屈螺酮炔雌醇片治療子宮腺肌病術(shù)后研究

馮美萍 鄧曉靜 吳旭琴

[摘要] 目的 觀察屈螺酮炔雌醇片治療子宮腺肌病術(shù)后的臨床療效及安全性。方法 選取2019年2月至2021年2月蘭溪市人民醫(yī)院收治的行子宮腺肌病保守術(shù)治療后患者109例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（n=55）及試驗(yàn)組（n=54）。兩組患者均于月經(jīng)期后3～7d于宮內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)進(jìn)行常規(guī)治療，試驗(yàn)組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予屈螺酮炔雌醇片。比較兩組患者治療前及治療3個月、6個月、12個月時的痛經(jīng)程度，月經(jīng)量，糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平，1年內(nèi)的再復(fù)發(fā)風(fēng)險及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 兩組患者治療3個月、6個月、12個月時的痛經(jīng)程度、月經(jīng)量、CA125水平均較治療前下降，且試驗(yàn)組患者明顯輕于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；試驗(yàn)組患者1年內(nèi)子宮腺肌病的復(fù)發(fā)風(fēng)險、不規(guī)則少量流血及宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)脫落患者比例明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；比較兩組出現(xiàn)乳房輕微脹痛及卵巢功能性囊腫現(xiàn)象的患者比例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 屈螺酮炔雌醇片可有效減少子宮腺肌病術(shù)后患者的月經(jīng)量，減輕痛經(jīng)程度，有效預(yù)防子宮腺肌病再復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)較少。

[關(guān)鍵詞] 屈螺酮炔雌醇片；子宮腺肌病；術(shù)后；復(fù)發(fā)風(fēng)險

[中圖分類號] R711? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.027

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and safety of drospirenone and ethinylestradiol in the treatment of adenomyosis after operation. Methods A total of 109 patients admitted to Lanxi People's Hospital after conservative treatment for adenomyosis from February 2019 to February 2021 were selected and divided into the control group （n=55） and the test group （n=54） using the random number table method. Patients in both groups received routine treatment with levonorgestrel intrauterine sustained release system 3-7 days after menstruation， and patients in experimental group received drospirone and ethinylestradiol on the basis of routine treatment. The degree of dysmenorrhea， menstrual volume， carbohydrate antigen 125 （CA125） level， recurrence risk within 1 year and incidence of adverse reactions were compared between the two groups before treatment and 3， 6 and 12 months after treatment. Results The degree of dysmenorrhea， menstrual volume and CA125 level in the two groups at 3， 6 and 12 months after treatment were decreased compared with those before treatment， and the patients in the experimental group were significantly lighter than those in the control group （P<0.05）. The recurrence risk of adenomyosis， irregular bleeding and the proportion of intrauterine sustained release system in the experimental group within 1 year were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the proportion of patients with mild breast pain and ovarian functional cyst （P>0.05）. Conclusion Drospirenone ethinylestradiol tablets can effectively reduce the menstrual volume of patients with adenomyosis after surgery， reduce the degree of dysmenorrhea， effectively prevent the recurrence of adenomyosis， and have fewer adverse reactions.

[Key words] drospirenone ethinyl estradiol tablets; adenomyosis; postoperative; risk of recurrence

子宮腺肌病是女性生殖器內(nèi)部常見疾病，以異位子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)存在為特點(diǎn)[1]，臨床癥狀主要為月經(jīng)過多、痛經(jīng)，可對生育產(chǎn)生負(fù)面影響[2]。目前子宮腺肌病的病因及發(fā)病機(jī)制仍不確切[3]，治療以改善臨床癥狀、減少創(chuàng)傷、降低不良反應(yīng)及保留子宮為主，對于無生育要求的女性可行子宮全切術(shù)，對于有生育要求的年輕女性則以藥物及子宮腺肌瘤剔除術(shù)為主[4]。目前臨床常用的聯(lián)合方式為病灶切除術(shù)聯(lián)合左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)置入，研究證實(shí)聯(lián)合治療可有效改善患者臨床癥狀、縮小子宮體積，減少復(fù)發(fā)率[5]。但左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)常會引起治療初期的子宮不規(guī)則出血，即月經(jīng)點(diǎn)滴，而屈螺酮炔雌醇片可有效減少因左炔諾孕酮引起的子宮不規(guī)則出血，因此臨床常聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片共同治療病灶切除術(shù)后的子宮腺肌病患者。本研究觀察屈螺酮炔雌醇片治療子宮腺肌病術(shù)后的臨床療效及對再復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響，并對治療12個月內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計并初步分析，以便為屈螺酮炔雌醇片治療子宮腺肌病的臨床應(yīng)用提供有力理論依據(jù)。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2019年2月至2021年2月蘭溪市人民醫(yī)院收治的行子宮腺肌病保守術(shù)治療后患者109例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（n=55）及試驗(yàn)組（n=54）。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《子宮腺肌病診斷及治療研究進(jìn)展》[6]制定。納入標(biāo)準(zhǔn)：①子宮明顯增大，質(zhì)地變硬且彩超示無子宮肌瘤的局灶性子宮腺肌病患者；②痛經(jīng)癥狀明顯；③糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平明顯升高者；④符合腹腔鏡下切除術(shù)指征；⑤對本臨床試驗(yàn)知情并簽署知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮肌瘤、宮頸囊腫等疾?。虎诤喜⑿?、腦、腎等器官嚴(yán)重病變；②嚴(yán)重凝血功能障礙；③對本試驗(yàn)藥物有絕對禁忌證者；④嚴(yán)重精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病，不能配合者。兩組患者的年齡、孕產(chǎn)次及痛經(jīng)時間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究通過蘭溪市人民醫(yī)院倫理委員會審核（倫理審批號：2022-LW-001）。

