主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全治療的研究進(jìn)展

宋 磊,趙雪松,楊新衛(wèi)

心臟瓣膜病在我國(guó)成人心臟疾病中所占比例較高,患病率為3.8%,主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全(aortic regurgitation,AR)是常見的心臟瓣膜病類型[1]。目前AR的治療方案主要包括藥物治療、開放手術(shù)治療和介入治療。根據(jù)AR的具體病因、病理生理改變、疾病分期和病人自身情況等,外科手術(shù)主要有主動(dòng)脈瓣成形術(shù)和主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(aortic valve replacement,AVR)等。隨著近年來外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展及人工材料的升級(jí),針對(duì)不同情況AR,選擇的治療方案更加具體?，F(xiàn)綜述AR的不同病因、病理生理等情況下治療方案的研究進(jìn)展。

1 AR的分型

AR分為先天性瓣葉畸形、高位室間隔缺損等導(dǎo)致的先天性AR和風(fēng)濕性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、主動(dòng)脈夾層及創(chuàng)傷等導(dǎo)致的獲得性AR。2020年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)根據(jù)主動(dòng)脈瓣解剖結(jié)構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)變化及病人癥狀將慢性AR分為A型(AR風(fēng)險(xiǎn)期)、B型(AR進(jìn)展期)、C型(無癥狀的嚴(yán)重AR)、D型(有癥狀的嚴(yán)重AR)[2]。

2 治療措施

2.1 內(nèi)科治療 AR的內(nèi)科治療以強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)血管為主,常用的藥物包括鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker,CCB)如硝苯地平、β受體阻滯劑(beta-blockers,BB)及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)。小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了卡托普利治療可顯著減輕左室重構(gòu)和左室肥厚,并改善心肌代謝狀況和存活率[3]。一項(xiàng)涉及2 266例病人的回顧性研究結(jié)果顯示,ACEI/ARB能顯著降低總體死亡率、心血管事件及主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全相關(guān)事件的發(fā)生率(調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.56,0.77,0.68)[4]。另一項(xiàng)研究中,BB治療的病人生存率高于無BB治療的病人,1年和5年生存率分別為90.0%與75.0%、70.0%與55.0%[5]。一直使用硝苯地平積極治療的無癥狀A(yù)R病人雖然手術(shù)死亡率與未使用硝苯地平的病人相近,但術(shù)后左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection faction,LVEF)全部恢復(fù)至正常水平(約72.0%的未用硝苯地平病人術(shù)后LVEF可恢復(fù)至正常水平),并且有較好的長(zhǎng)期療效及更高的10年生存率[6]。

2.2 外科治療

2.2.1 主動(dòng)脈瓣成形術(shù) 1958年,Garamella通過懸吊主動(dòng)脈瓣的方式治療干下型室間隔缺損,這是有記錄的第1例主動(dòng)脈瓣成形術(shù)[7],之后又出現(xiàn)了瓣環(huán)折疊術(shù)、脫垂瓣膜楔形切除和折疊懸吊術(shù)等主動(dòng)脈瓣成形方式。1965年人工瓣膜出現(xiàn),瓣膜置換術(shù)逐漸取代成形術(shù)成為治療AR的首選手術(shù)方式。對(duì)1990年—2002年11項(xiàng)研究的系統(tǒng)回顧分析顯示,主動(dòng)脈瓣成形術(shù)的早期死亡率約為3.6%,栓塞和感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生率分別為1.0%、0.7%,術(shù)后5年、10年無需再次手術(shù)的比例分別為89.0%、64.0%[8]。有研究顯示,主動(dòng)脈瓣成形術(shù)10年內(nèi)瓣膜相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為12%,且先天性二葉畸形病人長(zhǎng)期生存率高于三葉瓣病人,5年、10年無須再次手術(shù)的比例相對(duì)較低(二葉瓣病人分別為88.0%、81.0%,三葉瓣病人分別為97.0%、93.0%)[9]。有研究對(duì)178例二葉主動(dòng)脈瓣病人的解剖參數(shù)(瓣環(huán)擴(kuò)張程度、瓣尖融合方向、融合長(zhǎng)度和非功能性融合高度等)進(jìn)行分析,提出了新的解剖學(xué)及分類導(dǎo)向系統(tǒng),首創(chuàng)了應(yīng)用二葉瓣膜畸形的幾何學(xué)預(yù)測(cè)瓣膜修復(fù)結(jié)果[10]。Habertheuer等[11]研究提出,術(shù)前瓣環(huán)直徑大于30 mm的病人術(shù)后易復(fù)發(fā)AR。對(duì)四葉主動(dòng)脈瓣畸形(quadricuspid aortic valve,QAV)病人隨訪發(fā)現(xiàn),常見的QAV形態(tài)為B型(33.3%,Hurwitz-Roberts分類),但主動(dòng)脈擴(kuò)張程度不顯著,且與形態(tài)表型無關(guān),最終因AR行手術(shù)治療病人的短期和中期手術(shù)結(jié)果較理想[12-13]。

