病變程度相較于單純冠心病患者更為嚴(yán)重。值得注意的是,而脂代謝異常會(huì)影響治療效果和患者預(yù)后[10-12]。例如,如果脂代謝異常未能得到有效控制,將降低治療的效果,并且進(jìn)一步提升心血管疾病再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

    2.3 IR與脂代謝之間的關(guān)系

    胰島素在人體內(nèi)通過多種途徑調(diào)節(jié)脂代謝的相關(guān)基因表達(dá),對(duì)脂代謝的過程直接產(chǎn)生調(diào)控作用。例如,胰島素可以促進(jìn)脂質(zhì)合成,并抑制脂質(zhì)分解和氧化,從而增加脂質(zhì)的積累。IR和脂代謝之間的關(guān)系非常密切,約70%的T2DM患者并發(fā)脂代謝紊亂,兩者互相作用將導(dǎo)致一系列糖代謝、脂代謝的異常現(xiàn)象。

    一方面,IR會(huì)導(dǎo)致人體的胰島素分泌逐漸降低,從而促使脂質(zhì)分解過程加劇,肝臟中的脂肪酸釋放增加,因此,IR一般伴隨著高三酰甘油血癥等代謝異常;另一方面,脂質(zhì)代謝的紊亂也會(huì)引起IR的發(fā)生。由于合成脂質(zhì)需要ATP的參與,因此脂代謝異常和細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)失衡都可能導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的干擾和阻礙,從而誘發(fā)IR,兩指標(biāo)相互影響,相互促進(jìn)。

    3 脂聯(lián)素與老年T2DM合并冠心病的關(guān)系

    3.1 脂聯(lián)素的概念和機(jī)制

    脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種肽類活性物質(zhì),通過結(jié)合球型脂聯(lián)素結(jié)合受體(adipo R1)和全長脂聯(lián)素結(jié)合受體(adipo R2)發(fā)揮其生物效應(yīng),其通過介導(dǎo)腺苷酸激活蛋白激酶等信號(hào)通路,增加胰島素敏感性。已有研究證實(shí)脂聯(lián)素可有效抑制內(nèi)源性糖分的生成,因此,脂聯(lián)素被認(rèn)為具備抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗炎的功效。

    3.2 老年T2DM合并冠心病中脂聯(lián)素異常的表現(xiàn)和影響

    老年T2DM合并冠心病中脂聯(lián)素異常的表現(xiàn)主要包括脂代謝紊亂、糖代謝異常、血管功能異常。血清脂聯(lián)素水平升高會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂,如體內(nèi)三酰甘油合成增加、游離脂肪酸釋放增多等。脂聯(lián)素還能夠調(diào)節(jié)糖代謝,抑制胰島素信號(hào)通路,并抑制胰島素分泌,從而影響糖代謝調(diào)節(jié),使糖耐量下降,IR加重。脂聯(lián)素可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和代謝,促進(jìn)血管緊張素Ⅱ的釋放,抑制一氧化氮的產(chǎn)生和釋放,導(dǎo)致血管功能異常,如血管緊張性增加、血管壁動(dòng)力學(xué)改變、血小板聚集增加等。

    除了上述表現(xiàn)外,脂聯(lián)素異常還會(huì)影響老年T2DM合并冠心病的患者預(yù)后。研究顯示,脂聯(lián)素與冠心病的相關(guān)性逐漸凸顯,高脂聯(lián)素血癥時(shí)冠心病的發(fā)病率明顯升高,且高脂聯(lián)素血癥可加重心臟缺血和心肌損傷等[13]。因此,在老年T2DM合并冠心病的治療過程中,需要對(duì)異常的脂聯(lián)素指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估和治療干預(yù),以保證治療效果。

    3.3 IR與脂聯(lián)素之間的關(guān)系

    IR與脂聯(lián)素之間有著密切的關(guān)系,有研究表明,脂聯(lián)素可以影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,如抑制胰島素受體自?;?、促進(jìn)IRS-1的降解等,從而降低胰島素的敏感性和效應(yīng)。此外,脂聯(lián)素還能夠抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),促進(jìn)三酰甘油合成和釋放,增加肝臟糖異生,從而加重IR的程度。有研究提示,老年T2DM合并冠心病患者中IR與脂聯(lián)素水平具有相關(guān)性。

    IR和脂聯(lián)素之間的關(guān)系是相互促進(jìn)、相互影響,在代謝和激素調(diào)控中都起到至關(guān)重要的作用。IR可以誘發(fā)脂聯(lián)素異常[14-15],而脂聯(lián)素異常也可以加重IR的程度,二者交互作用可能導(dǎo)致多種代謝性疾病,如T2DM、高血壓、脂肪肝、冠心病等。降低IR、控制高血糖和高脂血癥,及時(shí)干預(yù)脂聯(lián)素及其相關(guān)因素,可以有效預(yù)防和治療老年T2DM合并冠心病的發(fā)生和發(fā)展。