1.2? 方法

兩組患者均于月經(jīng)期后3～7d于宮內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)[4]（德國拜耳公司）；試驗(yàn)組予屈螺酮炔雌醇片（生產(chǎn)廠商：Bayer Weimar GmbH & Co. KG，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20170316，規(guī)格：每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg）1片口服，1次/d，連用21d后停藥7d，28d為1個治療周期，連用3個治療周期[5]。兩組均治療3個月。

1.3? 觀察指標(biāo)

1.3.1? 治療3個月、6個月、12個月時的痛經(jīng)程度? 采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）[7]對疼痛程度進(jìn)行評估，分值為0～10分，其中10分代表疼痛劇烈，難以忍受；0分代表無疼痛癥狀；分?jǐn)?shù)越高，代表疼痛程度越重。

1.3.2? 治療3個月、6個月、12個月時的月經(jīng)量? 治療前給予兩組患者相同標(biāo)準(zhǔn)的衛(wèi)生巾，比較治療前后的月經(jīng)量。

1.3.3? CA125水平? 兩組患者均于入院第2天晨起空腹抽取靜脈血3ml，肝素鈉抗凝，所抽取的標(biāo)本在30min內(nèi)離心處理，以3000轉(zhuǎn)/min的頻率離心5min，分離血漿，于2h內(nèi)完成檢測，采用電化學(xué)發(fā)光法對CA125進(jìn)行檢測，儀器為瑞士Roche公司生產(chǎn)的E170免疫分析儀，試劑盒為瑞士Roche公司原廠配套產(chǎn)品，檢驗(yàn)過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行[8]。

1.4? 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier對兩組患者復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? VAS比較

治療前，兩組患者的VAS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療3個月、6個月、12個月時，兩組患者VAS積分較治療前均明顯降低，且試驗(yàn)組患者VAS明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2? 月經(jīng)量比較

治療前，兩組患者月經(jīng)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后3個月、6個月、12個月時，兩組患者的月經(jīng)量較治療前明顯減少，且試驗(yàn)組患者月經(jīng)量明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3? CA125水平比較

治療前，兩組患者的CA125水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后3個月、6個月、12個月時，兩組患者的CA125水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.4? 復(fù)發(fā)風(fēng)險比較

試驗(yàn)組患者12個月的累積復(fù)發(fā)率為12.73%，對照組為29.63%，試驗(yàn)組的累積復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Log-Rank2=4.676，P=0.031），見圖1。

2.5? 不良反應(yīng)比較

治療后，試驗(yàn)組的不良反應(yīng)情況顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其中試驗(yàn)組的陰道不規(guī)則少量流血、宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)脫落的人數(shù)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），出現(xiàn)乳房輕微脹痛及卵巢功能性囊腫現(xiàn)象的患者人數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表5。

3? 討論

子宮腺肌病是育齡婦女常見的婦科疾病，以子宮肌層內(nèi)存在異位子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)為特征，痛經(jīng)、子宮異常出血、慢性盆腔疼痛及深度性交困難是其常見的臨床癥狀[9]。子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為子宮腺肌病起源于子宮內(nèi)膜深部，存在于子宮內(nèi)膜平滑肌纖維束之間的內(nèi)陷，主要發(fā)生于子宮創(chuàng)傷事件后，如剖宮產(chǎn)、人工流產(chǎn)等。目前子宮腺肌病的治療仍是臨床研究的熱點(diǎn)，子宮全切術(shù)為根治子宮腺肌病最有效的方法，但不適用于需要保存生育能力的育齡婦女，且子宮切除后常引起腹部疼痛等不適癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[10]。目前藥物聯(lián)合子宮腺肌瘤切除術(shù)為臨床常用治療方式，本研究旨在觀察屈螺酮炔雌醇片在治療子宮腺肌病術(shù)后患者的臨床療效，以便為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

