基于磁共振成像評估慢性意識障礙病人病情及預后的研究進展

關浩然,王萍芝

意識障礙是指由嚴重顱腦損傷引起病人覺醒和(或)覺知改變[1],導致意識障礙的原因包括創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)、感染、腦卒中、心臟驟停及某些代謝性因素等所致的腦損傷[2]。在我國,TBI是導致病人意識障礙的主要原因之一[3]。意識障礙病人的預后分為4種狀態(tài):死亡、植物狀態(tài)/無反應覺醒狀態(tài)(vegetative state/unwakefulness syndrome,VS/UWS)、微意識狀態(tài)(minimally conscious state,MCS)及脫離微意識狀態(tài)(exit minimally conscious state,eMCS),這幾種狀態(tài)可相互轉化,不同的預后采取的治療方案和家庭護理方案不同。由于受細胞水腫、炎癥反應及臨床并發(fā)問題等因素影響,急性期病人預后轉歸不穩(wěn)定。慢性意識障礙指病程≥28 d的意識障礙[4],病人預后相對穩(wěn)定。

如何準確評估慢性意識障礙病人意識水平,并精準預測此類病人的預后,以便實施有針對性的臨床及康復護理手段,已成為臨床面臨的一大難題[5]。臨床主要通過病人的反應判斷意識障礙程度,但受病人運動和語言功能影響,誤診率約為40%[6]。有研究表明,傳統的CT成像方式不能提供與長期預后相關的準確信息[7],而MRI具有較高的預后評估價值[8-10]。MRI是一種利用非電離電磁輻射生成內部結構的橫斷面圖像的非侵入性成像技術,分為結構磁共振成像(structural MRI,sMRI)、彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、功能磁共振基于血氧水平依賴成像(blood oxygenation level dependent,BOLD)等多種模式,可提供全面、多參數的腦解剖、功能和代謝信息[11]。綜述多種磁共振成像模式對意識障礙病人意識嚴重程度及預后的相關研究進展。

1 sMRI

sMRI可對大腦進行定量高分辨率結構成像分析,如大腦各個腦區(qū)或大腦皮質厚度和體積,使研究人員可評估創(chuàng)傷性腦損傷后組織損傷的程度[12],有助于 TBI的診斷評估和確定重型TBI的預后[13]。

1.1 腦損傷后病變部位與意識障礙嚴重程度和預后的相關性 不同部位對意識產生重要影響。何亮等[14]回顧性分析62例重型TBI致意識障礙病人,結果顯示,TBI病人MRI表現與半年后的預后密切相關,腦干背側、雙側丘腦及胼胝體有損傷灶的病人難以恢復意識清醒。王向宇等[15]類似研究證實了上述觀點,同時證實應用MRI分級可客觀、準確地預測預后,分級越高提示病人預后越差。Yang等[12]采用sMRI對嚴重創(chuàng)傷性腦損傷病人的腦損傷進行了初評及后期隨訪,結果顯示,腦橋的周圍灰質與意識恢復呈正相關。

1.2 腦損傷后病變體積、密度與意識障礙嚴重程度和預后的相關性 Pozeg等[16]研究顯示,左中腦、右基底節(jié)區(qū)、右丘腦、右頂葉皮質和左額葉皮質較大或彌漫性病變是病人無殘存意識的重要特征;腦干保留的病人腦白質和灰質廣泛受損,提示意識完全喪失。Morozova等[17]開發(fā)了一套診斷性MRI評分系統,以腦萎縮為基礎區(qū)分慢性VS/UWS和MCS病人。慢性VS/UWS以腦干和丘腦變性、廣泛彌漫性皮質萎縮和胼胝體變性為特征,這些大腦區(qū)域在維持意識方面具有重要的作用。Ferraro等[18]利用sMRI評估了胼胝體(corpus callosum,CC)和皮質下白質(subcortical white matter,SWM)的完整性,結果顯示,CC體積和密度值與意識水平呈正相關。Lutkenhoff等[19]對143例不同病因所致意識障礙病人的研究發(fā)現,意識和覺醒的臨床判斷與丘腦和基底神經節(jié)內的組織萎縮程度呈負相關,并可具體定位到基底節(jié)中的殼核與蒼白球。

2 DWI

DWI成像可顯示剪切損傷和捕捉水分子的凈移,從微觀水平觀察生物組織的結構,早期發(fā)現創(chuàng)傷性白質病變方面優(yōu)于傳統的MRI成像。腦白質纖維束的表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)是DWI檢查中描述組織水分子擴散運動速度和范圍的參數,水分子擴散越快,ADC越大;反之則ADC越小。20個白質感興趣區(qū)(region of interest,ROI)ADC值的分類器在鑒別意識障礙病人6個月預后優(yōu)于標準臨床TBI預后模型。

