TACE聯(lián)合靶向藥物治療肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

彭博　黃贊松　袁敏　文麗珍

【摘要】 肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)病率及致死率在我國均居于前列，已經(jīng)嚴(yán)重危害我國人民的生命健康。對(duì)于HCC的治療方面，僅20%早期發(fā)現(xiàn)及診斷的HCC患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)切除、肝臟移植或射頻消融治療等根治性治療，而更多的晚期HCC患者無法進(jìn)行根治性治療，只能被動(dòng)選擇非手術(shù)治療。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）目前被公認(rèn)為是HCC非手術(shù)治療的主要方法之一，但單純接受TACE治療效果不佳且容易導(dǎo)致血管增生并腫瘤復(fù)發(fā)，分子靶向藥物通過抑制血管增生從而發(fā)揮治療作用，目前已有眾多關(guān)于靶向藥物治療HCC的臨床試驗(yàn)報(bào)道，TACE和分子靶向藥物的作用呈現(xiàn)為互補(bǔ)的關(guān)系，二者的聯(lián)用可改善HCC患者的預(yù)后，而如何進(jìn)一步提高TACE聯(lián)合靶向藥物治療效果成為亟待解決的臨床問題。本文對(duì)TACE聯(lián)合靶向藥物治療HCC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床HCC患者的診療提供參考。

【關(guān)鍵詞】 肝細(xì)胞癌 肝動(dòng)脈化療栓塞 靶向治療 聯(lián)合治療

Research Progress of TACE Combined with Targeted Drugs in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma/PENG Bo， HUANG Zansong， YUAN Min， WEN Lizhen. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： -183

[Abstract] The incidence rate and mortality rate of hepatocellular carcinoma （HCC） are in the forefront in China， which has seriously threatened the life and health of Chinese people. However， only 20% of HCC patients early detected and diagnosed have the opportunity to receive radical treatment such as surgical resection， liver transplantation or radiofrequency ablation， while more patients with advanced HCC cannot undergo radical treatment， which can only passively choose non-surgical treatment. Transarterial chemoembolization （TACE） is currently recognized as one of the major non-surgical treatment of HCC. Nevertheless， TACE alone has a poor effect and can lead to angiogenesis and tumor recurrence. Molecular targeted drugs paly a therapeutic role by inhibiting angiogenesis. So far， there had been reported a number of clinical trials involving targeted drugs for the treatment of HCC. The combination of TACE and molecular targeted drugs shows good synergistic results. It raises new hope for improving the prognosis of patients with HCC and how to further improve the therapeutic effect of TACE when combined with targeted drugs， which has become an urgent clinical issue. This article reviews the research progress of TACE combined with targeted drugs in the treatment of HCC in order to provide references for the diagnosis and clinical treatment of HCC.

[Key words] Hepatocellular carcinoma Transarterial chemoembolization Targeted therapy Combined treatment

First-author's address： Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.041

原發(fā)性肝癌是全球最常見的腫瘤性疾病之一，其中又以肝細(xì)胞癌（HCC）最常見，發(fā)病率高，在所有腫瘤中排第五位，死亡率高，在所有腫瘤中排第二位，同時(shí)，我國也是世界上肝細(xì)胞癌發(fā)病率最高的國家，2020年我國的新發(fā)病例占全世界新發(fā)病例數(shù)量的45%以上[1]。目前HCC已是我國人民健康一大威脅。早期HCC尚有機(jī)會(huì)采取治性診療手段，5年生存率可達(dá)50%～75%[2-3]。但早期HCC的癥狀不明顯，極難明確診斷，多數(shù)患者中晚期才出現(xiàn)癥狀并在醫(yī)院得到診斷，介入治療為無手術(shù)機(jī)會(huì)中晚期HCC患者的重要治療手段，其中以經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療為主要手段，在HCC的綜合治療中，具有不可替代的作用[4]，但患者單純接受TACE治療后易復(fù)發(fā)，造成HCC在我國總體療效較差，單純行TACE治療的患者5年總體生存率不足15%[5]。近年來有多項(xiàng)研究表明TACE和靶向藥物聯(lián)用較單純接受TACE治療的HCC患者可達(dá)到更少的術(shù)后不良反應(yīng)和更低的復(fù)發(fā)率，這使HCC患者在治療上有了更多的選擇，本文就此做一綜述。

