成纖維細(xì)胞老化分子機(jī)制與皮膚衰老的關(guān)系及研究進(jìn)展

徐一鳳 王淳 張梓菁 吳雪巖 柳大可 曾祥吉 金梅花 韓東河

[摘要]皮膚衰老是器官老化的最明顯表現(xiàn)，其中外部環(huán)境和機(jī)體內(nèi)在代謝因素均可加速皮膚老化和退變。研究指出，成纖維細(xì)胞的功能改變是導(dǎo)致皮膚衰老的主要原因，與真皮厚度變薄、皮膚干燥、粗糙、光澤降低及彈性減退密切相關(guān)。因此，本文將聚焦成纖維細(xì)胞自身功能學(xué)改變、膠原蛋白合成與代謝、成纖維細(xì)胞老化分子機(jī)制，探討成纖維細(xì)胞老化與皮膚衰老之間的關(guān)系，為研究皮膚衰老提供理論參考。

[關(guān)鍵詞]皮膚衰老；成纖維細(xì)胞；膠原合成；真皮；信號通路

[中圖分類號]R339.3+8? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）07-0199-03

The Relationship between the Molecular Mechanism of Fibroblast Aging and Skin Aging and Research Progress

XU Yifeng1，WANG Chun1，ZHANG Zijing2，WU Xueyan1，LIU Dake1，ZENG Xiangji1，JIN Meihua2，

HAN Donghe1

（1.Department of Anatomy，School of Medicine，Dalian University，Dalian 116622，Liaoning，China; 2.Chronic Disease Research Center，Dalian University，Dalian 116622，Liaoning，China）

Abstract： Skin aging is the most obvious manifestation of organ aging， in which both the external environment and the body's intrinsic metabolic factors， can accelerate skin aging and degeneration. Studies have pointed out that the functional changes of fibroblasts are the main cause of skin aging， which is closely related to thinning of dermal thickness， dry， rough skin， reduced luster， and hypoelasticity. Therefore， in this paper， we will focus on the functional changes of fibroblasts themselves， collagen synthesis and metabolism， and the molecular mechanism of fibroblast aging， and explore the relationship between fibroblast aging and skin aging， providing a theoretical reference for the study of skin aging.

Key words： skin aging; fibroblasts; collagen synthesis; dermis; signaling pathways

隨著人口老齡化程度逐漸加深，衰老相關(guān)性疾病及社會問題也日益突出，使“醫(yī)學(xué)抗衰老”成為醫(yī)學(xué)、生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。皮膚作為人體最大的器官，將機(jī)體內(nèi)部與外界環(huán)境分隔開，并參與調(diào)節(jié)水分、維持體溫、感受刺激等活動來維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。此外，維持和逆轉(zhuǎn)皮膚老化更是人們共同追求的外在表現(xiàn)，影響人們的社會交往和心理健康。因此，如何有效地控制真皮衰老及增加皮膚膠原合成能力，成為延緩皮膚衰老和防治皮膚病的研究熱點(diǎn)。

1? 皮膚衰老與成纖維細(xì)胞

皮膚是覆蓋全身表面的器官，為機(jī)體和外環(huán)境提供了一種保護(hù)性的物理屏障[1]。研究顯示，真皮在皮膚的衰老進(jìn)程中會發(fā)生最為明顯的退行性變化。如在內(nèi)源性衰老中，膠原纖維會隨著年齡的增長發(fā)生支離破碎，成纖維細(xì)胞的連接變得脆弱、松弛[2]。而外源性衰老則主要表現(xiàn)在皮膚彈性下降、皺紋和老年斑的增多，其中反復(fù)暴露在陽光下導(dǎo)致的光老化是最典型的外源性衰老[3]。研究指出，衰老皮膚的共同生物學(xué)特征是細(xì)胞老化和對表皮和真皮-表皮連接點(diǎn)的修飾，以及對細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）的整體降解，從而導(dǎo)致膠原蛋白和彈性蛋白纖維的損害[4-5]。

與致密角質(zhì)形成細(xì)胞組成的表皮不同，真皮主要由成纖維細(xì)胞、真皮樹狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞等組成，它們負(fù)責(zé)合成和降解纖維和ECM蛋白。因此，研究成纖維細(xì)胞的膠原合成與代謝功能，以及與環(huán)境的相互作用關(guān)系對于研究真皮老化具有重要價(jià)值[6]。

