• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    納米抗菌藥物治療胞內(nèi)菌感染的研究進展

    2023-04-29 02:42:27李朔陳鑫吳昊陳冬梅謝書宇
    國外醫(yī)藥抗生素分冊 2023年3期
    關(guān)鍵詞:抗菌活性抗菌藥物

    李朔 陳鑫 吳昊 陳冬梅 謝書宇

    摘要:胞內(nèi)菌通過在宿主細胞內(nèi)生存以逃避機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,宿主細胞的膜屏障作用致使抗菌藥物無法進入胞內(nèi)殺滅細菌,這使得胞內(nèi)菌感染成為一大治療難題。納米藥物的獨特結(jié)構(gòu)促使其能有效跨細胞轉(zhuǎn)運并逃逸溶酶體降解,因此所荷載的抗菌藥物能在胞內(nèi)維持有效濃度,實現(xiàn)胞內(nèi)菌感染的高效治療。此外,許多納米材料自身也具備獨特的抗菌特性。本文將對納米藥物治療胞內(nèi)菌感染的藥效學及機制進行總結(jié)概述,以期為抗胞內(nèi)菌納米藥物的研發(fā)提供借鑒,并為解決胞內(nèi)菌感染的治療難題提供新方案。

    關(guān)鍵詞:納米系統(tǒng);胞內(nèi)菌;抗菌藥物;胞內(nèi)傳遞;抗菌活性;抗菌策略

    中圖分類號:R978.1? ? ? ?文獻標志碼:A? ? ? ? ?文章編號:1001-8751(2023)03-0211-06

    Research Progress of Nano-antimicrobial Drugs for Intracellular

    Bacteria Infection Treatment

    Li Shuo1, Chen Xin1, Wu Hao1, Chen Dong-mei1,2, Xie Shu-yu1

    (1 Reference Laboratory for the Test of Veterinary Drug Residues, Huazhong Agricultural University,? ?Wuhan? ?430070;

    2 National Veterinary Drug Safety Evaluation, Huazhong Agricultural University,? ?Wuhan? ?430070)

    Abstract:The membrane barrier of the host cell prevents antibacterial drugs from entering the cell to kill the bacteria, making intracellular infections a major therapeutic challenge. The unique structure of nanomedicines allows them to be efficiently transported across cells and escape lysosomal degradation, thus maintaining effective intracellular concentrations of the loaded antibacterial drugs and enabling efficient treatment of intracellular bacterial infections. In addition, many nanomaterials have unique antimicrobial properties of their own. In this paper, we present an overview of the pharmacodynamics and mechanisms of nanomedicines for the treatment of intracellular infections, with a view to informing the development of anti-intracellular nanomedicines and providing new solutions to the therapeutic challenges of intracellular infections.

    Key words:nanosystems; intracellular bacteria; antibacterial drugs; intracellular delivery; antibacterial activity; antibacterial strategy

    1 前言

    細菌感染嚴重威脅了人類和動物的健康。EM-DAT公開數(shù)據(jù)顯示在1900—2008年期間,全球因細菌感染死亡的人數(shù)超過590萬,占總死亡人數(shù)的6成以上。2017年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,每年約有100萬人因細菌感染造成死亡,并且該數(shù)據(jù)正以每年32%的速度增長。據(jù)估計,到2050年,死亡人數(shù)將激增至1000萬[1]。細菌在宿主細胞的寄居部位不同,可將其分為胞外菌和胞內(nèi)菌。常見的胞內(nèi)菌有結(jié)核分枝桿菌、布氏桿菌、李斯特桿菌等。根據(jù)胞內(nèi)菌在宿主細胞內(nèi)生長繁殖的專一性可將其分為專性胞內(nèi)菌和兼性胞內(nèi)菌。專性胞內(nèi)菌只在宿主細胞存活和繁殖,如衣原體、立克次體等[2]。兼性胞內(nèi)菌,例如結(jié)核分枝桿菌、麻風桿菌、化膿性鏈球菌、化膿性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、沙門菌等,不僅可以在細胞內(nèi)復制,也可以在細胞外復制。胞內(nèi)菌可以通過寄生在宿主細胞內(nèi)來逃避免疫系統(tǒng)清除,胞內(nèi)菌比胞外菌更難清除,造成的危害也更嚴重[3]。例如,結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病仍是導致人類死亡的十大原因之一[4]。

    胞內(nèi)菌侵入機體,在細胞內(nèi)生長繁殖,產(chǎn)生毒素和其他代謝產(chǎn)物,引起急性或全身性感染。吞噬細胞的主要功能是清除宿主中細菌病原體,但胞內(nèi)菌特殊生存方式可逃避吞噬細胞的清除[5],在巨噬細胞中長期持續(xù)存活。如單核細胞增生李斯特菌和立克次體便可在巨噬細胞胞質(zhì)內(nèi)增殖,嗜肺李斯特菌定植于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)液泡內(nèi)[6],腸道沙門菌則在晚期內(nèi)體的隔室進行增殖[7]。由于胞內(nèi)菌可以逃避,抵抗機體的免疫反應,這導致胞內(nèi)菌和機體的免疫系統(tǒng)的長久共生,造成細菌的長期持續(xù)和反復感染,造成治療的難題。自1928年首個抗生素—青霉素被發(fā)現(xiàn)以來,抗生素在治療細菌感染方面便發(fā)揮了巨大的作用[8]。由于宿主細胞膜通透性低和外排轉(zhuǎn)運體的作用,臨床批準使用的絕大部分抗菌藥都無法穿透細胞膜并長時間在細胞內(nèi)存在,難以高效精準殺傷胞內(nèi)菌。同時,宿主細胞內(nèi)的強酸性吞噬溶酶體和氧化還原酶會使進入細胞的抗生素失活[9]。此外,抗生素長期的不規(guī)范使用甚至濫用,導致胞內(nèi)菌耐藥性增加,甚至出現(xiàn)多重耐藥(MRD)現(xiàn)象。胞內(nèi)菌侵入細胞后在宿主免疫力和持續(xù)性低濃度抗菌藥物的作用下以休眠狀態(tài)存活從而逃避抗生素的殺傷作用。因此,多數(shù)抗生素不但無法完全消除胞內(nèi)菌,還極易導致復發(fā)性感染。

