3,3’-二吲哚甲烷在抗腫瘤方面的研究進展

鄧啟成 張西 劉海

[摘要] 3，3-二吲哚甲烷是一種從十字花科蔬菜中提取的天然化合物，其抗腫瘤的作用得到了廣泛研究。本綜述主要探討了近年來3，3-二吲哚甲烷（diindolylmethane，DIM）抗腫瘤作用的最新進展。DIM在各類癌癥中研究廣泛，乳腺癌、前列腺癌最為常見，消化道腫瘤也是研究的熱點，在鼻咽癌、黑色素瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、肺癌中也有一定研究。另外，DIM的衍生物也被發(fā)現(xiàn)對各類癌癥效果顯著。而DIM體內(nèi)濃度的測定、不良反應(yīng)及如何提高DIM的吸收效率也是研究的焦點。

[關(guān)鍵詞] 3，3-二吲哚甲烷；腫瘤；吲哚類衍生物；聯(lián)合作用

[中圖分類號] R73-3? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.032

惡性腫瘤作為全球第二大常見的死亡原因，預(yù)計將成為21世紀人口預(yù)期壽命增長的最主要障礙之一[1]。隨著近年來醫(yī)學的飛速發(fā)展，手術(shù)、放療、化療、免疫治療、靶向治療等手段的合理運用，使惡性腫瘤的生存率和治愈率不斷提高。但每種治療手段都存在著不同的局限性，如手術(shù)風險大、并發(fā)癥多、可導致器官功能的缺失等；放療和化療對健康狀況不佳的患者來說很難耐受；免疫治療、靶向治療雖取得了一定的進展，但在惡性腫瘤種類運用上還比較局限。同時，惡性腫瘤早期臨床癥狀不明顯，就診時往往處于中晚期，失去臨床治愈機會，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，導致高死亡率。因此，惡性腫瘤的治療尚有很多地方值得我們?nèi)ミM一步研究。

天然化合物的研究是腫瘤相關(guān)疾病治療中的一個熱點。要成為一種抗腫瘤的天然化合物，需要基于以下幾點：①該物質(zhì)經(jīng)過驗證有抗腫瘤作用；②該物質(zhì)在適宜劑量下對正常細胞無殺滅作用；③該物質(zhì)能夠真正在血液中達到抗腫瘤所需要的濃度。細胞試驗是研究該類藥物的基礎(chǔ)也是重要環(huán)節(jié)，除了生物學行為研究，還要去尋找潛在治療靶點。尋找新的治療藥物至關(guān)重要，清楚地了解導致癌癥進展的生理過程也同樣重要。許多信號軸、信號通路及其組成成員與人類癌癥的發(fā)生、促進和進展有關(guān)。天然藥物作為當前研究熱點，其多靶向（致敏性）表明這是一種理想的潛在抗腫瘤藥物[2]。研究發(fā)現(xiàn)被診斷為乳腺癌的女性，飲食攝入十字花科蔬菜的比例遠低于對照組[3-4]。近年來，對于3，3-二吲哚甲烷（diindolylmethane，DIM）的研究如火如荼，除了傳統(tǒng)細胞學研究DIM對通路、機制的影響以外，還有一些新的研究方向：①DIM的代謝及其衍生物的作用；②藥物聯(lián)合作用；③腫瘤的放射增敏以及對正常組織輻射暴露的保護作用；④DIM在體內(nèi)濃度檢測方法；⑤如何提高DIM的生物利用度等。

1? 抗腫瘤試驗

1.1? 體外及動物試驗

1.1.1? 乳腺癌? MCF-7人乳腺癌細胞系是被作為DIM廣泛研究的癌細胞系，既往研究提示DIM主要影響這些雌激素受體（estrogen receptor，ER）調(diào)節(jié)細胞中的ER依賴性信號傳導[5]。隨著研究的深入，DIM被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、抑制、激素調(diào)節(jié)等階段都起著重要作用。DIM可通過抑制乳腺癌細胞中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）/腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β，TGF-β）相關(guān)信號通路，有效抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）過程[6]。異種抑制小鼠模型顯示DIM可能通過抑制CXCR4蛋白表達抑制E2、TCS或BPA誘導的EMT、遷移和侵襲MCF-7乳腺癌細胞[7]。研究指出，吲哚-3-甲醇（DIM的前體物質(zhì)，在體內(nèi)代謝后主要生成DIM）和DIM都會提高抑癌基因let-7a-e、miR-19a、miR-17-5p和miR-20a的表達以及顯著抑制CDK4和CDK6的表達[8]。

