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    過氧化物酶體與線粒體的氧化還原相互作用及其在疾病中的研究進(jìn)展

    2023-04-11 07:58:58賀章敏鐘雯婕高翔宋錦璘
    中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2023年7期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞器過氧化物線粒體

    賀章敏,鐘雯婕,高翔,宋錦璘

    過氧化物酶體與線粒體的氧化還原相互作用及其在疾病中的研究進(jìn)展

    賀章敏,鐘雯婕,高翔,宋錦璘

    重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院正畸科 口腔疾病與生物醫(yī)學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶市口腔生物醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 401147

    過氧化物酶體與線粒體是活性氧調(diào)控的關(guān)鍵細(xì)胞器,二者相互作用維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài),但其機(jī)制尚不明確。二者的相互作用異常與細(xì)胞器生物發(fā)生缺陷相關(guān)疾病、衰老及病毒感染等的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。本文綜述過氧化物酶體與線粒體在氧化還原穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的相互作用及機(jī)制研究進(jìn)展,并闡述這種氧化還原相互作用異常在疾病中的作用,為深入研究過氧化物酶體與線粒體的氧化還原在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用及疾病的診斷與治療提供新思路。

    過氧化物酶體;線粒體;活性氧;氧化還原

    1 引言

    活性氧(reactive oxygen species,ROS)是指超氧陰離子(O2·-)、過氧化氫(H2O2)、羥自由基等含有氧的活性物質(zhì)[1]。過量ROS堆積會(huì)改變細(xì)胞氧化還原狀態(tài),導(dǎo)致氧化應(yīng)激,是多種疾病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。過氧化物酶體和線粒體是調(diào)節(jié)ROS生成和清除動(dòng)態(tài)平衡的主要細(xì)胞器,二者具有相應(yīng)的氧化還原系統(tǒng)。過氧化物酶體和線粒體的相互作用對(duì)維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)具有重要意義,近年來備受學(xué)者關(guān)注。

    2 過氧化物酶體的氧化還原系統(tǒng)

    過氧化物酶體是高度動(dòng)態(tài)的單層膜細(xì)胞器,執(zhí)行超長(zhǎng)鏈脂肪酸的氧化、H2O2的產(chǎn)生與分解及磷脂合成等多種功能,對(duì)維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[2]。其氧化與還原相關(guān)酶見表1。

    2.1 氧化系統(tǒng)

    過氧化物酶體是細(xì)胞內(nèi)ROS的主要合成場(chǎng)所之一。在肝臟,過氧化物酶體產(chǎn)生的H2O2是細(xì)胞總產(chǎn)量的35%[3]。過氧化物酶體還可生成O2·-,后者可轉(zhuǎn)化為H2O2,進(jìn)一步增加細(xì)胞內(nèi)H2O2含量。H2O2在Fe2+存在的條件下,通過芬頓反應(yīng)生成毒性更強(qiáng)的羥自由基,導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)過氧化及DNA斷裂,誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[4]。

    2.2 還原系統(tǒng)

    經(jīng)上述途徑生成的H2O2主要由過氧化物酶體中含量最豐富的抗氧化酶即過氧化氫酶(catalase,CAT)介導(dǎo)[5]。此外,可消除H2O2的酶還有過氧化物還原酶5和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)[6]。O2·-可經(jīng)超氧化物歧化酶催化[7],盡可能多地轉(zhuǎn)化為H2O2進(jìn)而被清除。

    表1 過氧化物酶體的氧化還原系統(tǒng)

    3 線粒體的氧化還原系統(tǒng)

    線粒體通過氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)維持細(xì)胞的能量供應(yīng),保證細(xì)胞正常功能。在這一過程中,線粒體ROS(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)作為副產(chǎn)物被生成。與過氧化物酶體類似,線粒體也可清除ROS以避免氧化應(yīng)激導(dǎo)致的病理改變,見圖1。

    圖1 線粒體的氧化還原系統(tǒng)

    注:SOD為超氧化物歧化酶;GSH為還原型谷胱甘肽;GSSG為氧化型谷胱甘肽;GPX為谷胱甘肽過氧化物酶;GR為谷胱甘肽還原酶;Prx為過氧化物還原酶;Trx-(SH)2為還原型硫氧還蛋白;Trx-S2為氧化型硫氧還蛋白;TrxR為硫氧還蛋白還原酶;NADPH為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸;NADP+為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸

    3.1 氧化系統(tǒng)

    細(xì)胞進(jìn)行生物氧化時(shí),生物大分子產(chǎn)生的還原型輔酶Ⅰ或還原型黃素腺嘌呤二核苷酸被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體呼吸鏈,電子在呼吸鏈中依次傳遞,消耗O2并生成ATP。然而,少量電子可漏出呼吸鏈,直接與O2結(jié)合形成O2·-。線粒體含有至少10個(gè)ROS產(chǎn)生位點(diǎn),主要位于復(fù)合體Ⅰ和Ⅲ,也有復(fù)合體Ⅱ產(chǎn)生H2O2的報(bào)道[8]。O2·-進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為H2O2、羥自由基等毒性更強(qiáng)的ROS,嚴(yán)重?fù)p傷細(xì)胞。

    3.2 還原系統(tǒng)

    線粒體O2·-的清除主要依賴線粒體基質(zhì)中的錳超氧化物歧化酶和膜間隙中的銅/鋅超氧化物歧化酶,將O2·-轉(zhuǎn)化為H2O2和O2[9]。哺乳動(dòng)物線粒體缺乏CAT(心臟與肝臟除外),其主要H2O2清除酶是GPX和硫氧還蛋白系統(tǒng)[10]。