有研究顯示,顱腦損傷病人ADC值降低的程度對預測無意識持續(xù)時間具有重要的臨床意義,ADC值降低程度越大提示病人無意識持續(xù)時間越長[20]。DWI在預測心臟驟停后(缺氧-缺血性)意識障礙預后方面也顯示一定的意義。相關研究表明,與神經學檢查相比,ADC值小于閾值的腦組織體積占全腦體積的百分比更能區(qū)分預后,特異度為100%[21]或接近100%[22]。然而,由于該技術具有一定的難度,包括依賴于時間的ADC信號變化和信號異常的界定值不統一(如ADC值閾值)。有研究發(fā)現,ADC值預測性較差或存在假陽性結果[23]。

3 DTI

DTI是一種定量的MRI技術,可評估腦白質神經纖維束完整性或微觀結構損傷,已廣泛用于臨床白質的研究[24]。腦白質中FA值與白質纖維髓鞘的完整性、致密性及平行性呈正相關。腦白質破壞在嚴重TBI致意識障礙預后判斷中發(fā)揮著重要作用。

3.1 全腦白質結構損傷與慢性意識障礙預后的相關性 Velly等[25]在一項多中心研究中,選取150例缺氧缺血性意識障礙病人,使用DTI預測6個月后的功能恢復情況,結果顯示,與臨床學檢查、腦電圖、定性MRI或全腦ADC相比,機器學習獲得的全白質FA評分區(qū)分昏迷預后結果方面的準確性較高,對預測預后差的特異度為100%。Wu等[24]使用DTI比較意識障礙不同亞組和意識保留的病人,結果顯示,意識障礙病人普遍存在白質缺陷,異常白質區(qū)域的DTI與意識水平的臨床評估相關。表明DTI可能是意識障礙病人意識水平臨床評估的有利補充。

3.2 腦局部白質纖維完整性與意識障礙預后的相關性 內側丘系中央被蓋束、皮質脊髓束和腦橋被蓋束的完整性與腦外傷后意識障礙嚴重程度相關。Wang等[26]收集了14例意識障礙病人和15名健康對照者的DTI數據,采用改良昏迷恢復量表(Coma Recovery Scale-Revised,CRS-R)評估白質完整性和病人殘余意識之間的關系,結果顯示,意識障礙病人在廣泛的白質完整性破壞基礎上,穹窿部損傷明顯,CRS-R評分與穹窿、鉤狀束、橋腦交叉束、內囊后肢白質完整性呈正相關。因此,嚴重腦損傷后白質普遍出現異常,但意識損傷可能是由于連接大腦區(qū)域的關鍵通路中斷造成的。

4 靜息態(tài)功能磁共振(resting-state fMRI,rs-fMRI)

sMRI和DTI可對大腦解剖結構和結構性連接(structural connection,SC)進行判斷,但人類所有功能都是由多個腦區(qū)依靠功能性連接(functional connection,FC)協同參與完成。這種空間的遠距離腦區(qū)在神經生理活動的同步一致性構成了腦網絡。利用BOLD成像技術對腦網絡連接強度進行檢查分析。

傳統腦網絡的構建方法包括默認模式網絡(default mode network,DMN)、背側注意網絡(dorsal attention network,DAN)、自我參照網絡(self-referential network,SRN)、感覺運動網絡 (sensorimotor network,SMN)、視覺網絡(visual network,VN) 和聽覺網絡(auditory network,AN)等。有研究顯示,還包括顯著網絡(salience network,SN)、額頂葉網絡(frontal-parietal network,FPN)等,其中DMN是重要的靜息態(tài)腦網絡,主要與意識的感知自我覺醒有關[27]。慢性意識障礙病人腦網絡連接的變化,慢性意識障礙病人和健康對照組DMN和其他腦網絡之間的關系有統計學意義[2]。

Wu等[28]研究顯示,中扣帶回皮質(midcingulate cortex,mCC)、前額葉皮質在內的部位連接性可預測意識障礙病人是否可以恢復。Long等[29]研究顯示,腦網絡層面異常導致意識障礙的依據,即額頂葉網絡內的背外側前額葉皮質和DMN內的楔前葉之間的相互作用可能在調節(jié)意識中發(fā)揮作用。二者的連通性越強提示意識恢復的可能性越大。Qin等[30]通過比較MCS與UWS,結果顯示,UWS中顯著網絡中的FC減少,與掃描3個月后恢復意識的病人相比,DMN內連通性較低,表明DMN可預測意識恢復。