2? 成纖維細(xì)胞與膠原合成代謝

成纖維細(xì)胞（Fibroblast，F(xiàn)B）也稱為纖維母細(xì)胞，其原型成纖維細(xì)胞來源于胚胎時(shí)期，在生長過程中，可逐漸分化為成纖維細(xì)胞，負(fù)責(zé)ECM分子的產(chǎn)生和募集[7]。研究認(rèn)為，F(xiàn)B作為真皮中最主要細(xì)胞成分，其細(xì)胞增殖能力以及細(xì)胞功能上的退化是導(dǎo)致皮膚老化的主要原因。如DNA端粒逐漸縮短和慢性炎癥、營養(yǎng)變化等因素造成的應(yīng)激反應(yīng)，均可導(dǎo)致不可逆的皮膚衰老[8-9]。

成纖維細(xì)胞的衰老機(jī)制有很多，如線粒體DNA（mtDNA）缺失，p53基因表達(dá)和衰老相關(guān)蛋白水平等。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控DNA損傷及端粒損傷來維護(hù)細(xì)胞基因組穩(wěn)定，可以調(diào)控細(xì)胞衰老和退變[10]。成纖維細(xì)胞在不同的培養(yǎng)環(huán)境中的形態(tài)和增殖也存在一定的差異[11]。研究顯示，減弱細(xì)胞糖基化反應(yīng)，降低晚期糖基化終末產(chǎn)物的含量，可以延緩細(xì)胞衰老[12]。老化的成纖維細(xì)胞不能對轉(zhuǎn)化生長因子-β1蛋白（TGFβ-1）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）的刺激產(chǎn)生反應(yīng)，會導(dǎo)致膠原沉積減少，并最終減少真皮膠原含量。此外，衰老可以通過α-平滑肌肌動蛋白（ɑ-smooth musle actin，SMA）表達(dá)的減少干擾肌成纖維細(xì)胞的分化，從而阻礙傷口收縮，改變ECM重塑能力。

研究顯示，膠原蛋白的整體水平下降（主要是Ⅰ和Ⅲ）與成纖維細(xì)胞膠原蛋白合成的減少以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的增加有關(guān)[6]?；|(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）和MMP-2與金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）是成纖維細(xì)胞合成和分解膠原的關(guān)鍵酶。其中MMP-1和MMP-2負(fù)責(zé)分解膠原，TIMPs負(fù)責(zé)維持膠原正常量。因此，維持膠原蛋白代謝平衡可保持皮膚內(nèi)凈膠原蛋白的充足，對防止皮膚起皺和彈性喪失具有重要意義[13]。以往的研究表明，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-13、MMP-17、MMP-26和MMP-27在老年皮膚中均有升高。MMPs和TIMPs通常是協(xié)同調(diào)節(jié)的，以控制過量的基質(zhì)金屬蛋白酶活性。然而，老年皮膚MMP水平的升高并不伴隨著內(nèi)源性MMP抑制劑水平的相應(yīng)增加，如光老化和內(nèi)在老化皮膚中TIMP-1的量甚至被減少。這種失衡加速了真皮層的膠原斷裂和皮膚退變。因此，研究成纖維細(xì)胞老化的分子機(jī)制，對改善皮膚老化進(jìn)程具有重要價(jià)值。

3? 成纖維細(xì)胞老化的分子機(jī)制

細(xì)胞衰老是皮膚衰老在細(xì)胞水平的反映。在細(xì)胞衰老的過程中，細(xì)胞會發(fā)生相應(yīng)的改變，如：細(xì)胞形態(tài)扁平、體積增大，永久性細(xì)胞周期阻滯，DNA損傷積累等。而且細(xì)胞增殖能力減弱，細(xì)胞清除代謝廢物的功能降低，導(dǎo)致受損蛋白質(zhì)和細(xì)胞器過度積累和溶酶體活性（SA-β-Gal）的升高[14]。不僅如此，組織中的衰老細(xì)胞及其分泌物的長期存在可導(dǎo)致相關(guān)組織發(fā)生炎癥和氧化損傷，甚至?xí)a(chǎn)生一些致癌因子[15]。研究指出，衰老細(xì)胞在不同器官中的積累伴隨著一系列復(fù)雜的衰老相關(guān)分泌表型（Senesence-associated secretory phenotype，SASP），包括促炎細(xì)胞因子（IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8）、生長因子（HGF、TGF-β）、趨化因子（CXCL-1/3和CXCL-10）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-1、MMP-2、MMP-3）[16]。因此，衰老細(xì)胞在組織中的持續(xù)過度積累，不僅會直接影響皮膚特征，還會加速與年齡相關(guān)疾病的發(fā)展[17]。目前成纖維細(xì)胞老化的分子機(jī)制主要有PI3K、TGF-?/Smad、miRNAS、NF-kB、FGF信號通路等。