1 TACE治療現(xiàn)狀

TACE在1977年開始應(yīng)用于HCC的治療。在50多年后的今天，TACE已成為HCC的一線治療方法[6]。簡要概述TACE治療，為在最接近腫瘤的部位使用化療藥物及栓塞腫瘤主要的供血血管?；熕幬锝?jīng)由肝動(dòng)脈灌注可在病灶處達(dá)到最大濃度，從而減少藥物的全身副作用。同時(shí)，栓塞劑能阻斷腫瘤的血供，導(dǎo)致腫瘤組織缺血缺氧進(jìn)而壞死。目前，TACE被公認(rèn)為巴塞羅那臨床HCC（BCLC）分期系統(tǒng)B期肝細(xì)胞癌患者的一線治療方法[7]。TACE在抑制腫瘤生長，提高患者生存率等方面取得了較為顯著的療效。

目前已有的研究表明：TACE通過栓塞腫瘤病灶的主要供血血管從而發(fā)揮治療效果[8]，因此其對(duì)血供豐富的HCC療效較好，而對(duì)血供差的HCC效果差，同時(shí)TACE治療后復(fù)發(fā)也是困擾臨床的一大難題。修喆等[9]通過回顧性研究98例經(jīng)TACE治療的HCC患者臨床資料，得出98例TACE治療患者中復(fù)發(fā)63例，占64.29%。Liu等[10]研究了HCC患者TACE前后血清缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的水平，結(jié)果顯示40例接受TACE的HCC患者血液中HIF-1α和VEGF的水平明顯高于對(duì)照組。且TACE治療后第1天，血中HIF-1α和VEGF的水平均達(dá)到最高數(shù)值。TACE后1周，血中HIF-1α和VEGF的水平下降，但在數(shù)值上仍顯著高于TACE治療前。另一項(xiàng)研究表明，單純TACE治療后升高的血管生成相關(guān)分子，如HIF-1α和VEGF局部增多可刺激腫瘤重新生長，從而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[11]。同時(shí)TACE治療本身不是根治性治療措施，治療后局部仍然可能有癌細(xì)胞存活，所以腫瘤容易治療后再次發(fā)生[12]。

2 靶向藥物的治療現(xiàn)狀

隨著近年分子生物學(xué)的快速發(fā)展，分子靶向藥物的出現(xiàn)為腫瘤內(nèi)科治療帶來了全新的治療方案。目前，分子靶向藥物已成為當(dāng)前腫瘤治療的重要方法。自1997年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了第一個(gè)靶向腫瘤藥物：利妥昔單抗以來，已過去25年的時(shí)間，目前已有超過100種分子靶向藥物可供臨床選擇。靶向藥物的主要機(jī)制為抑制腫瘤細(xì)胞關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的傳導(dǎo)或者減少腫瘤組織的血管生成，從而達(dá)到減緩腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增、延緩腫瘤組織增大的目的[13]。目前常用的靶向藥物大部分是通過抑制血管生成，從而抑制腫瘤。血管產(chǎn)生是HCC的產(chǎn)生及發(fā)展中的關(guān)鍵一環(huán)[14]，與傳統(tǒng)藥物相比分子靶向藥物具有更好的靶向性、更高的特異性、更低的耐藥性、更好的療效及更少的副作用等優(yōu)勢，目前臨床常用的上靶向藥物分為一線藥物，如索拉非尼（Sorafenib）、侖伐替尼（Lenvatinib），二線藥物，如瑞戈非尼（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）等。參照文獻(xiàn)[15-23]匯總常用靶向藥物的起效途徑、副作用及特點(diǎn)，見表1。

多數(shù)腫瘤靶向藥物使用一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，從而療效下降，其發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜。目前可能的耐藥機(jī)制是BRAF基因融合突變和癌細(xì)胞中ABCB1基因高表達(dá)有關(guān)，降低藥物結(jié)合親和力、加速藥物的排除進(jìn)而降低療效[24]。