    4 相關(guān)研究進(jìn)展和未來展望

    4.1 IR、脂代謝和脂聯(lián)素的相關(guān)性研究現(xiàn)狀

    IR、脂代謝和脂聯(lián)素的相關(guān)性是當(dāng)前糖尿病相關(guān)研究的熱點(diǎn)之一。有研究表明,T2DM患者的IR狀態(tài)下,體內(nèi)游離脂肪酸將會(huì)釋放增加,導(dǎo)致三酰甘油合成和脂肪酸合成增加,同時(shí)脂肪酸氧化降低,從而使體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂,在此過程中還會(huì)產(chǎn)生各項(xiàng)脂蛋白代謝異常癥狀如HDL-C水平降低、LDL-C水平升高等[16-17]。脂聯(lián)素在胰島素敏感性調(diào)節(jié)中也扮演著十分重要的角色,高脂聯(lián)素血癥通過增加機(jī)體IR的發(fā)生率和程度從而影響胰島素受體自?;虸RS-1的降解等胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,破壞胰島素在體內(nèi)的正常生理作用。同時(shí)高脂聯(lián)素血癥可導(dǎo)致脂代謝紊亂,如增加三酰甘油合成和釋放,降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而引起肝臟的脂肪變性,提升了肝硬化發(fā)病率。

    當(dāng)前,針對(duì)這些關(guān)系的研究主要集中在如何通過改善IR和脂代謝來預(yù)防和治療T2DM、高血壓、心腦血管疾病等代謝性疾病[18]。其中,脂聯(lián)素被視為一種潛在的治療靶點(diǎn),因?yàn)槠浼葏⑴c脂代謝,也影響胰島素敏感性,因此,可以通過干預(yù)脂聯(lián)素起到改善代謝狀態(tài)、降低疾病發(fā)生率的作用。

    4.2 未來研究方向

    糖尿病與心血管事件的發(fā)生具有重要的相關(guān)性,心血管事件是糖尿病患者的主要死亡原因。而糖尿病患者的IR與脂質(zhì)代謝指標(biāo)和脂聯(lián)素水平密切相關(guān),其可作為評(píng)價(jià)老年糖尿病患者病情發(fā)展、預(yù)后以及預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生率的重要參考,同時(shí)這也為治療2型老年糖尿病并發(fā)冠心病患者提供了相關(guān)的理論基礎(chǔ)。為了進(jìn)一步研究脂聯(lián)素與冠心病在老年糖尿病患者中的關(guān)系,在未來的研究中需進(jìn)行更大樣本量的研究,對(duì)患者進(jìn)行長期隨訪,進(jìn)一步探索脂聯(lián)素與老年T2DM合并或不合并冠心病的影響作用與因素分析。

    因此,未來在IR、脂代謝和脂聯(lián)素相關(guān)性方面的研究有以下幾個(gè)方向:①確定IR、脂代謝和脂聯(lián)素之間的調(diào)控機(jī)制。盡管已經(jīng)有很多研究證明這三者之間存在著密切的關(guān)系,但具體的調(diào)控機(jī)制還不夠清晰。未來的研究可以通過比較不同代謝狀態(tài)下的組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組和表觀組等數(shù)據(jù),揭示可能的分子機(jī)制,并進(jìn)一步驗(yàn)證其作用效應(yīng)。②開發(fā)新的藥物干預(yù)靶點(diǎn)。IR、脂代謝和脂聯(lián)素異常是眾多代謝性疾病的共同特點(diǎn)。未來的研究可以通過對(duì)這些靶點(diǎn)的研究,研發(fā)新的藥物。對(duì)脂聯(lián)素的小分子激動(dòng)劑和抑制劑是研究的熱點(diǎn)之一,療效和安全性的臨床研究需要在未來深入開展。③研究不同人群IR、脂代謝和脂聯(lián)素的差異性。不同人群之間在代謝方面存在明顯的差異,未來可以研究在不同性別、年齡、代謝狀態(tài)等人群中IR、脂代謝和脂聯(lián)素之間的差異性,并探究其機(jī)制。④發(fā)展更準(zhǔn)確、實(shí)用的診斷方法。目前,臨床上對(duì)于IR、脂代謝和脂聯(lián)素的診斷主要依靠排除法和定量檢測(cè)。未來可以向更準(zhǔn)確和實(shí)用的分子標(biāo)志物和影像學(xué)方法方向發(fā)展,為臨床診斷提供更加可靠的依據(jù)[19]。

    綜上所述,未來在IR、脂代謝和脂聯(lián)素相關(guān)性方面的研究將有望深化對(duì)代謝性疾病的認(rèn)識(shí),并為預(yù)防和治療提供更有效的策略。

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