3.1 磷脂酰肌醇-3-OH激酶（PI3K）機(jī)制：已知機(jī)體內(nèi)外環(huán)境因素改變引起的成纖維細(xì)胞功能減弱對皮膚衰老起著重要作用。其中活性氧（Reactive oxygen species，ROS）積累引起的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸和細(xì)胞器損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老的發(fā)生[18]。研究顯示，ROS通過對磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（Phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate，PIP3）的調(diào)控來促使成纖維細(xì)胞老化。PIP3的去磷酸化會使PIP3在復(fù)制的細(xì)胞中處于一個(gè)較高水平，以此來激活PI3K/AKT通路。再通過調(diào)控?zé)燉０废汆堰识塑账崃姿幔∟icotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶的表達(dá)及活性改變，使PTEN基因下調(diào)、PI3K信號激活，從而使蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）活化，最終增加ROS生成[19]。ROS作為多種信號通路的啟動者，可以通過調(diào)控和激活轉(zhuǎn)錄因子來參與成纖維細(xì)胞的生長和增殖。在研究創(chuàng)口愈合實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PI3K/PKB/mTOR信號通路可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)，控制蛋白質(zhì)的合成，最終調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化。此外，整合素連接激酶的PH結(jié)構(gòu)域也可以與PI3K相結(jié)合，整合素連接激酶被激活后對PKB的Ser473進(jìn)行磷酸化，通過PI3K/整合素連接激酶/PKB信號通路調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖分化[20]。有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt通路參與TGF-β誘導(dǎo)纖維化過程的兩個(gè)關(guān)鍵階段，如成纖維細(xì)胞增殖、分化成肌成纖維細(xì)胞，并在對瘢痕組織研究時(shí)發(fā)現(xiàn)P13K/AKT抑制劑對Ⅰ型前膠原蛋白（Procollagen Ⅰ）具有明顯的抑制作用，而對MMP-1發(fā)揮促進(jìn)作用[21]。

3.2 TGF-β/Smad信號機(jī)制：研究表明，Smad蛋白3（Drosophila mothers against decapentaplegic protein 3，Smad3）表達(dá)降低，可直接導(dǎo)致人衰老皮膚中的Ⅰ型膠原數(shù)量減少。Smad2和Smad3都是TGF-β激活轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)也是細(xì)胞內(nèi)重要的TGF-β信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)器，而TGF-β信號的傳遞障礙會導(dǎo)致成纖維細(xì)胞I型膠原蛋白合成減少。在老年皮膚中，ROS誘導(dǎo)的活化蛋白-1（AP-1）會抑制真皮成纖維細(xì)胞TGF-β信號通路的激活。有研究顯示，人參種子胚（GSE）和人參種皮（GSC）可有效上調(diào)TGF-β水平，從而抑制UVB介導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和AP-1磷酸化水平的升高[22]。相關(guān)報(bào)道，雷帕霉素可直接激活TGF-β受體，從而激活TGF-β/SMAD通路，增加I型膠原的表達(dá)[3]。目前已有大量的實(shí)驗(yàn)證明了TGF-β靶向治療具有一定的臨床效果，如TGF-β1抗體靶向治療腎纖維化。在Ⅰ/Ⅱ期人體臨床試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了朱維斯塔形式的TGF-β3可改善皮膚的傷口愈合，但是在Ⅲ期試驗(yàn)中卻失敗了。因此使用TGF-β靶向治療皮膚相關(guān)疾病，還需要進(jìn)一步探討。

3.3 微小核糖核酸（miRNAs）機(jī)制：研究表明，差異表達(dá)的miRNA參與細(xì)胞黏附、膠原合成、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，在真皮衰老中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[23-25]。有學(xué)者分析了衰老皮膚中miRNA的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)miR-302b-3p在衰老皮膚中異常高表達(dá)，并可通過靶向C-jun氨基末端激酶（JNK2）加速皮膚衰老過程。Xie HF等[26]則發(fā)現(xiàn)miR-377與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1）在年輕和光老化成纖維細(xì)胞中的表達(dá)存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，即miR-377可通過抑制DNMT1的表達(dá)促進(jìn)成纖維細(xì)胞的老化。也有研究探討了1064-QSNYL對皮膚屏障和膠原合成的影響，并指出這可能是由miR-24-3p和p38 MAPK介導(dǎo)的[27]。最近，越來越多的證據(jù)表明，除了miRNA之外，lncRNA在真皮成纖維細(xì)胞的功能和表型變化中也具有不可或缺的調(diào)節(jié)作用。上調(diào)的lncRNA通過穩(wěn)定硬皮病真皮成纖維細(xì)胞中的膠原mRNA表達(dá)來控制膠原合成，并發(fā)現(xiàn)lncRNA是協(xié)調(diào)膠原增生和成纖維細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因素。因此，這些lncRNA在人皮膚成纖維細(xì)胞中的生物學(xué)功能值得進(jìn)一步研究。