近年來,隨著人們對(duì)瓣膜耐久性、功能障礙及抗凝相關(guān)并發(fā)癥認(rèn)識(shí)的提高,瓣膜成形術(shù)被重視起來。一項(xiàng)傾向性匹配(PSM)研究對(duì)比單純主動(dòng)脈瓣成形術(shù)與單純AVR的療效,病人手術(shù)死亡率相近(2.0%與5.0%),但主動(dòng)脈瓣成形術(shù)長(zhǎng)期生存率高于AVR(9年生存率分別為87%和60%)[14]。回顧性分析2014年—2019年57例18歲以下行主動(dòng)脈瓣成形術(shù)病人的臨床資料,根據(jù)病人年齡、術(shù)前診斷和所用的手術(shù)方式評(píng)估術(shù)后早期再手術(shù)率和住院死亡率,最終得出結(jié)論:由于可接受的再手術(shù)率(14.0%)和死亡率(8.8%),主動(dòng)脈瓣成形術(shù)成為兒科年齡組的首選治療方法[15]。

目前,主動(dòng)脈瓣成形術(shù)已形成了修補(bǔ)小穿孔、裂傷,使用心包補(bǔ)片縫合較大的缺損,切除增厚瓣膜,對(duì)合并瓣膜黏連的側(cè)切開黏連處至主動(dòng)脈壁的治療共識(shí)。因此,鑒于主動(dòng)脈瓣成形術(shù)具有較好的療效,再次手術(shù)率尚可接受,且針對(duì)非風(fēng)濕性病變、瓣膜無明顯纖維化、鈣化,尤其是年齡較小的病人,在嚴(yán)格把握手術(shù)指征的基礎(chǔ)上考慮行主動(dòng)脈瓣成形術(shù)進(jìn)行治療。

2.2.2 AVR 主動(dòng)脈瓣葉和瓣環(huán)均有病變,如風(fēng)濕性主動(dòng)脈瓣病變、感染性心內(nèi)膜炎等,常采取AVR治療。接受AVR的病人短期內(nèi)心功能得到改善。Corti等[16]研究顯示,AR病人左心室容積在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)得到一定程度的恢復(fù)(左室舒張末期內(nèi)徑由7.8cm降至6.1 cm,左室收縮末期內(nèi)徑由5.4 cm降至4.3 cm),之后不再有顯著變化。Koga-Ikuta等[17]研究顯示,AR病人LVEF術(shù)后1年由49.7%增加到56.2%,且術(shù)后病人5年、10年生存率分別為97.6%、86.0%。

目前普遍認(rèn)為AVR術(shù)后早期生存率與術(shù)前左室重構(gòu)程度有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),LVEF<30%的病人1年、5年、10年生存率均顯著低于LVEF≥30%的病人(81.0%與92.0%,68.0%與81.0%,46.0%與62.0%,P=0.04)[18]。有研究分析了12 564例接受AVR的病人,結(jié)果顯示,病人總體死亡率為1.1%,且這個(gè)比例與心室重構(gòu)程度有關(guān),嚴(yán)重的心室擴(kuò)張和LVEF<30%的病人死亡率較高(2.7%與1.1%,P<0.01)[19]。因此,對(duì)符合手術(shù)指征、無明確禁忌證的病人應(yīng)在藥物治療基礎(chǔ)上盡早給予外科手術(shù)治療。

AVR術(shù)后遠(yuǎn)期生存率主要與人造瓣膜耐久性及抗凝相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測(cè)試新型不抗凝機(jī)械瓣膜,經(jīng)過1年隨訪發(fā)現(xiàn),各研究對(duì)象均表現(xiàn)為低跨瓣梯度、無或微量反流、低血栓形成率和無溶血[20]。為減少體外循環(huán)的炎癥反應(yīng)、減少對(duì)輸血的需求和防止術(shù)后并發(fā)癥,AVR逐漸向微創(chuàng)AVR轉(zhuǎn)變,出現(xiàn)了“J”型胸骨切開術(shù)、MiECC系統(tǒng)[21]和超快通道麻醉等技術(shù)。對(duì)270例隨機(jī)接受胸骨小切口AVR(135例)或傳統(tǒng)胸骨正中切口AVR(135例)的病人進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),傳統(tǒng)胸骨切口組術(shù)后死亡或再次手術(shù)比例高于胸骨小切口組(18.5%與17.0%)[22]。Faraz等[23]研究發(fā)現(xiàn),胸骨小切口AVR組術(shù)中出血量(247.43 mL)少于全胸骨切開AVR組(331.00 mL),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002),且住院時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)時(shí)間減少,但小切口AVR組手術(shù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)(223 min與191 min)。