1.1.2? 前列腺癌? DIM是雄激素受體（androgen receptor，AR）的拮抗劑，這也導致人們將前列腺作為吲哚-3-甲醇/DIM化學預(yù)防的靶點[5]。DIM通過表觀遺傳調(diào)節(jié)抑制AR依賴性基因轉(zhuǎn)錄，導致前列腺癌細胞中的DNA損傷和基因組不穩(wěn)定[9]。近年來，與恩扎魯胺（enzaluidine，ENZ）的耐藥性相關(guān)的雄激素剝奪治療后的去勢抵抗前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）是研究熱點，恩扎魯胺的耐藥性部分是由于miR-34a、miR-124、miR-27b、miR-320和let-7等微RNA的表達失調(diào)，而體外和體內(nèi)生物反應(yīng)性DIM處理導致野生型AR表達下調(diào)，從而通過let-7、miR-27b、miR-320和miR-34a在人前列腺癌中的重新表達而解除調(diào)控[10]。同時，DIM和ENZ聯(lián)合治療調(diào)節(jié)Wnt信號，不僅減少AR表達，而且減少AR-v7表達，EMT抑制癌細胞增殖、侵襲和遷移，以改善ENZ抵抗[11]。

1.1.3? 消化道腫瘤? DIM在消化道腫瘤中同樣研究廣泛。DIM作用于胃腸道腫瘤的細胞和分子過程，包括凋亡、自噬、侵襲、細胞周期調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)移、血管生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。近年來研究的腫瘤類型有胃癌、直腸癌、胰腺癌及肝癌。在胃癌中，DIM可以通過上調(diào)活性氧、減少谷胱甘肽水平、降低SLC7A11和GPX4水平從而誘導鐵下垂發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。DIM治療后，通過上調(diào)基質(zhì)相互作用分子1（stromal interaction molecular 1，STIM1）和降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）Ca2+水平激活STIM1介導的儲存操作鈣進入，從而誘導胃癌細胞死亡[13]。DIM調(diào)節(jié)TRAF2/p38 MAPK信號通路對于抑制胃癌增殖和誘導凋亡至關(guān)重要[14]。DIM通過β-TrCP介導的胃癌間充質(zhì)干細胞NF-κB激活抑制胃癌進展[15]。小鼠雙分鐘2同源物（mouse double minute 2 homologue，MDM2）對抑癌蛋白p53負性調(diào)節(jié)，而DIM可降低mRNA和蛋白質(zhì)水平的MDM2，抑制癌細胞增殖，誘導細胞周期阻滯和凋亡[16]；DIM還可以通過觸發(fā)結(jié)直腸癌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下調(diào)細胞周期蛋白D1[17]。對于食道癌（esophageal carcinoma，ESCC），DIM對芳烴類受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）的調(diào)節(jié)可以通過抑制RhoA/ROCK1介導的COX2/PGE2途徑逆轉(zhuǎn)EMT過程并抑制ESCC的轉(zhuǎn)移[18]。肝癌方面，DIM治療通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)激活半胱天冬酶依賴的凋亡途徑并抑制EMT，以濃度依賴性方式顯著抑制肝癌細胞的生長、增殖、遷移和侵襲[19]。

1.1.4? 其他腫瘤? 近年來，還有一些腫瘤被發(fā)現(xiàn)和DIM有關(guān)聯(lián)。有研究報道低劑量DIM長期處理鼻咽癌細胞（nasopharyngeal carcinoma，NPC）可抑制細胞增殖，促進凋亡，其途徑是通過ERK信號的影響實現(xiàn)的，而在短期高劑量下改變的PI3K/Akt、NF-κB、P38、JNK通路并未發(fā)生改變[20]。該團隊還證實了DIM通過調(diào)節(jié)端粒酶在鼻咽癌細胞中具有促凋亡和抗增殖作用[21]。對于惡性黑色素瘤，DIM可以激活ROS-p38-p53和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導的途徑，此兩個途徑通過減弱Bcl-2表達和上調(diào)BAX誘導線粒體凋亡途徑[22]。同時，DIM通過PTEN/Akt信號激活的線粒體凋亡途徑對惡性黑色素瘤細胞具有抗腫瘤作用[23]。在研究癌癥免疫方面，DIM通過下調(diào)miR-21水平并激活PTEN/PIAS3-STAT3通路對骨髓源性抑制細胞（bone marrow derived suppressor cells，MDSCs）產(chǎn)生抑制作用，表明基于抗靶向程序性細胞死亡蛋白1抗體和DIM聯(lián)合治療的策略可能為癌癥免疫治療提供一種新途徑[24]。對于卵巢癌，DIM抑制STAT3和AKT蛋白的磷酸化及其下游蛋白的表達，從而顯著增強DIM抗腫瘤活性和順鉑敏感性[25]。但總體來說，DIM對這些腫瘤的作用相對較差，半數(shù)抑制濃度較高，能否真正在實際運用中影響表觀遺傳、通路等還有待進一步研究。