屈螺酮炔雌醇片為屈螺酮及炔雌醇的復(fù)合制劑，是一種小劑量短效口服避孕藥[11]，具有高效的孕激素活性，可有效削弱子宮內(nèi)膜的增生，改善患者的月經(jīng)情況[12]。屈螺酮為17α-螺內(nèi)酯的衍生物，是目前藥理學(xué)特征最接近天然孕酮的孕激素，同時具備抗鹽皮質(zhì)激素及抗雄激素活性[13]，且其不與雌激素受體相結(jié)合，可加速子宮內(nèi)膜萎縮，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，同時還能降低醛固酮，從而減輕鈉、水潴留，可有效緩解患者的經(jīng)前期綜合征[14]。屈螺酮炔雌醇片可抑制排卵，降低患者體內(nèi)的雌激素水平既前列腺素水平，可有效緩解痛經(jīng)、抑制排卵、減少子宮內(nèi)膜厚度，從而使月經(jīng)量減少，進(jìn)一步緩解痛經(jīng)[11]，是目前臨床治療子宮腺肌病的常用的口服避孕藥。

CA125是一種來源于體腔上皮細(xì)胞表面的抗原，為一種可與單克隆抗體OC125特異性結(jié)合的高分子糖蛋白，在子宮內(nèi)膜、宮頸管等組織中均可檢測出，是子宮內(nèi)膜癌的良好預(yù)測因子[15-16]。研究表明，子宮腺肌病患者血清中的CA125系由肌間異位子宮內(nèi)膜分泌、釋放入血，使血清中CA125水平升高，具有一定的敏感性，可作為子宮腺肌病患者初篩檢查，且子宮腺肌病患者體內(nèi)的CA125水平明顯高于子宮肌瘤患者體內(nèi)的CA125水平，可用于兩者間的鑒別診斷[17]。此外還有相關(guān)研究表明，發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)的CA125水平是正常人的2～4倍[18]，目前CA125已被廣泛應(yīng)用于子宮腺肌病患者的診斷及隨訪[19]。

本研究通過觀察治療前后兩組患者的痛經(jīng)程度、月經(jīng)量、CA125水平及復(fù)發(fā)率，評價屈螺酮炔雌醇片治療子宮腺肌病術(shù)后患者的臨床療效。結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者治療后的痛經(jīng)程度明顯低于對照組，月經(jīng)量明顯少于對照組，說明屈螺酮炔雌醇片可有效緩解患者的痛經(jīng)癥狀，減少子宮內(nèi)膜厚度，減少患者的月經(jīng)量，從而能進(jìn)一步緩解痛經(jīng)；試驗(yàn)組患者的CA125水平及12個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，說明屈螺酮炔雌醇片可有效治療子宮腺肌病，降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險。對兩組患者12個月內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計并比較，試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯低于對照組，且上述不良反應(yīng)多于治療前3個月內(nèi)發(fā)生，隨著時間推移多可耐受，不影響治療。研究顯示，患者出現(xiàn)月經(jīng)點(diǎn)滴的癥狀與治療初期宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)不穩(wěn)定釋放左炔諾孕酮，導(dǎo)致子宮局部藥物濃度升高，使子宮內(nèi)膜促性變大，高濃度孕激素使得子宮內(nèi)膜不完全同步脫落所致，而在治療初期，加用屈螺酮炔雌醇片可拮抗子宮內(nèi)膜的不完全同步增生及分泌，有效改善患者痛經(jīng)及引導(dǎo)不規(guī)則出血癥狀，安全有效[5]。

據(jù)國內(nèi)相關(guān)研究顯示，屈螺酮炔雌醇片聯(lián)合中藥口服可有效減輕患者的臨床癥狀，減小子宮體積，抑制患者體內(nèi)雌激素分泌，有效改善患者的生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[20]。根據(jù)白麗平[21]的研究結(jié)果表明屈螺酮炔雌醇片聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)可有效改善患者月經(jīng)量過多、痛經(jīng)等臨床癥狀，此外還可有效減少因置入左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)導(dǎo)致的子宮點(diǎn)滴出血時間，并能有效縮小子宮。