3 TACE聯(lián)合靶向藥物的突破

TACE聯(lián)合靶向藥物綜合治療，治療效果比單一治療效果更佳[25]。單純的TACE治療后腫瘤局部促血管生成因子增多，導(dǎo)致血管增生，進(jìn)而腫瘤復(fù)發(fā)，所以能抑制TACE術(shù)后局部促血管生成因子生成的靶向藥物能發(fā)揮良好的協(xié)同治療作用。同時(shí)，靶向藥物還可精準(zhǔn)抑制腫瘤部位的血管生成，從而使腫瘤滅活更徹底，進(jìn)一步降低腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的概率[26]，同時(shí)TACE的治療效果也減少了靶向藥物的用量，減輕了藥物副作用，從而延長患者的總生存期及改善患者的預(yù)后[27]。

索拉非尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于HCC的靶向藥物，它與TACE聯(lián)合使用的研究也是最早開始的。2020年Kudo等[28]研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)合TACE組的無進(jìn)展生存期（25.2個(gè)月）明顯高于單用TACE組的無進(jìn)展生存期（13.5個(gè)月）（P=0.006），且二者的聯(lián)用能延緩HCC患者病情的進(jìn)展。2021年進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)估TACE加索拉非尼聯(lián)合療法對(duì)不可切除HCC的療效和安全性的Meta分析從9項(xiàng)研究中確定了總共3 868例患者（TACE加索拉非尼對(duì)比單用索拉非尼，1 181 vs. 2 687），結(jié)果表明，TACE聯(lián)合索拉非尼聯(lián)合治療顯著提高患者的總生存期，應(yīng)被推薦為不可切除HCC的最佳治療選擇[29]。同年的一項(xiàng)薈萃分析側(cè)重于確定TACE加索拉非尼對(duì)比單用TACE治療的療效和安全性，結(jié)果顯示結(jié)果：與TACE治療原發(fā)性HCC相比，TACE聯(lián)合索拉非尼可改善分別提高患者的1、2、3、5年總生存率（OS），并提高疾病控制率（DCR）和客觀緩解率（ORR）[30]。

TACE聯(lián)合侖伐替尼的研究開始于2017年，王洪云[31]通過對(duì)比30例TACE聯(lián)用侖伐替尼的患者與30例單純接受TACE治療的患者得到結(jié)論：聯(lián)用組的臨床總有效率為53.33%，顯著優(yōu)于TACE組的23.33%，且聯(lián)用組的腫瘤標(biāo)志物及浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)均顯著低于TACE組。表明侖伐替尼聯(lián)合TACE治療中晚期HCC的臨床療效較好，且安全性值得肯定，在中晚期HCC中的應(yīng)用價(jià)值較高。傅云霞等[32]通過回顧性分析了43例TACE聯(lián)用侖伐替尼的患者，得出本次研究中患者的中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別達(dá)到7.0個(gè)月和15.0個(gè)月。本研究的治療客觀緩解率（ORR）達(dá)69.7%，總體DCR達(dá)88.4%，大血管侵犯的患者中位生存期達(dá)到14個(gè)月。2021年10月一項(xiàng)編號(hào)（NCT04127396）的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，TACE聯(lián)用侖伐替尼安全、耐受性良好，并且在門脈癌栓和大腫瘤負(fù)荷的晚期HCC患者中具有更好的療效[33]。2022年1月23日，一項(xiàng)正在進(jìn)行的TACE聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期HCC患者的臨床療效和安全性Ⅲ期LAUNCH試驗(yàn)（NCT03905967）的初步結(jié)果顯示TACE聯(lián)合侖伐替尼治療患者的中位總生存期（OS）、無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、ORR、部分緩解率（PR）、疾病穩(wěn)定率（SD）、疾病進(jìn)展率（PD）、DCR均優(yōu)于單用組。值得一提的是，聯(lián)用組共有15.3%的患者因腫瘤降期而接受手術(shù)，其中2例患者達(dá)到完全緩解（CR）。單藥組僅有1.8%患者接受了手術(shù)，沒有患者達(dá)到完全緩解[34]。這項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)的結(jié)果表明了TACE聯(lián)合侖伐替尼可使晚期HCC患者達(dá)到更長的總生存期。

