中藥說(shuō)明書(shū)修訂的法規(guī)要求和參考資料

高靜 王惠華 李月

（上海藥品審評(píng)核查中心 上海 201210）

藥品說(shuō)明書(shū)是指導(dǎo)藥品安全、合理使用的重要資料。國(guó)家一直高度重視藥品的安全性監(jiān)管。特別是2023 年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定》[1]，明確要求藥品持有人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則及時(shí)對(duì)中藥說(shuō)明書(shū)中【禁忌】、【不良反應(yīng)】、【注意事項(xiàng)】等內(nèi)容進(jìn)行完善，其中任何一項(xiàng)在該規(guī)定施行之日起滿(mǎn)3 年后（注：2026 年7 月1 日后），在申請(qǐng)藥品再注冊(cè)時(shí)仍為“尚不明確”的，依法將不予再注冊(cè)。

眾所周知，一個(gè)新藥從研發(fā)到獲得批準(zhǔn)需要經(jīng)歷很多年的研究，費(fèi)用高、難度大。因此，保留有價(jià)值的藥品批準(zhǔn)文號(hào)尤為重要，建議中藥持有人對(duì)已有中藥品種的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行自查、完善。本文匯總了修訂中藥說(shuō)明書(shū)的相關(guān)法規(guī)要求、指導(dǎo)原則，并分享了查詢(xún)參考資料的方法，希望能為中藥持有人修訂說(shuō)明書(shū)提供思路和方法。

1 法規(guī)要求和指導(dǎo)原則

國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的修訂要求，貫穿在一系列的新修訂法規(guī)文件中：2019 年新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》[2]，以立法的形式要求“國(guó)家建立藥物警戒制度，對(duì)藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制”，這在藥品監(jiān)管史上具有里程碑式的意義；2020 年又發(fā)布了《藥品注冊(cè)管理辦法》[3]，2021 年發(fā)布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[4]，均對(duì)已上市藥品說(shuō)明書(shū)的監(jiān)督管理提出了新要求；2020 年發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見(jiàn)》[5]，明確提出要加強(qiáng)中藥說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理。

同時(shí)，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）有一系列與法規(guī)配套的指導(dǎo)原則，指導(dǎo)藥品持有人如何撰寫(xiě)和修訂說(shuō)明書(shū)?！端幤氛f(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》[6]和《中藥、天然藥物處方藥說(shuō)明書(shū)格式內(nèi)容書(shū)寫(xiě)要求及撰寫(xiě)指導(dǎo)原則》[7]是出臺(tái)較早、目前仍適用的指導(dǎo)文件，前者介紹了說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽的批準(zhǔn)、執(zhí)行和內(nèi)容要求，后者介紹了說(shuō)明書(shū)的格式、內(nèi)容、撰寫(xiě)要求、可以不列出的項(xiàng)目等；《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》[8]指導(dǎo)持有人規(guī)范收集和報(bào)告藥品上市后個(gè)例不良反應(yīng)，是完善說(shuō)明書(shū)的基礎(chǔ)；而2020 年后根據(jù)新法規(guī)按照古代經(jīng)典名方申報(bào)的中藥復(fù)方制劑，可參照《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)指導(dǎo)原則（試行）》[9]撰寫(xiě)說(shuō)明書(shū)，特別是其中對(duì)獨(dú)有內(nèi)容【處方來(lái)源】、【功能主治的理論依據(jù)】、【中醫(yī)臨床實(shí)踐】的撰寫(xiě)要求值得深入學(xué)習(xí)；《已上市中藥說(shuō)明書(shū)安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[10]，則為已上市中藥說(shuō)明書(shū)安全信息項(xiàng)內(nèi)容的修訂提供了詳細(xì)的思路與方法，是對(duì)2006 年指導(dǎo)原則的更新和補(bǔ)充。此外，非處方藥因?yàn)榭捎苫颊咦孕匈?gòu)買(mǎi)和使用，說(shuō)明書(shū)還應(yīng)當(dāng)使用容易理解的文字表述，應(yīng)參考《中成藥非處方藥說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》[11]修訂說(shuō)明書(shū)，特別是與處方藥不同的關(guān)于非處方藥標(biāo)識(shí)，【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】必須注明的內(nèi)容，不得刪減國(guó)家藥監(jiān)局公布的不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)內(nèi)容的要求。