    綜上所述,抗生素對胞內(nèi)菌治療效果較差主要源于以下三個因素:(1)宿主細胞膜屏障阻礙抗生素內(nèi)化,導致胞內(nèi)抗生素濃度低于最低有效濃度;(2)細胞內(nèi)微環(huán)境(例如酸性pH、酶等)減弱了抗生素的殺菌活性;(3)胞內(nèi)菌借助休眠模式來抵御抗生素的殺滅作用(如圖1)。因此,亟需新的有效策略來解決胞內(nèi)菌感染性疾病治療難題。納米傳遞系統(tǒng)可吸附、包裹、荷載和共價鏈接抗菌藥物,利用自身的小尺寸效應和比表面積效應實現(xiàn)抗菌藥物的緩釋、控釋、靶向、胞內(nèi)傳遞等作用。納米遞送系統(tǒng)通過增強細胞膜通透性和保留效應(EPR),使藥物優(yōu)先積聚在胞內(nèi)菌感染的靶向部位和細胞[10],達到優(yōu)于普通抗菌藥物的治療效果。更重要的是納米傳遞系統(tǒng)可將其荷載的藥物利用不同的內(nèi)吞途徑將高效輸送至細菌感染的細胞內(nèi),維持有效的濃度,從而高效發(fā)揮胞內(nèi)感染的作用,為解決胞內(nèi)菌治療難題提供了潛在的方案。

    本文將對納米藥物治療胞內(nèi)菌的機制及策略進行總結(jié),以期為治療胞內(nèi)菌的納米抗菌藥物的開發(fā)提供思路和借鑒。

    2 納米抗菌藥物治療胞內(nèi)菌的機理

    負載藥物的納米遞送系統(tǒng)和納米材料可向胞內(nèi)精準、高效遞送藥物從而提高抗菌藥物對胞內(nèi)菌的抗菌活性。通過對納米材料的設計和功能性修飾,如特異性配體對納米抗菌藥物進行表面修飾后可使納米特異性的識別感染細胞,從而使藥物靶向感染細胞傳遞和釋放。此外,部分納米仿生材料,如外泌體能夠穩(wěn)定的透過細胞膜,將納米藥物高效的遞送到細胞內(nèi)部發(fā)揮作用。另外,一些納米系統(tǒng)可以避免吞噬溶酶體酶的降解以及和寄生在胞內(nèi)的菌高效結(jié)合,實現(xiàn)亞細胞器和細菌的靶向,向胞內(nèi)寄生菌精準高效靶向遞送,從而實現(xiàn)胞內(nèi)菌感染的高效治療。本節(jié)將從納米系統(tǒng)和材料的跨膜轉(zhuǎn)運途徑、藥物胞內(nèi)的穩(wěn)定作用以及胞內(nèi)靶向等方面總結(jié)納米抗菌藥物抗胞內(nèi)菌感染的機制。

    2.1 納米系統(tǒng)的靶向宿主細胞傳遞機制

    納米系統(tǒng)可以通過主被動的方式實現(xiàn)感染部位和感染細胞的靶向遞送。例如,通過對納米系統(tǒng)表面的親水性修飾,可避免其被單核吞噬系統(tǒng)吞噬,從而延長其體內(nèi)循環(huán)時間[11]。目前,利用環(huán)境響應性策略(pH、酶、光、熱)和表面功能性修飾使納米靶向傳遞至感染部位和感染細胞成為主流策略和研究熱點。Tao等[12]通過將小分子、肽、抗體和適配體結(jié)合到納米系統(tǒng)表面,實現(xiàn)了納米粒在感染部位的蓄積。本課題組通過透明質(zhì)酸、明膠修飾的納米系統(tǒng)實現(xiàn)了對胞內(nèi)金黃色葡萄球菌感染部位的靶向傳遞。同時,以多重靶向分子卟啉作為組裝成分,實現(xiàn)了對金黃色葡萄球菌感染細胞及其胞內(nèi)寄生菌的多重靶向,提高了對胞內(nèi)金黃色葡萄球菌感染的治療效果[13]。

