低分子肝素抗凝治療對(duì)ICU膿毒癥患者免疫功能、凝血功能及炎癥指標(biāo)影響

鄭文麗 林慧娟 丁國(guó)明 邵飛飛 羅金明

[摘要] 目的 探討重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）膿毒癥患者應(yīng)用低分子肝素抗凝治療對(duì)患者免疫功能、凝血功能及炎癥指標(biāo)的影響。方法 選取2020年1月至2022年7月臺(tái)州市第一人民醫(yī)院收治的ICU膿毒癥患者80例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=40）和觀察組（n=40）。對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予低分子肝素抗凝治療，比較兩組患者的免疫功能、凝血功能和炎癥指標(biāo)水平。結(jié)果 治療后，觀察組各項(xiàng)免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）水平的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間水平組間比較，觀察組低于對(duì)照組，纖維蛋白原水平組間比較，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-10、腫瘤壞死因子-α水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 ICU膿毒癥使用低分子肝素抗凝治療，在提高機(jī)體免疫功能，降低炎癥反應(yīng)和改善凝血功能等方面，均能發(fā)揮較好的效果，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；低分子肝素；凝血功能；炎癥指標(biāo)；免疫功能

[中圖分類號(hào)] R631? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.013

[Abstract] Objective To explore the effect of low molecular weight heparin anticoagulation on the immune function， coagulation function and inflammatory index of septic patients in intensive care unit （ICU）. Methods A total of 80 patients admitted to ICU of Taizhou First People's Hospital from January 2020 to July 2022 were selected and divided into the control group （n=40） and the observation group （n=40） according to random number table. The control group was treated with routine therapy， and the observation group was treated with low molecular weight heparin on the basis of routine therapy. The immune function， coagulation function， inflammatory index of the two groups were compared. Results After treatment， the improvement of immune indexes （CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+） in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The level of prothrombin time and activated partial thromboplastin time after treatment in the observation group were lower than those in the control group， and the level of fibrinogen in the observation group was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， compared with the control group， the C reactive protein， tumor necrosis factor-α， interleukin-6 and interleukin-10 in the observation group were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion The anticoagulant therapy with low molecular weight heparin in ICU sepsis can play a good role in improving immune function， reducing inflammatory reaction and improving coagulation function， and has high clinical application value.

[Key words] Sepsis; Low molecular weight heparin; Coagulation function; Inflammatory index; Immunity

膿毒癥是較為常見的嚴(yán)重感染、休克和創(chuàng)傷等疾病的并發(fā)癥之一，若診斷、治療不及時(shí)，?？蓪?dǎo)致危重癥患者死亡[1]。在膿毒癥的發(fā)病過(guò)程和后期病情進(jìn)展中，凝血功能的異?；罨鹬浅Ｖ匾淖饔?，這也是膿毒癥所致患者多臟器功能不全的一個(gè)重要因素。低分子肝素在被用于膿毒癥治療時(shí)，作用快速且藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，同時(shí)在抗血栓方面也有較好的效果。相比于普通肝素，低分子肝素生物利用度高、半衰期長(zhǎng)、出血風(fēng)險(xiǎn)低，能有效改善患者凝血功能，提高治療效果[2]。國(guó)內(nèi)外關(guān)于低分子肝素治療膿毒癥的文獻(xiàn)報(bào)道較多，但從膿毒癥患者的免疫功能、凝血功能及炎癥指標(biāo)三者相互作用角度展開比較少?；诖耍狙芯刻接懥四摱景Y患者應(yīng)用低分子肝素抗凝治療對(duì)患者免疫功能、凝血功能及炎癥指標(biāo)的影響。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2020年1月至2022年7月臺(tái)州市第一人民醫(yī)院收治的ICU膿毒癥患者80例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=40）和觀察組（n=40）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均知情同意；②符合《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者無(wú)語(yǔ)言和精神障礙；④患者身體狀況可加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前使用過(guò)肝素導(dǎo)致血小板減少的患者；②對(duì)本研究所用藥物存在過(guò)敏者；③哺乳、妊娠期婦女；④配合度差的患者；⑤存在活動(dòng)性出血者；⑥合并顱腦疾病和重要臟器障礙及惡性腫瘤等疾病者。觀察組中，男22例，女18例，年齡24～75歲，平均（56.23±3.21）歲；對(duì)照組中，男23例，女17例，年齡23～74歲，平均（56.24±3.25）歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過(guò)臺(tái)州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2022-KY017-02）。

1.2? 方法

對(duì)照組行常規(guī)治療，對(duì)癥治療患者的原發(fā)基礎(chǔ)疾病，患病初期給予患者液體復(fù)蘇，采用廣譜抗生素對(duì)患者體內(nèi)的感染進(jìn)行控制，保持患者的酸堿平衡，對(duì)患者的水電解質(zhì)紊亂給予糾正；對(duì)應(yīng)激性潰瘍進(jìn)行積極預(yù)防，采取措施將患者的血壓和血糖水平控制在平穩(wěn)狀態(tài)，治療過(guò)程中要注意保護(hù)患者的臟器功能，為患者提供合理的營(yíng)養(yǎng)支持；密切監(jiān)測(cè)患者的血糖、血?dú)夥治?、肝腎功能、血常規(guī)和凝血功能等，給予患者病原學(xué)有關(guān)檢查。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用低分子肝素抗凝治療，皮下注射低分子肝素鈣（生產(chǎn)單位：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030429，規(guī)格：0.4ml：5000IU），1次/d，每次0.4ml（有腎功能損害患者根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量），連續(xù)治療7d。

1.3? 觀察指標(biāo)