藥品持有人可從指導(dǎo)原則提示的內(nèi)容對(duì)藥品信息進(jìn)行回顧和整理，修訂中藥說(shuō)明書(shū)。

2 修訂中藥說(shuō)明書(shū)的參考資料

2.1 藥品持有人收集的不良反應(yīng)信息

藥品持有人根據(jù)主動(dòng)收集到的藥品不良反應(yīng)信息修訂說(shuō)明書(shū)，此處不贅述。

藥品持有人收集的同品種不良反應(yīng)信息文獻(xiàn)。藥品不良反應(yīng)的文獻(xiàn)檢索方法：在國(guó)內(nèi)常用的中文數(shù)據(jù)庫(kù)，使用藥品名稱(chēng)、不良反應(yīng)等關(guān)鍵詞，可檢索到該品種的藥品不良反應(yīng)信息。例如，用“維C 銀翹片”和“不良反應(yīng)”作為關(guān)鍵詞在某中文數(shù)據(jù)庫(kù)搜索，檢索到《維C銀翹片的不良反應(yīng)及安全性分析》等5 篇文獻(xiàn)報(bào)道。閱讀文獻(xiàn)，選取與持有中藥相關(guān)的內(nèi)容修訂說(shuō)明書(shū)。

2.2 國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的藥品說(shuō)明書(shū)修訂要求和不良反應(yīng)信息

國(guó)家藥監(jiān)局為保障公眾用藥安全，根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和安全性評(píng)價(jià)結(jié)果，會(huì)在其官網(wǎng)（https://www.nmpa.gov.cn/）動(dòng)態(tài)發(fā)出修訂藥品說(shuō)明書(shū)的要求。在國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)搜索引擎輸入關(guān)鍵詞“說(shuō)明書(shū)”和藥品名稱(chēng)去掉劑型（如板藍(lán)根注射液可輸入“板藍(lán)根”），可檢索到發(fā)布的修訂藥品說(shuō)明書(shū)公告及修訂要求。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)家藥監(jiān)局已發(fā)布多個(gè)品種修訂說(shuō)明書(shū)的要求（表1）。藥品持有人須密切關(guān)注，按公告要求及時(shí)修訂說(shuō)明書(shū)。

表1 國(guó)家藥監(jiān)局已發(fā)布要求修訂中藥說(shuō)明書(shū)的藥品

此外，在國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)搜索引擎用“藥品不良反應(yīng)”“藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)”“藥物警戒快訊”等關(guān)鍵詞搜索，可篩選出與中藥相關(guān)的不良反應(yīng)結(jié)果。例如，《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第46 期）》[12]提示關(guān)注雷公藤制劑的用藥安全；《藥物警戒快訊》2006 年第8 期[13]提示英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局警告何首烏的肝損害不良反應(yīng)等。

2.3 同品種說(shuō)明書(shū)

藥品持有人可尋找市場(chǎng)上同品種的說(shuō)明書(shū)、國(guó)家藥監(jiān)局及CDE 發(fā)布的中藥說(shuō)明書(shū)，作為修訂說(shuō)明書(shū)的參考資料。

國(guó)家藥監(jiān)局的非處方藥中藥的說(shuō)明書(shū)，可在官網(wǎng)查詢(xún)，依次找到“藥品、藥品查詢(xún)、非處方藥中藥目錄”欄目，輸入藥品名稱(chēng)。例如，輸入“維C”可檢索到維C 銀翹片，點(diǎn)擊“詳情”，頁(yè)面最下方顯示“OTC 中藥說(shuō)明書(shū)范本”，點(diǎn)擊后查看“詳情”即可查看到維C 銀翹片的說(shuō)明書(shū)范本。該說(shuō)明書(shū)范本中收錄了維C 銀翹片的內(nèi)容，可供藥品持有人參考。

CDE 近幾年批準(zhǔn)上市的中藥新藥說(shuō)明書(shū)可在其官網(wǎng)查詢(xún)，依次找到“信息公開(kāi)、上市藥品信息”欄目（https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/b4086 8b5e21c038a6aa8b4319d21b07d），輸入藥品名稱(chēng)或企業(yè)名稱(chēng)即可查詢(xún)。例如，輸入某企業(yè)名搜索到3 個(gè)藥品，雙擊藥品名稱(chēng)“苓桂術(shù)甘顆?！?，頁(yè)面最下方顯示“附件2：苓桂術(shù)甘說(shuō)明書(shū)”，點(diǎn)擊后查看“詳情”可查看說(shuō)明書(shū)。