    2.2 納米系統(tǒng)攝入宿主細胞的機制

    由于細胞膜通透性、穩(wěn)定性和保留性差,多數(shù)抗生素(除大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類藥物外)的細胞內(nèi)化效率低,無法大量進入宿主細胞以清除胞內(nèi)菌[14]。納米高效跨膜轉(zhuǎn)運效率為抗生素胞內(nèi)輸送提供了新思路。感染部位的細胞膜通透性和保留效應(EPR)亦協(xié)助納米系統(tǒng)靶向進入感染部位。目前,模擬天然細胞膜或膜結(jié)構(gòu)而構(gòu)成的仿生納米遞送系統(tǒng)[如細胞外囊泡(EVs)[15],外泌體[16] 、凋亡小體等],因與宿主細胞成分相似,可通過膜的融合作用而實現(xiàn)有效跨宿主細胞膜轉(zhuǎn)運,增加了其荷載抗菌藥物的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運效率。例如,磷脂雙層組成脂質(zhì)體通過與生物膜的融合將包埋的化合物高效遞送至細胞內(nèi)。青霉素G(PenG)和左氧氟沙星(Levo)合成負載青霉素G的脂質(zhì)偶聯(lián)物能增強細胞對青霉素G的攝取,從而使99.99%的胞內(nèi)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌被清除[17]。涂有含金黃色葡萄球菌分泌物的納米顆粒(NP@EV)作為活性靶向抗生素載體,可對感染金黃色葡萄球菌的巨噬細胞產(chǎn)生更高效率的內(nèi)化,同時抗生素的釋放緩慢亦有利于治療胞內(nèi)菌造成的慢性感染。除了細胞膜的融合作用外,納米系統(tǒng)還可以通過吸附,穿透網(wǎng)格蛋白、小窩蛋白、非網(wǎng)格蛋白小窩蛋白介導的內(nèi)吞等內(nèi)吞途徑、微胞飲和吞噬等方式高效進入到宿主細胞從而使其荷載的藥物大量攝入感染細胞。Mitra等[18]制備了一種絲素蛋白納米粒,該納米??韶撦d利福平并以66.2±2.1%的細胞攝取效率經(jīng)網(wǎng)格蛋白和小窩蛋白介導的內(nèi)吞作用進入巨噬細胞,其對細胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的MIC90為34.0 ±6.2 μg/mL,而游離利福平MIC90僅為其1/17。通過調(diào)節(jié)納米系統(tǒng)的物理性質(zhì)(如大小,表面電荷,疏水性和形態(tài)等可)改變納米抗菌藥物攝入進細胞的速率和效率。本課題組前期研究表明,固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)的粒徑從150 nm增加到605 nm,其攜帶的恩諾沙星在細胞內(nèi)濃度顯著增強,605 nm的SLN在細胞中的積累效率約為游離恩諾沙星的27.06~37.71倍,顯著抑制了RAW264.7巨噬細胞中99.97%的細胞內(nèi)沙門菌生長[19]。

    2.3 降低抗菌藥物在胞內(nèi)溶酶體的降解

    胞內(nèi)菌通過其獨特的免疫逃避機制在宿主細胞內(nèi)存活[20]。例如,結(jié)核分枝桿菌能夠抵抗肺部巨噬細胞和中性粒細胞的殺傷作用,破壞溶酶體運輸途徑,從而在細胞內(nèi)存活。單核細胞增生李斯特菌等細菌則使用溶血素O(LLO)穿透吞噬體膜以逃避吞噬體,最終駐留于細胞質(zhì)[21]。常規(guī)抗菌藥物進入細胞后易被溶酶體降解,無法發(fā)揮藥效。研究發(fā)現(xiàn),納米粒能使?jié)B透壓升高,內(nèi)體破裂,從而實現(xiàn)藥物的內(nèi)體逃逸[22]。因此,許多可逃逸溶酶體酶解的納米藥物被設計開發(fā)。Ding等[23]將金納米粒(Au-NPs)與LLO毒素結(jié)合,以促進Au-NPs在小鼠胚胎成纖維細胞(MEFs)的溶酶體逃逸,并減少甚至阻止其排出。同時,用信號和靶向蛋白裝飾在納米粒表面能夠使納米藥物滿足其胞內(nèi)細菌的靶向性[24]。He等[25]將多巴胺同血紅蛋白聚合形成智能納米載體(PDA/Hb),該納米能使其吸附的抗菌藥物呈現(xiàn)強大的溶酶體逃逸功能,顯著提升了細胞漿內(nèi)的藥物含量,發(fā)揮出更為優(yōu)異的抗菌作用。

    2.4 納米系統(tǒng)的緩釋作用

    抗菌藥物在治療胞內(nèi)感染時,胞內(nèi)的藥物濃度會隨著胞外藥物濃度的下降而急劇外排。而在治療胞內(nèi)細菌感染時,需要抗菌藥物在體內(nèi)持續(xù)維持有效劑量才能保證對胞內(nèi)菌的殺滅作用。納米系統(tǒng)能夠緩慢釋放藥物,延長藥物在體內(nèi)停留時間,避免胞內(nèi)藥物的快速下降,使抗菌藥物充分發(fā)揮抗胞內(nèi)菌活性。例如,納米區(qū)室周圍的脂質(zhì)基質(zhì)屏障能維持藥物的持續(xù)釋放。Feng等[26]通過將利福平(Rif)封裝到甘露糖修飾的納米顆粒中設計了Rif@FAM NPs,實現(xiàn)了抗生素在體內(nèi)和細胞內(nèi)長時間停留,從而使Rif@FAM NPs對MASA殺菌作用 (1.36 log10CFU) 明顯優(yōu)于游離的Rif的 (2.18 log10CFU)。由于多西環(huán)素—固體脂質(zhì)納米對巨噬細胞的高效跨膜轉(zhuǎn)運和緩釋作用[27],負載多西環(huán)素的固體脂質(zhì)納米顆粒對巨噬細胞內(nèi)的布氏桿菌顯示出更好的殺滅效果,顯著降低了巨噬細胞內(nèi)的微生物負荷(log10CFU)。