慢性意識障礙病人動態(tài)腦網絡的變化以往的腦網絡研究均是建立在假設FC是同步性活動基礎上,健康人腦內存在廣泛復雜的時間延時結構,內部腦活動具有動態(tài)波動性。mCC內部潛伏期的平均值和方向性隨著意識水平的變化而變化,mCC內部潛伏期的正值與意識狀態(tài)的保持有關,而mCC內部潛伏期負值與意識障礙病人的意識水平成正比;結果表明,這種延時結構可能是大腦交流、傳播及信息處理的基礎[31-32]。通過對BOLD信號的全腦IBA時間延遲(time delay,TD)和概率流(probability flow,PF)推斷意識障礙病人IBA的傳播結構和傳播效率,并基于連接體的預測模型,預測病人臨床評分,結果表明,意識障礙病人不僅DMN和SMN的TD和PF發(fā)生改變,且TD范圍較健康對照組縮短。模型分析表明,TD較PF具有較好的CRS-R預測性效能,其中小腦和前額葉皮質是主要的預測區(qū)域[33]。

對于rs-fMRI,各腦網絡之間、腦網絡內部的連接強度和相互之間的關系,不僅在空間的相互連接強度值得關注,在時間的激活順序及傳播效率進行深入研究。尤其在DMN、SMN、mCC及小腦、前額葉皮質的變化值得關注。

5 任務態(tài)功能磁共振(task-related fMRI)

近年來,多層腦網絡的相關研究較多。有研究表明,在植物狀態(tài)、微意識狀態(tài)病人中,被動(即感官刺激后)、主動(即遵囑執(zhí)行動作)刺激和無任務靜息狀態(tài)下的BOLD檢查發(fā)現,大腦網絡模式存在差異[34]。

5.1 被動任務態(tài)功能磁共振 多數被動任務研究中,采用聽覺任務模式,意識障礙被試者出現雙側顳葉的特定激活模式,與健康志愿者比較差異無統計學意義[35]。被動任務與額葉下區(qū)、顳葉上皮質和顳葉中皮質的顯著激活有關,即與語言處理相關的大腦區(qū)域有關。與健康對照組相比,意識障礙病人皮質外部網絡區(qū)域(額中回和角回)和皮質下內部網絡活動普遍減少,UWS病人與MCS病人相比,DAN的激活無顯著差異[36]。

5.2 主動任務態(tài)功能磁共振 主動刺激任務,如想象打網球或導航回家,在部分臨床診斷為VS的病人中,出現了類似健康人的腦區(qū)激活。有研究對29例慢性意識障礙病人使用舉手的主動范式進行fMRI的BOLD成像檢查,結果表明,盡管符合VS/UWS和MCS診斷的臨床標準,4例病人保留了遵循口頭命令的能力,并通過大腦激活自愿執(zhí)行任務,而不是通過語言或實際運動執(zhí)行任務,這4例病人對被動喚名的刺激任務無腦區(qū)反應;提示在臨床上采取主動范式BOLD檢測,可進一步避免VS/UWS的誤診,提示主動范式有腦區(qū)激活的病人有較好的預后[37]。有研究顯示,主動任務主要誘發(fā)前額葉背外側,左側下頂葉和中央旁小葉及枕葉和顳葉的內側結構,主動任務的激活群集數量較被動任務明顯增多[36]。被動任務可激活以顳葉為主的腦區(qū),但外部皮質網絡和內部皮質下網絡較健康人連接強度減少。相較而言,主動任務可激活更多額頂、顳枕葉部分腦區(qū)。

6 小結與展望

隨著醫(yī)學影像學技術的不斷發(fā)展,磁共振技術應用領域逐步擴大。sMRI、DWI、DTI、fMRI-BOLD等新技術為臨床判斷意識障礙病人的意識水平和病情變化提供了新思路和新方法。每種方法在意識障礙診斷及預后判斷上各有優(yōu)勢和劣勢,單獨應用得到的病人信息較片面。任務態(tài)功能磁共振在意識障礙領域的研究尚不充分,得到的結論存在較大差異。需進一步研究不同范式的被動任務和主動任務下腦網絡激活模式、激活靶點。多模態(tài)MRI模型可預測預后、研究動態(tài)腦網絡、探索任務態(tài)范式和試驗等,仍需醫(yī)療人員和工科工作者深入研究,進而實現意識障礙的精準診斷和預后評估,以期為治療方案的制定、神經調控的精準定位提供依據。