2.2.3 主動(dòng)脈根部置換 盡管主動(dòng)脈瓣成形術(shù)和AVR常作為主動(dòng)脈瓣疾病外科治療的首選,但對(duì)主動(dòng)脈根部病變、主動(dòng)脈竇管交界擴(kuò)大、自身免疫病、主動(dòng)脈夾層導(dǎo)致的AR療效不理想,故采用主動(dòng)脈根部置換術(shù)。目前常用的術(shù)式為Bentall術(shù)和David術(shù)。Bentall術(shù)因其使用耐久性有限的生物瓣膜及終身抗凝的機(jī)械瓣膜,嚴(yán)重影響術(shù)后生活質(zhì)量。針對(duì)自身瓣葉和瓣環(huán)正常的病人,設(shè)計(jì)了保留主動(dòng)脈瓣的根部置換術(shù)(即David術(shù),分為David Ⅰ型和David Ⅱ型)[24]。

李巔遠(yuǎn)等[25]完成了26例傳統(tǒng)David術(shù)(經(jīng)典David Ⅰ型1例,經(jīng)典David Ⅱ型25例),并創(chuàng)新完成了3例改良David術(shù)(分別處理主動(dòng)脈竇,對(duì)主動(dòng)脈瓣的各個(gè)瓣葉進(jìn)行逐個(gè)有針對(duì)性地處理,以此最大限度保留主動(dòng)脈瓣的功能)。

由于傳統(tǒng)開胸手術(shù)對(duì)病人機(jī)體的損傷和血流動(dòng)力學(xué)的影響較大,導(dǎo)致部分病人預(yù)后不理想。因此,近年來微創(chuàng)手術(shù)廣受醫(yī)生和病人的接受,微創(chuàng)技術(shù)得到了發(fā)展。董兆芮等[26]完成了7例經(jīng)胸骨上段小切口David術(shù),術(shù)后進(jìn)行了2年隨訪,結(jié)果顯示,病人均無須再次干預(yù),且病人均未出現(xiàn)瓣膜反流情況。證實(shí)了經(jīng)胸骨上段的小切口David手術(shù)是安全可行的。

有研究回顧性分析2010年1月—2016年1月確診的主動(dòng)脈根部病變合并AR病人60例,其中主動(dòng)脈根部瘤32例,主動(dòng)脈夾層18例,高血壓合并動(dòng)脈粥樣硬化5例,退行性變2例,風(fēng)濕性心臟病2例和大動(dòng)脈炎1例;選擇24例David Ⅰ型術(shù)和36例Bentall術(shù),比較兩種術(shù)式的療效,主動(dòng)脈根部病變合并主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全時(shí),David Ⅰ型術(shù)和Bentall術(shù)近期、遠(yuǎn)期療效均較好,David Ⅰ型手術(shù)遠(yuǎn)期并發(fā)癥較少[27]。只要符合手術(shù)適應(yīng)證,David術(shù)在提高病人生存率,避免術(shù)后出血、反流等并發(fā)癥,改善病人預(yù)后等方面均有優(yōu)勢(shì)。對(duì)220例因主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤行David術(shù)的病人進(jìn)行前瞻性研究,結(jié)果顯示,David Ⅰ型術(shù)后晚期主動(dòng)脈瓣反流發(fā)生率低于David Ⅱ型術(shù)后[28]。對(duì)合并主動(dòng)脈瓣二葉畸形的病人,David術(shù)的遠(yuǎn)期效果存在爭(zhēng)議,需進(jìn)一步深入研究[29]。