    3 納米系統(tǒng)治療胞內(nèi)菌研究進展

    研究表明,由有機、無機或者復合納米材料等構(gòu)建的載藥納米系統(tǒng)殺滅胞內(nèi)菌的能力明顯優(yōu)于游離抗菌藥物[28]。并且,部分納米材料因自身具備抗菌效果,無需載藥便可發(fā)揮殺滅胞內(nèi)菌作用。有機納米材料多由,聚合物納米顆粒、脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米顆粒(SLNs)和納米級金屬有機框架(MOF)等構(gòu)成。Kisich等[29]通過有機納米材料(氰基丙烯酸丁酯)負載抗菌藥物,顯著提高了藥物的內(nèi)化效率及胞內(nèi)積累率,從而發(fā)揮出優(yōu)于游離藥物的抗胞內(nèi)菌作用。游離莫西沙星和氰基丙烯酸丁酯(PBCA)負載莫西沙星雖均能對巨噬細胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌起到殺菌效果,但PBCA負載莫西沙星的MIC值僅為游離藥物的1/10,且包封的莫西沙星在巨噬細胞內(nèi)的積累效率高出游離藥物2倍左右。無機納米材料多包括金屬,磁性和半導體納米顆粒、碳納米管(CNT)、碳點(CDs)等。Clemens等[30]發(fā)現(xiàn)載藥介孔二氧化硅納米顆粒(MSNP)能被巨噬細胞有效內(nèi)化,其在細胞內(nèi)可釋放高濃度的抗結(jié)核藥物。與游離異煙肼相比,負載異煙肼的MSNP使胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的CFU降低了3.8log10。近年來,將有機和無機納米顆粒結(jié)合以抑制胞內(nèi)菌的復合納米材料也被廣泛研究。復合納米材料可產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用,且有利于藥物入胞并逃避溶酶體酶降解。Feng等[31]將利福平(Rif)封裝到甘露糖修飾的聚(α-N-丙烯?;?苯丙氨酸)-嵌段-聚(β-N-丙烯?;?d-氨基丙氨酸)納米顆粒中(Rif@FAM NPs),實現(xiàn)了藥物在巨噬細胞內(nèi)的級聯(lián)遞送。其中,甘露糖使Rif@FAM NPs在巨噬細胞中特異性累積,并隨后在酸性吞噬溶酶體的作用下暴露d-氨基丙氨酸位點,從而使納米顆粒逃避溶酶體并靶向細胞內(nèi)MRSA。除以上納米材料外,還有聚乳酸羥基乙酸(PLGA)、聚乙烯亞胺(PEI)、金屬納米粒等納米材料亦被用于胞內(nèi)菌治療,具體相關(guān)實例見表1。

    4 展望

    當前胞內(nèi)菌引起的一系列公共衛(wèi)生問題已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)生物醫(yī)學的巨大挑戰(zhàn)。由于胞內(nèi)病原體存在于宿主細胞內(nèi)部,能夠逃避機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,難以被機體免疫系統(tǒng)徹底清除,極易造成持續(xù)性的疾病。同時,由于抗菌藥物難以穿過宿主細胞膜精準達到病原體所在部位,藥物便難以達到有效治療濃度,無法對胞內(nèi)菌造成有效打擊,而長時間高劑量的治療極易導致毒副作用。納米系統(tǒng)的靶向傳遞、跨膜轉(zhuǎn)運、溶酶體逃逸、緩釋效應為抗菌藥物的胞內(nèi)高效傳遞提供了有效的策略,為解決胞內(nèi)菌感染的治療難題提供新的方案。

    除了納米納米系統(tǒng)通過主被動修飾提高抗菌藥物在胞內(nèi)的濃度發(fā)揮殺菌活性以外,當前已經(jīng)許多新型納米療法,如光熱療法、光動力或熱動力學不但可以實現(xiàn)高效胞內(nèi)傳遞開可以發(fā)揮不同與傳統(tǒng)抗菌機制的殺菌活性,為耐藥胞內(nèi)菌的高效防控提供機遇。隨著納米技術(shù)和材料科學的不斷發(fā)展,納米抗菌藥物在治療胞內(nèi)菌感染的優(yōu)勢將更加顯著和更具開發(fā)應用前景。然而,如何提升和系統(tǒng)評價納米系統(tǒng)的安全性和穩(wěn)定性,仍然是當前開發(fā)納米系統(tǒng)亟待面對和解決的首要問題。隨著納米技術(shù)的不斷拓寬及其安全性評估的不斷深入開展,其在治療胞內(nèi)菌的產(chǎn)業(yè)化必將進一步加快。

    參 考 文 獻

    Cassini A, Hogberg L D, Plachouras D, et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European economic area in 2015: a population-level modelling analysis[J]. Lancet Infect Dis, 2019, 19: 56-66.

    Mc Clure E E, Chavez A S O, Shaw D K, et al. Engineering of obligate intracellular bacteria: progress, challenges and paradigms[J]. Nat Rev Microbiol, 2017, 15: 544-558.

    Santucci P, Greenwood D J, Fearns A, et al. Intracellular localisation of Mycobacterium tuberculosis affects efficacy of the antibiotic pyrazinamide[J]. Nat Commun, 2021, 12: 13650.

    Dheda K, Gumbo T, Maartens G, et al. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis[J]. Lancet Resp Med, 2017, 5: 291-360

    Thakur A, Mikkelsen H, Jungersen G. Intracellular pathogens: Host immunity and microbial persistence strategies[J]. J Immunol Res, 2019,1356540.

    Kagan J C,Roy C R Legionella phagosomes intercept vesicular traffic from endoplasmic reticulum exit sites[J]. Nat Cell Biol, 2002, 4: 945-954

    Sindhwani A, Arya S B, Kaur H, et al. Salmonella exploits the host endolysosomal tethering factor HOPS complex to promote its intravacuolar replication[J]. Plos Pathog, 2017, 13(10):e1006700.

    Hutchings M I, Truman A W,Wilkinson B. Antibiotics: past, present and future[J]. Curr Opin Microbiol, 2019, 51: 72-80.

    Kwon H K, Lee I, Yu K E, et al. Dual therapeutic targeting of intra-articular inflammation and intracellular bacteria enhances chondroprotection in septic arthritis[J]. Sci Adv, 2021, 7(26):eabf2665.

    Cheng Z, Li M Y, Dey R, et al. Nanomaterials for cancer therapy: current progress and perspectives[J]. J Hematol Oncol, 2021, 14(1):85-85.