1.2? 人體試驗

關(guān)于DIM的臨床研究較少，主要集中在乳腺癌及前列腺癌。乳腺密度是公認的乳腺癌風險預(yù)測因子。BRCA攜帶者每天補充DIM 100mg，持續(xù)11年，與MRI影像顯示纖維腺組織數(shù)量顯著下降相關(guān)，且雌二醇及睪酮水平均下降，說明規(guī)律服用DIM能降低BRCA攜帶者的患病風險[26]。而另一組研究顯示，在服用他莫昔芬治療乳腺癌的患者中，每日口服DIM制劑可促進雌激素代謝和性激素結(jié)合球蛋白循環(huán)水平的有利變化：2-羥基/16α-羥基雌激素的比值是雌激素依賴性癌癥和宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）風險的生物標志物，同時使用吲哚-3-甲醇和DIM的臨床試驗導致該比率增加，對于CIN，明顯改善了臨床結(jié)果[27]。計劃進行前列腺切除術(shù)的男性補充DIM后，不僅前列腺中的雄激素受體水平降低，而且受體被排除在細胞核之外[28]。

2? 聯(lián)合用藥

2.1? 與現(xiàn)有化療藥物聯(lián)用

在近幾年的研究中，常以小劑量DIM作為輔助來增強現(xiàn)有化療藥物、靶向治療藥物的療效。DIM可通過二氫乳清酸脫氫酶中阻斷誘導嘧啶合成，增強氟尿嘧啶的抗腫瘤功效[29]。DIM可通過調(diào)節(jié)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1和Krüppel樣因子4來增強紫杉醇對MCF-7的抗腫瘤作用[30]。DIM和ENZ聯(lián)合治療，可調(diào)節(jié)Wnt信號，減少AR及AR-v7表達，抑制EMT抑制癌細胞增殖、侵襲和遷移，以改善ENZ抵抗[11]。DIM可通過增加活性氧提高乳腺癌細胞對多西紫杉醇治療的敏感性[31]。

2.2? 與其他化合物聯(lián)用

姜黃素、百里香醌和DIM聯(lián)用，可以通過抑制血管生成來抑制癌癥進展；AKT抑制劑與DIM的聯(lián)用有助于乳腺癌細胞凋亡；氨基氧乙酸和DL-丙炔甘氨酸可增強DIM對人胃癌細胞的抗腫瘤作用，鈣離子載體可增強DIM誘導的肝癌細胞的抗腫瘤作用；百里香醌可抑制自噬，增強DIM的抗腫瘤功效[32-36]。

3? 對放療增敏與組織保護的作用

放射治療（radiotherapy，RT）是目前癌癥的主要治療方法，在如何增強腫瘤組織的輻射損傷和保護健康組織方面，仍面臨許多挑戰(zhàn)。放射增敏劑是當前的研究熱點，一般是通過加速DNA損傷和產(chǎn)生自由基來增強對腫瘤組織的損傷[37]。DIM在近年來被證實對放療敏感性有一定的促進作用，DIM在RT后增加了腫瘤內(nèi)免疫細胞，有助于增強免疫反應(yīng)，可在體外和體內(nèi)保護正常細胞免受輻射誘導的即時損傷。通過對培養(yǎng)細胞的轉(zhuǎn)錄組分析表明，DIM可輕微增加一些通常在輻射后誘導的基因的表達，如細胞周期阻滯和細胞凋亡[38]。同時，DIM可以保護正常組織減輕電離輻射。有文獻表明DIM可以保護人腸上皮細胞-6免受電離輻射，主要原因是DIM具有抗DNA損傷作用，還可降低活性氧水平和抗氧化酶活性[39]。研究顯示，采用白藜蘆醇+DIM的組合，通過抵消直接和間接影響，可在分子、細胞和組織水平有效保護電離輻射誘導的損傷[40]。

4? 結(jié)語

迄今為止的研究表明，DIM通過多種信號通路，對癌癥細胞中發(fā)揮抗增殖特性。DIM在性激素依賴性腫瘤如乳腺癌、前列腺癌中的研究較多，在胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤、肺癌、黑色素瘤中也有一定研究。DIM治療癌癥涉及通靶點較多，以調(diào)控性激素相關(guān)靶點為主，近年來主要以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、線粒體凋亡、鐵下垂的研究為主，在表觀遺傳學如甲基化、組蛋白修飾等方面也有進展。在聯(lián)合用藥方面，DIM可增強氟尿嘧啶、紫杉醇、恩扎魯胺、多西紫杉醇等化合物的抗腫瘤作用。DIM的不良反應(yīng)尚在研究當中，目前關(guān)于DIM臨床方面的試驗開展還較少，期待有更充足的證據(jù)來證實DIM在癌癥中的治療作用。

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（收稿日期：2022–07–27）

（修回日期：2022–12–06）