3.4 NF-kB機(jī)制：已知核因子kB（NF-kB）是調(diào)節(jié)多種炎癥和免疫基因表達(dá)的一種重要的核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在皮膚老化的過程中發(fā)揮著重要作用[28]。研究表明，Ⅰ型膠原蛋白（Col1a1）基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)與NF-kB相關(guān)。成纖維細(xì)胞中NF-kB含量增高可引起Ⅰ型膠原蛋白的生成以及對炎癥信號的敏感性均減弱，而這是皮膚衰老的一個(gè)特征。也有研究證明經(jīng)銀杏葉提取物處理的老化成纖維細(xì)胞，其MMP1表達(dá)下調(diào)，I型前膠原水平得到恢復(fù)。有研究進(jìn)一步分析了絲裂原活化蛋白激酶/活化蛋白1（MAPK/AP-1）和NF-kB通路，發(fā)現(xiàn)它們可通過促進(jìn)MMP1水平和促炎細(xì)胞因子分泌來誘導(dǎo)膠原降解[29]。最近在對柚皮素抑制皮膚衰老的研究中發(fā)現(xiàn)，柚皮素可以通過抑制NF-kB的活性，從而降低基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，增加Sirt1基因的表達(dá)，進(jìn)而對ROS誘導(dǎo)的皮膚彈性減弱和皮膚皺紋起到改善及促進(jìn)皮膚再生的作用。也有研究表明，雷公藤甲素可通過抑制NF-KBp65轉(zhuǎn)錄活性，阻礙瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖及其瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞I型、Ⅲ型前膠原的表達(dá)[30]。因此，研究NF-KB與其他信號通路的相互調(diào)控作用，具有重要的研究意義。

3.5 成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）機(jī)制：已知FGF可誘導(dǎo)Ⅰ型膠原的合成，在調(diào)控皮膚衰老過程中發(fā)揮著重要作用。研究指出，F(xiàn)GF主要通過與受體酪氨酸激酶（RTKS）結(jié)合發(fā)揮作用，這可引起受體自身磷酸化以及特定靶蛋白如Raf-1、MAPK/Erk激酶（MEK）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶-1的絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化。而這些酶可啟動一系列生化反應(yīng)，影響下游激酶的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂等功能學(xué)改變。在研究生長因子對UVB誘導(dǎo)的皮膚光老化實(shí)驗(yàn)中，試驗(yàn)者利用重組人FGFa （rh-FGF1）證明了rh-FGF1對細(xì)胞氧化損傷具有明顯的預(yù)防和保護(hù)作用，不僅可以提高細(xì)胞活力、提高細(xì)胞增殖能力，還能恢復(fù)輻射損失的膠原含量[31]。另一實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，秋葵種子提取物可以通過保護(hù)人體皮膚中的FGF-2含量來發(fā)揮抗衰老活性，從而有利于皮膚的年輕化[32]。目前已知FGF調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的多種分子機(jī)制有RAS-MAP激酶通路、PI3K-AKT、PLC-γ以及STAT通路等。但FGF不僅涉及多個(gè)細(xì)胞外信號通路，還具有復(fù)雜的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制有待進(jìn)一步研究證明[33]。

綜上所述，成纖維細(xì)胞老化是影響皮膚衰老的主要因素，與皮膚的膠原合成代謝，損傷修復(fù)能力以及營養(yǎng)因子分泌直接相關(guān)。因此，進(jìn)一步研究成纖維細(xì)胞發(fā)生老化的分子機(jī)制，如基因功能改變、線粒體功能障礙、蛋白穩(wěn)態(tài)失衡、營養(yǎng)因子分泌、干細(xì)胞耗竭以及衰老，將對有效預(yù)防和改善皮膚老化具有重要意義。

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[收稿日期]2022-04-13

本文引用格式：徐一鳳，王淳，張梓菁，等.成纖維細(xì)胞老化分子機(jī)制與皮膚衰老的關(guān)系及研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2023，32（7）：199-202.