    Ho L W C, Yin B H, Dai G L, et al. Effect of Surface modification with hydrocarbyl groups on the exocytosis of nanoparticles[J]. Biochemistry-Us, 2021, 60: 1019-1030.

    Tao W, Zeng X W, Wu J, et al. Polydopamine-based surface modification of novel nanoparticle-aptamer bioconjugates for in vivo breast cancer targeting and enhanced therapeutic effects[J]. Theranostics, 2016, 6: 470-484.

    Liu Y D, Chen D M, Zhang A X, et al. Composite inclusion complexes containing hyaluronic acid/chitosan nanosystems for dual responsive enrofloxacin release[J]. Carbohyd Polym, 2021, 252: 117162 .

    Subramaniam S, Joyce P, Thomas N, et al. Bioinspired drug delivery strategies for repurposing conventional antibiotics against intracellular infections[J]. Adv Drug Deliver Rev, 2021, 177: 113948.

    Gao F, Xu L L, Yang B Q, et al. Kill the real with the fake: eliminate intracellular Staphylococcus aureus using nanoparticle coated with its extracellular vesicle membrane as active-targeting drug carrier[J]. Acs Infect Dis, 2019, 5: 218-227.

    Yang X H, Xie B B, Peng H B, et al. Eradicating intracellular MRSA via targeted delivery of lysostaphin and vancomycin with mannose-modified exosomes[J]. J Control Release, 2021, 329: 454-467.

    Zhang C, Zhao W, Bian C, et al. Antibiotic-derived lipid nanoparticles to treat intracellular Staphylococcus aureus[J]. ACS Appl Bio Mater., 2019, 2(3):1270-1277.

    Mitra K, Chadha A, Muthuvijayan V, et al. Self-Assembled inhalable immunomodulatory silk fibroin nanocarriers for enhanced drug loading and intracellular antibacterial activity[J]. ACS Biomater Sci Eng, 2022, 8: 708-721.

    Xie S, Yang F, Tao Y, et al. Enhanced intracellular delivery and antibacterial efficacy of enrofloxacin-loaded docosanoic acid solid lipid nanoparticles against intracellular Salmonella[J]. Sci Rep, 2017, 7: 41104.

    Hou X, Zhang X, Zhao W, et al. Vitamin lipid nanoparticles enable adoptive macrophage transfer for the treatment of multidrug-resistant bacterial sepsis[J]. Nat Nanotechnol, 2020, 15: 41-46.

    Uribe-Querol E,Rosales C. Control of phagocytosis by microbial pathogens[J]. Front Immunol, 2017, 8: 1368.

    Behr A,Chaloupka S. The proton sponge: a trick to enter cells the viruses did not exploit[J]. CHIMIA, 1997, 51: 34-36.

    Ding L, Yao C, Yin X, et al. Size, shape, and protein corona determine cellular uptake and removal mechanisms of gold nanoparticles[J]. Small, 2018, 14: e1801451.

    Plaza-Ga I, Manzaneda-Gonzalez V, Kisovec M, et al. pH-triggered endosomal escape of pore-forming listeriolysin o toxin-coated gold nanoparticles[J]. J Nanobiotechnology, 2019, 17: 108.

    He Y, Cong C, Li L, Luo L, et al.? (2020). Sequential intra-intercellular delivery of nanomedicine for deep drug-resistant solid tumor penetration[J]. ACS applied materials & interfaces, 2020, 12(8), 8978–8988.

    Feng W, Li G, Kang X, et al. Cascade-targeting poly(amino acid) nanoparticles eliminate intracellular bacteria via on-site antibiotic delivery[J]. Adv Mater, 2022, 34: e2109789.

    Hosseini S M, Abbasalipourkabir R, Jalilian F A, et al. Doxycycline-encapsulated solid lipid nanoparticles as promising tool against Brucella melitensis enclosed in macrophage: a pharmacodynamics study on J774A.1 cell line[J]. Antimicrobial resistance and infection control, 2019, 8: 62.

    Wang A Z, Langer R, Farokhzad O C. Nanoparticle delivery of cancer drugs[J]. Annu Rev Med, 2012, 63: 185-198.

    Kisich K O, Gelperina S, Higgins M P, et al. Encapsulation of moxifloxacin within poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles enhances efficacy against intracellular Mycobacterium tuberculosis[J]. Int J Pharm, 2007, 345: 154-162.

    Clemens D L, Lee B Y, Xue M, et al. Targeted intracellular delivery of antituberculosis drugs to Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages via functionalized mesoporous silica nanoparticles[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56: 2535-2545.

    Feng W, Li G, Kang X, et al. Cascade-targeting poly(amino acid) nanoparticles eliminate intracellular bacteria via on-site antibiotic delivery[J]. Adv. Mater, 2022, 12:34.

    Maghrebi S, Joyce P, Jambhrunkar M, et al. Poly(lactic-co-glycolic) acid-lipid hybrid microparticles enhance the intracellular uptake and antibacterial activity of rifampicin[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2020, 12: 8030-8039.

    Pei Y, Mohamed M F, Seleem M N, et al. Particle engineering for intracellular delivery of vancomycin to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)-infected macrophages[J]. J Control Release, 2017, 267: 133-143.

    Kiani M H, Ali S, Qadry A, et al. Polyethylene imine conjugated supramolecular stereocomplexed nanomicelles for intracellular delivery of rifampicin against Mycobacterium bovis[J]. Colloid Surface B, 2021, 206:111976.

    Kiani M H, Ali S, Qadry A, et al. Polyethylene imine conjugated supramolecular stereocomplexed nanomicelles for intracellular delivery of rifampicin against Mycobacterium bovis[J]. Colloids Surf B Biointerfaces, 2021, 206: 111976.