2.2.4 介入治療 由于傳統(tǒng)外科手術(shù)創(chuàng)傷大、需要體外循環(huán)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高,大量病人因高齡、左心室功能差、存在嚴(yán)重的并發(fā)癥、恐懼心理而放棄外科治療。2002年,經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)作為一種替代方法出現(xiàn)[30]。接受TAVR治療的26例病人中,30 d死亡率為23%,1年存活率為85%;對(duì)2005年10月—2012年3月的178例病人進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,充血性心力衰竭和腎衰竭在晚期常見,早期出血性并發(fā)癥常見,11例病人(6.2%)有明顯的術(shù)中并發(fā)癥,包括死亡(1.7%)、再次體外循環(huán)(3.9%)和瓣膜栓塞(1.1%),住院存活率為87.9%[31]。對(duì)TAVR短期并發(fā)癥進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,TAVR后30 d內(nèi)發(fā)生大出血和急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)與1年死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加、生活質(zhì)量恢復(fù)嚴(yán)重受損相關(guān),中度、重度瓣周漏與長(zhǎng)期死亡率的增加、生活質(zhì)量的下降有關(guān)[32]。有研究比較了TAVR與外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(surgical aortic valve replacement,SAVR)的療效,共14 720例單純AR病人接受了瓣膜置換術(shù),其中6.2%的病人接受了TAVR,TAVR組年齡偏大(中位數(shù)年齡為78歲與64歲,P<0.001),兩組住院病死率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;TAVR組AKI、心源性休克、術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥減少,住院時(shí)間縮短[33]。認(rèn)為無論是在非匹配隊(duì)列還是傾向匹配隊(duì)列中,接受SAVR或TAVR治療的單純AR病人住院死亡率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,對(duì)不適合外科手術(shù)的單純AR病人,應(yīng)考慮TAVR治療。單純治療AR的TAVR手術(shù)量較少,僅占總量的3.0%,且最終成功率為72.0%[34]。JenaValve具有于錨定的瓣葉夾緊結(jié)構(gòu),因此不依靠徑向力錨定和密封[35]。目前對(duì)JenaValve的早期數(shù)據(jù)較樂觀,瓣周漏和永久性起搏器植入率低,凸顯了JenaValve的優(yōu)勢(shì),目前缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持中期、遠(yuǎn)期效果。

葛均波院士在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院完成了國(guó)內(nèi)首例TAVR[36]。國(guó)產(chǎn)介入瓣膜不斷創(chuàng)新,二代介入瓣膜可回收成為常態(tài),干式預(yù)裝瓣膜、球囊擴(kuò)張瓣膜、定位鍵輔助系統(tǒng)等新型產(chǎn)品在不斷研發(fā)中。TAVI相關(guān)領(lǐng)域技術(shù),如3D打印技術(shù)、手術(shù)虛擬融合技術(shù)、腦保護(hù)技術(shù)、介入生物瓣環(huán)打斷技術(shù)等實(shí)現(xiàn)了突破。在無鈣化主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的TAVR治療領(lǐng)域,國(guó)產(chǎn)研發(fā)的帶有定位鍵輔助系統(tǒng)的JenaValve等瓣膜達(dá)到國(guó)際水平。有研究指出,TAVR在Ⅳ級(jí)心力衰竭和心源性休克病人植入左心室輔助裝置前作為橋梁出現(xiàn)[37]。

3 小 結(jié)

AR是臨床常見的心臟疾病,其治療策略是心臟外科學(xué)的研究熱點(diǎn)。對(duì)AR的治療方案選擇需考慮多方面因素。由于人工材料的不斷升級(jí)和術(shù)式的不斷完善,傳統(tǒng)的手術(shù)如AVR等是AR病人的首選治療方案,但術(shù)后的抗凝治療及植入瓣膜損壞導(dǎo)致二次手術(shù)嚴(yán)重影響病人的預(yù)后和生活質(zhì)量。主動(dòng)脈瓣成形術(shù)可彌補(bǔ)這一缺陷。主動(dòng)脈瓣成形術(shù)與AVR死亡率相似,可顯著降低再次手術(shù)及術(shù)后抗凝、出血等并發(fā)癥發(fā)生率。因此,對(duì)滿足條件的年紀(jì)較小的病人應(yīng)積極考慮行主動(dòng)脈瓣成形術(shù)。由于傳統(tǒng)開胸手術(shù)創(chuàng)傷較大,對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較大,導(dǎo)致病人預(yù)后不良。近年來,小切口手術(shù)及介入手術(shù)廣受青睞,TAVR開創(chuàng)了AR治療的新模式,由于TAVR無須開胸、創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、病人恢復(fù)快的特點(diǎn),可作為有傳統(tǒng)手術(shù)禁忌證、恐懼常規(guī)開胸手術(shù)病人的首選。在外科手術(shù)基礎(chǔ)上輔以內(nèi)科藥物治療可減輕心室重構(gòu),改善心肌的存活量,延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間,提高生活質(zhì)量。