2.4 中藥及所含中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

藥品的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也是修訂中藥說(shuō)明書(shū)的重要參考資料。首先，中藥的藥品標(biāo)準(zhǔn)可能包括【注意】項(xiàng)，例如維C 銀翹片的【注意】項(xiàng)提示“用藥期間不宜駕駛車(chē)輛、管理機(jī)器及高空作業(yè)等；肝腎功能不全者慎用”，可供參考；其次，中藥處方所含的中藥飲片，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包括【性味與歸經(jīng)】和【注意】項(xiàng)，提示了飲片的毒性及孕婦、兒童、運(yùn)動(dòng)員使用的注意事項(xiàng)，如制川烏的【注意】項(xiàng)提示“孕婦慎用；不宜與半夏、瓜蔞、瓜蔞子、瓜蔞皮、天花粉、川貝母、浙貝母、平貝母、伊貝母、湖北貝母、白蘞、白及同用”，可根據(jù)飲片在中藥處方中的用量，考慮是否在說(shuō)明書(shū)中提示。

2.5 中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知

《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》（2020 年版）的中藥成方制劑卷，可以查詢(xún)中藥的方解、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)等，其中還包括特殊人群的使用禁忌。例如，中藥成方制劑卷收載了蛇膽川貝膠囊，描述了該藥的不良反應(yīng)“過(guò)敏反應(yīng)及急性喉水腫”和注意事項(xiàng)“孕婦慎用”等，這些是中國(guó)藥典中未包括的內(nèi)容，可供參考。

2.6 其他指導(dǎo)性文件

除指導(dǎo)原則外，藥品持有人修訂中藥說(shuō)明書(shū)時(shí)還可參考由北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥藥物警戒與合理用藥研究中心牽頭、于2021 年7 月發(fā)布實(shí)施的《上市中成藥說(shuō)明書(shū)安全信息項(xiàng)目修訂技術(shù)規(guī)范》系列團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)[14]。該系列團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)包括6 項(xiàng)，分別是《通則》《不良反應(yīng)》《禁忌》《注意事項(xiàng)》《特殊人群用藥》《警示語(yǔ)》，形成了上市中成藥說(shuō)明書(shū)安全信息項(xiàng)目修訂的標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)流程，指導(dǎo)藥品持有人實(shí)際操作說(shuō)明書(shū)的修訂。

安娜等[15]、趙婷婷等[16]發(fā)表的文章，介紹了修訂說(shuō)明書(shū)的法規(guī)背景、國(guó)際與藥品說(shuō)明書(shū)有關(guān)的法律和規(guī)章、國(guó)內(nèi)的藥品說(shuō)明書(shū)現(xiàn)狀，能讓我們更加清楚為什么需要修訂說(shuō)明書(shū)，文中分享的修訂說(shuō)明書(shū)要求和常見(jiàn)問(wèn)題，給藥品持有人提供了修訂說(shuō)明書(shū)的操作方法，避免常見(jiàn)問(wèn)題。

3 說(shuō)明書(shū)修訂的注冊(cè)事項(xiàng)和要求

藥品持有人還須關(guān)注的是，根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局最新的藥品注冊(cè)要求，說(shuō)明書(shū)修訂的注冊(cè)事項(xiàng)和要求主要分為兩種類(lèi)型，與上版《藥品注冊(cè)管理辦法》的要求有所不同，所需注冊(cè)審批的時(shí)限也不同（表2）。

表2 中藥說(shuō)明書(shū)修訂的注冊(cè)事項(xiàng)和要求

此外，增加已上市中藥的功能主治此前是按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)審批的補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)，現(xiàn)在是按照2類(lèi)中藥改良型新藥申報(bào)。

4 展望

中藥獲批上市并不是安全性評(píng)價(jià)的終點(diǎn)，而是安全性評(píng)價(jià)的重新開(kāi)始[17]。修訂藥品說(shuō)明書(shū)是藥物全生命周期管理的重要內(nèi)容，藥品持有人應(yīng)發(fā)揮主體責(zé)任持續(xù)更新說(shuō)明書(shū)，使其更好地指導(dǎo)醫(yī)生、藥師和患者合理用藥，保障公眾用藥安全。