    Kang J, Dietz M J, Hughes K, et al. Silver nanoparticles present high intracellular and extracellular killing against Staphylococcus aureus[J]. J Antimicrob Chemother, 2019, 74: 1578-1585.

    Ichimaru H, Harada A, Yoshimoto S, et al. Gold coating of silver nanoplates for enhanced dispersion stability and efficient antimicrobial activity against intracellular bacteria[J]. Langmuir, 2018, 34: 10413-10418.

    Mudakavi R J, Vanamali S, Chakravortty D, et al. Development of arginine based nanocarriers for targeting and treatment of intracellular salmonella[J]. Rsc Adv, 2017, 7: 7022-7032.

    Elnaggar M G, Jiang K, Eldesouky H E, et al. Antibacterial nanotruffles for treatment of intracellular bacterial infection[J]. Biomaterials, 2020, 262: 120344.

    收稿日期:2023-01-10

    作者簡介:李朔,碩士研究生,主要從事新獸藥研究。

    *通訊作者:謝書宇,博士,教授,主要從事新獸藥研究。

    猜你喜歡
    抗菌活性抗菌藥物
    密毛山梗菜內(nèi)生放線菌的分離、鑒定及對香蕉枯萎病的防效
    橡膠樹種子的體外抗菌活性研究
    第五代頭孢菌素類藥物的藥理學特點及臨床應用
    今日健康(2016年5期)2017-01-23 14:36:06
    某院2015年抗菌藥物使用情況分析及合理用藥評價
    Ⅰ類切口手術(shù)圍手術(shù)期預防性應用抗菌藥物的臨床分析
    微量激素聯(lián)合抗菌藥物治療細菌性角膜炎的療效觀察
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 19:41:04
    抗菌藥物與抑制胃酸分泌藥物聯(lián)用治療消化性潰瘍54例觀察
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 12:14:46
    基于BI的個性化抗菌藥物用藥體系的設計
    麻黃內(nèi)生真菌的初步研究
    一区二区三区乱码不卡18| 99九九在线精品视频| 男人爽女人下面视频在线观看| 在线观看www视频免费| 欧美在线黄色| 国产成人精品无人区| 最新中文字幕久久久久| 精品少妇久久久久久888优播| 国产成人aa在线观看| 亚洲欧美色中文字幕在线| 黄色一级大片看看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 中国国产av一级| av卡一久久| 国产乱来视频区| 午夜福利乱码中文字幕| 国产成人精品无人区| 少妇的丰满在线观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 一级片'在线观看视频| 春色校园在线视频观看| av在线app专区| 国产在线视频一区二区| 欧美日韩一级在线毛片| 国产精品久久久久久av不卡| 黄色 视频免费看| 免费看不卡的av| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲综合色网址| 99九九在线精品视频| 丝瓜视频免费看黄片| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 亚洲经典国产精华液单| 精品国产一区二区三区久久久樱花| av.在线天堂| 国产精品 国内视频| 永久网站在线| 中文欧美无线码| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 日韩欧美一区视频在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 国产亚洲最大av| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲欧美成人精品一区二区| 男人操女人黄网站| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲精品国产av蜜桃| 成年人免费黄色播放视频| 制服诱惑二区| 男男h啪啪无遮挡| 午夜精品国产一区二区电影| 欧美激情极品国产一区二区三区| 日本午夜av视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 69精品国产乱码久久久| 国产精品女同一区二区软件| 午夜精品国产一区二区电影| 免费观看在线日韩| 各种免费的搞黄视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 新久久久久国产一级毛片| 岛国毛片在线播放| av片东京热男人的天堂| 国产片特级美女逼逼视频| 日韩视频在线欧美| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 两个人看的免费小视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 99精国产麻豆久久婷婷| av网站在线播放免费| 热99国产精品久久久久久7| 国产免费又黄又爽又色| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 在线观看国产h片| 国产日韩欧美视频二区| a级片在线免费高清观看视频| 制服丝袜香蕉在线| 国产精品人妻久久久影院| 在线 av 中文字幕| 黄片小视频在线播放| 1024视频免费在线观看| 久久久久久久精品精品| 精品人妻一区二区三区麻豆| av网站免费在线观看视频| 97在线视频观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产在线视频一区二区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 一本大道久久a久久精品| 国产亚洲精品第一综合不卡| a级毛片在线看网站| 中文字幕最新亚洲高清| 青春草国产在线视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 亚洲五月色婷婷综合| 国产不卡av网站在线观看| 久久99精品国语久久久| 久久午夜福利片| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产成人精品无人区| 日韩大片免费观看网站| 高清av免费在线| 免费观看无遮挡的男女| 中文字幕av电影在线播放| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 成人亚洲精品一区在线观看| 美女国产视频在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| kizo精华| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 美国免费a级毛片| 日本91视频免费播放| 日本免费在线观看一区| 欧美精品av麻豆av| 亚洲av在线观看美女高潮| 欧美激情高清一区二区三区 | 在线 av 中文字幕| 老汉色av国产亚洲站长工具| 最近最新中文字幕免费大全7| 女性被躁到高潮视频| 少妇被粗大的猛进出69影院| 26uuu在线亚洲综合色| av国产久精品久网站免费入址| 日本91视频免费播放| 一级片免费观看大全| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产激情久久老熟女| 校园人妻丝袜中文字幕| 免费日韩欧美在线观看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 男的添女的下面高潮视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲成人手机| 丰满饥渴人妻一区二区三| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 国产免费福利视频在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 国产一区亚洲一区在线观看| 制服人妻中文乱码| 大片免费播放器 马上看| 中文字幕亚洲精品专区| 男人舔女人的私密视频| 亚洲男人天堂网一区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 