分別于治療前和治療7d后，檢測(cè)以下觀察指標(biāo)。①免疫功能指標(biāo)：清晨空腹采集外周靜脈血3ml，采集完成后5h內(nèi)，采用熒光標(biāo)記法通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+和CD8+，并計(jì)算CD4+/CD8+比值[4]。②凝血功能指標(biāo)：清晨空腹采集外周靜脈血5ml，經(jīng)離心處理后，取血清標(biāo)本，采集完成后24h內(nèi)，檢測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT），檢測(cè)所用設(shè)備為全自動(dòng)凝血分析儀[5]。③炎癥因子：清晨空腹采集外周靜脈血5ml，放于70℃冰箱冷凍待測(cè)，采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平；腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)[6]。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 免疫功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組免疫功能指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，觀察組CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2? 凝血功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組凝血功能功能指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組的PT、APTT水平低于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3? 炎性指標(biāo)水平比較

治療前，兩組炎性指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組IL-6、CRP、IL-10、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3? 討論

膿毒癥的發(fā)生主要是免疫功能紊亂、凝血功能障礙和炎癥失控三者相互作用的結(jié)果。膿毒癥不僅破壞機(jī)體組織，還可損傷患者的臟器功能。此外，膿毒癥的炎癥反應(yīng)可破壞凝血系統(tǒng)，不斷消耗患者機(jī)體的內(nèi)源性抗凝因子，抑制纖溶活性，產(chǎn)生微循環(huán)血栓，給患者的身體帶來(lái)嚴(yán)重影響，如組織出現(xiàn)缺氧狀況、器官功能不全等[7]。炎癥因子還可破壞患者的生理性抗凝機(jī)制，損傷患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞，使外源性凝血機(jī)制被異常激活，從而加重炎癥。當(dāng)機(jī)體遭受外界感染而發(fā)生炎癥時(shí)，細(xì)胞免疫功能也會(huì)隨之減弱。以上步驟不斷循壞發(fā)生，持續(xù)消耗患者體內(nèi)抗凝物質(zhì)使之耗竭，由此導(dǎo)致凝血和抗凝二者之間的平衡被打破，機(jī)體的凝血功能出現(xiàn)嚴(yán)重障礙[8]。膿毒癥的病情會(huì)因凝血功能、器官功能障礙而加重甚至出現(xiàn)膿毒性休克情況，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。

對(duì)于膿毒癥，臨床上以往采用廣譜抗生素和對(duì)癥處理等常規(guī)治療方法，臨床療效有限，且由于ICU患者相比于普通患者常伴有較多基礎(chǔ)疾病，病情較嚴(yán)重，受各種因素影響，常規(guī)治療方法的療效不太顯著[9-10]。低分子肝素是由普通肝素解聚形成，在防止血液凝固和抵抗血栓等方面具有較好的效果，有抗凝血酶活性，在抗血栓方面，低分子肝素的作用持久且快速，出血風(fēng)險(xiǎn)較低，且生物利用度較高，半衰期長(zhǎng)，臨床上應(yīng)用廣泛[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組PT、APTT水平低于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平比較高于對(duì)照組，與以往研究結(jié)果一致，說(shuō)明低分子肝素能更好的改善膿毒癥患者的凝血功能。

TNF-α是常用的炎癥指標(biāo)，健康人血清中TNF-α含量極低，但當(dāng)機(jī)體組織出現(xiàn)損傷或受到感染時(shí)，TNF-α水平會(huì)急劇上升[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CRP、TNF-α、IL-6、IL-10水平組低于對(duì)照組，說(shuō)明低分子肝素可有效降低炎癥反應(yīng)。尤金枝等[13]研究顯示，膿毒癥大鼠靜脈血中的IL-6和TNF-α通過(guò)低分子肝素治療后顯著降低，進(jìn)而抑制膿毒癥的炎癥。李?yuàn)櫟萚14]研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)炎癥因子如TNF-α、CRP、IL-6及IL-10等對(duì)于膿毒癥均有重要作用。CRP作為多糖蛋白參與炎癥過(guò)程，可促使機(jī)體釋放炎癥因子。IL-6持續(xù)性升高提示機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，與IL-6相比，IL-10在機(jī)體內(nèi)的表達(dá)較晚，IL-10的過(guò)度表達(dá)能使機(jī)體的免疫應(yīng)答產(chǎn)生抑制作用[15]。

人體細(xì)胞免疫機(jī)能的變化可以通過(guò)人體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群的變化進(jìn)行評(píng)估[16]。CD3+細(xì)胞是成熟的T淋巴細(xì)胞，CD3+水平會(huì)受到機(jī)體反應(yīng)影響[17]；CD4+能通過(guò)細(xì)胞因子的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用；對(duì)于機(jī)體內(nèi)的靶細(xì)胞和帶有特異性抗原的細(xì)胞，CD8+能直接殺傷[18]；臨床診斷中，機(jī)體免疫功能紊亂，可以用CD4+/CD8+這一指標(biāo)進(jìn)行診斷，該比值過(guò)低時(shí)說(shuō)明機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)[19-20]。本研究中，治療后，觀察組的各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，提示膿毒癥的治療中應(yīng)用低分子肝素可提高機(jī)體免疫功能。這可能與低分子肝素能改善患者凝血功能和降低炎癥反應(yīng)有關(guān)。戴琳琳等[21]的研究認(rèn)為，低分子肝素能改善膿毒癥患者病情，促進(jìn)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，ICU膿毒癥使用低分子肝素抗凝治療，在提高機(jī)體免疫功能、降低炎癥反應(yīng)和改善凝血功能等方面，均能發(fā)揮較好的效果，值得臨床應(yīng)用推廣，本研究可作為臨床治療膿毒癥的參考依據(jù)。

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（收稿日期：2022–08–24）

（修回日期：2022–09–07）