TACE聯(lián)合阿帕替尼用于HCC治療的研究始于2015年，到今天已有多項(xiàng)研究表明：TACE聯(lián)合阿帕替尼對(duì)于中晚期HCC患者的長期療效優(yōu)于單獨(dú)使用TACE，二者聯(lián)用可以明顯延長患者的PFS，并具有安全性[35-37]。2022年的一項(xiàng)真實(shí)世界研究表明：TACE與阿帕替尼的聯(lián)用可延長患者的OS且經(jīng)多變量Cox回歸分析調(diào)整后，表明聯(lián)合治療獨(dú)立與較長的OS相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比：0.504，P=0.001）。證實(shí)二者聯(lián)合可使患者受益[38]。

TACE聯(lián)合阿西替尼（Axitinib）治療HCC的研究目前僅見于美國的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（標(biāo)識(shí)符NCT01352728），這項(xiàng)試驗(yàn)從2011年3月開始至2014年4月結(jié)束，期間共招募患者50例，以2年生存率為首要觀察終點(diǎn)，觀察結(jié)果表明：2年生存率為43.7%，聯(lián)用阿西替尼與TACE治療的患者OS為18.8個(gè)月，PFS為8.4個(gè)月。在可評(píng)估人群（44例患者）中，分別有40.9%（18例患者）和27.3%（12例患者）達(dá)到完全緩解和部分緩解，表明阿昔替尼對(duì)療效有貢獻(xiàn)作用[39]。

貝伐珠單抗聯(lián)合TACE治療HCC的研究于近兩年興起，貝伐珠單抗是臨床常用的抗血管生成藥，柳家榮等[40]通過將82例巨塊型HCC患者分為聯(lián)用組及單用TACE組，研究結(jié)論為巨塊型HCC患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合TACE術(shù)治療效果顯著，可控制患者病情，降低血清AFP、CEA水平，延長了巨塊型HCC患者生存時(shí)間，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。李深基等[41]通過研究68例HCC患者分為聯(lián)用組和單用TACE組，結(jié)果顯示：聯(lián)用組生存率及KPS評(píng)分較對(duì)照組高，說明貝伐珠單抗聯(lián)合TACE能改善患者生存質(zhì)量，提高生存率。同時(shí)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無明顯差異。目前關(guān)于這項(xiàng)研究剛剛興起，導(dǎo)致隨訪時(shí)間較短，未獲得總生存時(shí)間，且缺乏大樣研究，對(duì)臨床的指導(dǎo)作用有限。

由于肝臟雙重供血特殊、多數(shù)HCC患者有慢性肝炎、肝硬化背景及分子靶向藥物本身的局限性，目前HCC患者TACE聯(lián)合靶向藥物治療仍有許多臨床問題需要進(jìn)一步研究。

分子靶向藥物在治療HCC理論上與TACE治療具有增效協(xié)同作用，抑制腫瘤血管的形成，減少術(shù)后復(fù)發(fā)是其最主要的作用，TACE聯(lián)合靶向藥物治療HCC的研究成果，為已錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)的HCC患者提供了更優(yōu)秀的治療手段，其中索拉非尼、侖伐替尼及阿帕替尼與TACE聯(lián)用的方案國內(nèi)外都已有大量試驗(yàn)及案例支持，屬于較為成熟的聯(lián)合治療方案。阿西替尼、貝伐珠單抗與TACE的聯(lián)用由于起步較晚或尚處于臨床報(bào)告階段，所以暫無充分的證據(jù)支撐其安全性及療效，隨著HCC基礎(chǔ)研究取得新進(jìn)展，分子靶向藥物必將使HCC患者的治療進(jìn)入新時(shí)代，TACE與靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用將為HCC患者的治療帶來更多的希望。

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（收稿日期：2022-10-14） （本文編輯：何玉勤）