哪个播放器可以免费观看大片| 人人妻人人澡人人看| 精品国产国语对白av| 热re99久久精品国产66热6| 久久久久久人妻| 久久鲁丝午夜福利片| 精品一区二区免费观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 久久久国产精品麻豆| xxx大片免费视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 看十八女毛片水多多多| 搡老乐熟女国产| 午夜精品国产一区二区电影| 边亲边吃奶的免费视频| 99久久综合免费| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | www.av在线官网国产| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 亚洲国产av影院在线观看| 老司机亚洲免费影院| 国产伦理片在线播放av一区| 国产精品人妻久久久影院| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲成人av在线免费| 午夜久久久在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美精品一区二区大全| 国产成人a∨麻豆精品| 久久婷婷青草| 七月丁香在线播放| 亚洲av综合色区一区| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久久精品94久久精品| 久久久国产欧美日韩av| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产精品久久久久成人av| 免费看不卡的av| 国产精品秋霞免费鲁丝片| a 毛片基地| 岛国毛片在线播放| 欧美中文综合在线视频| 日本91视频免费播放| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 99九九在线精品视频| 少妇被粗大的猛进出69影院| 久久这里只有精品19| 一级a爱视频在线免费观看| 捣出白浆h1v1| 夫妻午夜视频| 18禁观看日本| av在线观看视频网站免费| 嫩草影院入口| 亚洲,欧美精品.| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 夫妻午夜视频| 久久精品国产亚洲av天美| 日韩一本色道免费dvd| 精品少妇久久久久久888优播| 免费黄频网站在线观看国产| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 乱人伦中国视频| 中文天堂在线官网| 国产1区2区3区精品| 美女午夜性视频免费| 最黄视频免费看| 亚洲一区中文字幕在线| 国产男女超爽视频在线观看| 观看美女的网站| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 日本av免费视频播放| 色婷婷久久久亚洲欧美| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产xxxxx性猛交| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 亚洲第一av免费看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 最近2019中文字幕mv第一页| 寂寞人妻少妇视频99o| 免费观看性生交大片5| 精品一品国产午夜福利视频| av片东京热男人的天堂| 18禁观看日本| 亚洲熟女精品中文字幕| 少妇熟女欧美另类| 久久人妻熟女aⅴ| 国产av国产精品国产| 成人午夜精彩视频在线观看| 少妇的丰满在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 国产极品天堂在线| 免费日韩欧美在线观看| 国产av精品麻豆| 色视频在线一区二区三区| 国产成人精品一,二区| 免费观看a级毛片全部| 亚洲一区中文字幕在线| 久久人妻熟女aⅴ| 中文字幕av电影在线播放| 久久毛片免费看一区二区三区| 五月伊人婷婷丁香| 丰满少妇做爰视频| 深夜精品福利| 午夜激情久久久久久久| 妹子高潮喷水视频| 国产成人精品久久久久久| 亚洲精品av麻豆狂野| 热99久久久久精品小说推荐| 在线观看三级黄色| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 婷婷色综合www| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 青春草国产在线视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲第一青青草原| 国产片内射在线| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 精品一区二区免费观看| 婷婷成人精品国产| 超色免费av| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美最新免费一区二区三区| 免费观看性生交大片5| 国产午夜精品一二区理论片| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 精品视频人人做人人爽| 亚洲国产欧美在线一区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 日韩中字成人| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 青草久久国产| 在线观看www视频免费| 国产精品 国内视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 国产成人精品一,二区| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产精品久久久久久精品古装| 伊人亚洲综合成人网| 一区二区三区乱码不卡18| 黄色一级大片看看| 日日爽夜夜爽网站| 免费大片黄手机在线观看| 久久热在线av| 熟女av电影| 免费av中文字幕在线| 亚洲欧美色中文字幕在线| 日本wwww免费看| 免费看av在线观看网站| 久久99蜜桃精品久久| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲第一区二区三区不卡| 好男人视频免费观看在线| 国产探花极品一区二区| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲视频免费观看视频| 精品一区在线观看国产| 成人午夜精彩视频在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 国产精品国产av在线观看| 国产男女内射视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 国产精品三级大全| 精品一品国产午夜福利视频| 欧美中文综合在线视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 久久久精品94久久精品| 国产不卡av网站在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 秋霞伦理黄片| 欧美少妇被猛烈插入视频| 日韩电影二区| 夫妻午夜视频| 国产又色又爽无遮挡免| 成人漫画全彩无遮挡| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 天天影视国产精品| 大码成人一级视频| 久久狼人影院| 欧美另类一区| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产片内射在线| 两个人免费观看高清视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 秋霞伦理黄片| 久久ye,这里只有精品| 成年动漫av网址| 高清av免费在线| 欧美97在线视频| 亚洲av福利一区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 欧美精品国产亚洲| 久久人人97超碰香蕉20202| 制服丝袜香蕉在线| 97在线视频观看| 热re99久久精品国产66热6| 香蕉丝袜av| 久久午夜福利片| 波野结衣二区三区在线| 一级毛片我不卡| 欧美日韩综合久久久久久| 久久韩国三级中文字幕| 成人亚洲精品一区在线观看| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 美女福利国产在线| 国产男女超爽视频在线观看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲欧美清纯卡通| 男女下面插进去视频免费观看| 成年人午夜在线观看视频| 国产成人精品无人区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产精品嫩草影院av在线观看| 永久网站在线| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产亚洲最大av| 