綜上，屈螺酮炔雌醇片可有效減輕子宮腺肌病患者痛經(jīng)程度，減少患者的月經(jīng)量，并能有效防止其復(fù)發(fā)，安全有效，不良反應(yīng)較少，值得臨床應(yīng)用。但因本試驗(yàn)未進(jìn)行長期、大樣本觀察，因此應(yīng)更深入對屈螺酮炔雌醇片治療子宮腺肌病術(shù)后患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)以觀察其對子宮腺肌病遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響情況，使該藥物的臨床應(yīng)用更具有理論依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] YEH C C， SU F H， TZENG C R， et al. Women with adenomyosis are at higher risks of endometrial and thyroid cancers： a population-based historical cohort study[J]. PLoS One， 2018， 13（3）： e0194011.

[2] KRENTEL H， CEZAR C， BECKER S， et al. From clinical symptoms to MR imaging： diagnostic steps in adenomyosis[J]. Biomed Res Int， 2017， 2017： 1–6.

[3] 張信美， 黃秀峰. 子宮腺肌病手術(shù)治療策略[J]. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志， 2017， 33（2）： 145–148.

[4] 朱書铔， 汪煉. 子宮腺肌病的治療進(jìn)展[J]. 重慶醫(yī)學(xué)， 2015， 44（23）： 3278–3280.

[5] 樂儒， 彭松. 子宮腺肌病聯(lián)合治療進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生， 2015， 31（6）： 841–843.

[6] 周應(yīng)芳， 白文佩. 子宮腺肌病診斷及治療研究進(jìn)展[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2006（2）： 142–144.

[7] 嚴(yán)廣斌. 視覺模擬評分法[J]. 中華關(guān)節(jié)外科雜志： 電子版， 2014， 8（2）： 645.

[8] 賈素娟， 王治潔， 張美琴， 等. 血清CA125、HE4和影像學(xué)檢查在上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)診斷中的應(yīng)用價值[J]. 中國癌癥雜志， 2015， 25（6）： 452–456.

[9] DI SSA， CALAGNA G， SANTANGELO F， et al. The role of hysteroscopy in the diagnosis and treatment of adenomyosis[J]. Biomed Res Int， 2017， 2017： 2518396.

[10] 吳佳佳， 馮冠男. 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮腺肌病臨床療效及安全性觀察[J]. 牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2017， 38（6）： 47–51.

[11] 袁虹. 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療子宮腺肌病的療效觀察[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志， 2014， 30（2）： 124–128.

[12] 林營. 宮腔鏡聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療子宮內(nèi)膜息肉的療效觀察[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2018， 24（33）： 52–54.

[13] 楊周生， 郭歆， 劉智， 等. 屈螺酮炔雌醇片在中國健康女性的生物等效性研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志， 2015， 31（20）： 2017–2020.

[14] 笪海棠. 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療子宮腺肌病效果觀察[J]. 中國處方藥， 2016， 14（9）： 47–48.

[15] 潘輝， 梅佩玉， 鮑舟君， 等. Logistic回歸及ROC曲線評價血清CA125、CA19-9檢測對子宮腺肌病的診斷價值[J]. 中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志， 2015， 25（4）： 532–534.

[16] JIANG T， HUANG L， ZHANG S. Preoperative serum CA125： a useful marker for surgical management of endometrial cancer[J]. BMC Cancer， 2015， 15（1）： 1–8.

[17] 翟蓓， 周洋， 周薇， 等. 超聲檢查、磁共振及血清CA125測定診斷子宮腺肌病的臨床評價[J]. 醫(yī)學(xué)信息， 2018， 31（11）： 154–155， 158.

[18] 路士芬. CA125診斷子宮內(nèi)膜異位癥的意義及相關(guān)因素分析[J]. 標(biāo)記免疫分析與臨床， 2015， 22（7）： 654–656， 659.

[19] JIANG C， LIU C， GUO J， et al. CA125 modified by PLT and NLR improves the predictive accuracy of adenomyosis-derived pelvic dense adhesion[J]. Medicine （Baltimore）， 2017， 96（19）： e6880.

[20] 劉菊紅， 唐世倩， 彭沙， 等. 桂枝茯苓膠囊聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床研究[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床， 2018， 33（12）： 3279–3283.

[21] 白麗平. 單用LNG-IUS與聯(lián)用屈螺酮炔雌醇治療子宮腺肌病比較[J]. 臨床醫(yī)學(xué)， 2015， 35（5）： 89–90.

（收稿日期：2022–08–24）

（修回日期：2022–12–06）