亚洲欧美成人精品一区二区| 日本午夜av视频| 在线观看www视频免费| 国产精品无大码| 亚洲精品中文字幕在线视频| 日韩中字成人| 精品人妻一区二区三区麻豆| 精品午夜福利在线看| 欧美在线黄色| 国产亚洲最大av| a级片在线免费高清观看视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久av网站| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看| 午夜福利视频精品| 在线天堂最新版资源| 中文字幕精品免费在线观看视频| av网站免费在线观看视频| 最近的中文字幕免费完整| 最新的欧美精品一区二区| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 日本av免费视频播放| 国产精品一二三区在线看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲av男天堂| 国产一区二区在线观看av| 久久精品夜色国产| 波野结衣二区三区在线| 一边亲一边摸免费视频| 久热久热在线精品观看| 黄频高清免费视频| 我的亚洲天堂| kizo精华| 国精品久久久久久国模美| 波野结衣二区三区在线| 色婷婷久久久亚洲欧美| 2022亚洲国产成人精品| 欧美成人精品欧美一级黄| 欧美bdsm另类| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 精品午夜福利在线看| 久热这里只有精品99| www.熟女人妻精品国产| 老汉色av国产亚洲站长工具| 丰满少妇做爰视频| av网站免费在线观看视频| 麻豆乱淫一区二区| 美女主播在线视频| 久久久国产欧美日韩av| 一级毛片电影观看| 久久鲁丝午夜福利片| 精品国产国语对白av| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲第一区二区三区不卡| 丝袜脚勾引网站| 国产黄色免费在线视频| 久久久久久人人人人人| 亚洲av男天堂| 国产av一区二区精品久久| www.熟女人妻精品国产| 少妇精品久久久久久久| 老汉色∧v一级毛片| 女性生殖器流出的白浆| 丰满乱子伦码专区| 免费黄频网站在线观看国产| 精品国产乱码久久久久久小说| videos熟女内射| 大香蕉久久成人网| 99热全是精品| 26uuu在线亚洲综合色| 精品亚洲成国产av| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 人妻少妇偷人精品九色| 日本av免费视频播放| www.自偷自拍.com| 高清av免费在线| 一区福利在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产黄色免费在线视频| 人妻系列 视频| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产精品熟女久久久久浪| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 午夜免费鲁丝| 宅男免费午夜| 男女边吃奶边做爰视频| 伦精品一区二区三区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲精品成人av观看孕妇| 免费在线观看黄色视频的| 欧美精品高潮呻吟av久久| 欧美少妇被猛烈插入视频| 日本黄色日本黄色录像| 国产精品久久久久成人av| 国产黄色免费在线视频| 欧美成人午夜免费资源| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 宅男免费午夜| 亚洲成人手机| 边亲边吃奶的免费视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 大码成人一级视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲伊人色综图| 国产精品三级大全| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲av免费高清在线观看| 国产精品国产三级专区第一集| 自线自在国产av| 国产男女内射视频| 欧美激情极品国产一区二区三区| 在线 av 中文字幕| 日本色播在线视频| tube8黄色片| 丰满乱子伦码专区| 欧美激情高清一区二区三区 | 高清视频免费观看一区二区| 国产高清国产精品国产三级| 精品人妻熟女毛片av久久网站| av电影中文网址| 久久免费观看电影| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产精品免费大片| 岛国毛片在线播放| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 精品国产乱码久久久久久小说| 美女午夜性视频免费| 色视频在线一区二区三区| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产亚洲一区二区精品| 中国三级夫妇交换| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | av视频免费观看在线观看| 亚洲,一卡二卡三卡| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 亚洲欧美日韩另类电影网站| 又大又黄又爽视频免费| 久热这里只有精品99| 91精品国产国语对白视频| av网站免费在线观看视频| 三上悠亚av全集在线观看| 在线观看三级黄色| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲一区中文字幕在线| 26uuu在线亚洲综合色| 日韩精品免费视频一区二区三区| 高清不卡的av网站| 美女大奶头黄色视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲内射少妇av| 亚洲中文av在线| 成年人午夜在线观看视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 午夜福利乱码中文字幕| 丝袜美足系列| 国产黄色免费在线视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产精品女同一区二区软件| 制服丝袜香蕉在线| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲精品国产一区二区精华液| 大香蕉久久网| 国产 精品1| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 男人添女人高潮全过程视频| 国产免费视频播放在线视频| 日韩av不卡免费在线播放| 国产深夜福利视频在线观看| av天堂久久9| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 性色av一级| 在线观看三级黄色| 大香蕉久久网| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| av片东京热男人的天堂| 亚洲,欧美,日韩| 在线 av 中文字幕| 人人妻人人澡人人看| 国产精品国产av在线观看| 一级毛片我不卡| 国产一区二区三区av在线| 天天影视国产精品| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲一区二区三区欧美精品| 免费黄频网站在线观看国产| 91在线精品国自产拍蜜月| 美女大奶头黄色视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 9色porny在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美成人午夜免费资源| 青春草亚洲视频在线观看| 在线天堂最新版资源| 少妇 在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 精品一区二区免费观看| 亚洲第一av免费看| 欧美国产精品一级二级三级| 国产精品不卡视频一区二区| 18在线观看网站| 精品亚洲成国产av| 久久精品久久精品一区二区三区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 新久久久久国产一级毛片| 天美传媒精品一区二区| 日韩人妻精品一区2区三区| 涩涩av久久男人的天堂| 最近中文字幕高清免费大全6| 精品人妻偷拍中文字幕| 97在线人人人人妻| xxxhd国产人妻xxx| 久久免费观看电影| 少妇精品久久久久久久| 久久国产亚洲av麻豆专区| 麻豆av在线久日| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 91在线精品国自产拍蜜月| 麻豆av在线久日| 国产精品久久久av美女十八| 一二三四中文在线观看免费高清| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲精品,欧美精品| 日韩精品免费视频一区二区三区| 丰满少妇做爰视频|