    4 過氧化物酶體與線粒體的氧化還原相互作用

    過氧化物酶體和線粒體是調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)的核心細(xì)胞器。多數(shù)研究表明,在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,線粒體是過氧化物酶體的下游細(xì)胞器,對(duì)過氧化物酶體中ROS改變十分敏感。

    過氧化物酶體中的CAT是聯(lián)系過氧化物酶體與線粒體的重要分子。通過過氧化物酶體靶向ROS誘導(dǎo)劑增加過氧化物酶體中ROS產(chǎn)生,可導(dǎo)致線粒體破碎、mtROS增加甚至細(xì)胞死亡,將CAT過表達(dá)至線粒體可抵消此細(xì)胞毒性,說明過氧化物酶體導(dǎo)致的線粒體損傷可能由線粒體H2O2增多引起[11]。此外,CAT的水平、活性或輸入過氧化物酶體的數(shù)量降低,均迅速增加mtROS,導(dǎo)致線粒體膜電位降低和電子傳遞鏈效率下降[12]。

    過氧化物酶體的生物發(fā)生及動(dòng)力學(xué)也可影響線粒體功能。表現(xiàn)在:①過氧化物酶體增殖物激活受體輔助活化因子PGC-1α不僅調(diào)節(jié)過氧化物酶體生物發(fā)生,也在線粒體的生物發(fā)生、抗氧化保護(hù)及ATP合成中發(fā)揮作用[13];②過氧化物酶體生物合成相關(guān)分子Pex5敲除細(xì)胞中出現(xiàn)線粒體異常堆積和呼吸效率下降[14];③Pex3下調(diào)影響過氧化物酶體生物發(fā)生,增加線粒體分裂[15]。此外,近期發(fā)現(xiàn)線粒體外膜蛋白Miro1/2負(fù)向調(diào)控依賴于DRP1的分裂以調(diào)節(jié)過氧化物酶體大小和形態(tài),確保后者正常行使代謝功能[16]。

    5 過氧化物酶體與線粒體氧化還原相互作用機(jī)制

    過氧化物酶體與線粒體間氧化還原信號(hào)的傳遞依賴相關(guān)信使分子,后者包括ROS/活性氮(reactive nitrogen species,RNS)、ROS/RNS相關(guān)分子及脂肪酸代謝產(chǎn)物[17],通過以下機(jī)制介導(dǎo)兩種細(xì)胞器間的氧化還原相互作用。

    5.1 信使分子擴(kuò)散

    H2O2可從過氧化物酶體中自由擴(kuò)散,直接誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激或調(diào)節(jié)其他非線粒體途徑,以影響線粒體的氧化還原功能。某些水溶性代謝物如過氧化物酶體β-氧化產(chǎn)物,則可經(jīng)過氧化物酶體膜通道蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì),調(diào)控線粒體氧化還原功能。PXMP2是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的過氧化物酶體膜通道蛋白,在哺乳動(dòng)物中普遍表達(dá),可形成直徑約1.4nm的非選擇性通道,允許分子量上限為300~600Da的化合物擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)[18]。

    5.2 膜接觸位點(diǎn)

    膜接觸是細(xì)胞器間常見的通信方式,這種細(xì)胞器間的近距離接觸與通過細(xì)胞質(zhì)的分子擴(kuò)散相比更加快速、精確。膜接觸位點(diǎn)(membrane contact site,MCS)發(fā)揮作用需要栓系結(jié)構(gòu),它由細(xì)胞器膜蛋白與相對(duì)細(xì)胞器膜蛋白或脂質(zhì)相互作用形成,使兩種細(xì)胞器膜靠近但不融合。研究表明,含有ACBD2/ECI2栓系結(jié)構(gòu)的過氧化物酶體-線粒體MCS在小鼠間充質(zhì)腫瘤細(xì)胞中參與類固醇生物合成相關(guān)代謝物的轉(zhuǎn)運(yùn)[19]。

    Esposito等[20]近期在酵母中發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體Pex11(生物發(fā)生相關(guān))與線粒體Mdm34蛋白相互作用,形成過氧化物酶體-線粒體MCS。其中Pex11直接與二者共同的分裂蛋白FIS1作用,推測(cè)其可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞器動(dòng)力學(xué)在ROS動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮作用。酵母中Fzo1(人線粒體融合蛋白同源物)與Pex34(哺乳動(dòng)物Pex16同源物)過表達(dá)增加線粒體與過氧化物酶體之間MCS的數(shù)量[21]。Fzo1同時(shí)定位于線粒體與過氧化物酶體,可作為栓系結(jié)構(gòu)促進(jìn)細(xì)胞器之間β-氧化產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)[22]。Pex34是一種在MCS處富集的過氧化物酶體膜蛋白,可促進(jìn)乙酰輔酶A從過氧化物酶體向線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)[23]。然而,盡管Fzo1與Pex34參與潛在信使分子在過氧化物酶體與線粒體間的交流,但其對(duì)細(xì)胞器間氧化還原調(diào)控的影響仍不明確。

    5.3 囊泡運(yùn)輸

    近年來,研究發(fā)現(xiàn)線粒體與過氧化物酶體間的新聯(lián)系——線粒體衍生囊泡(mitochondrial-derived vesicles,MDV)。MDV是由線粒體分泌的直徑70~100nm的囊泡,可選擇性攜帶貨物,并部分與過氧化物酶體融合[24]。線粒體可通過MDV將嵌入性膜脂質(zhì)和可溶性膜蛋白運(yùn)輸?shù)竭^氧化物酶體。研究表明,MDV是氧化應(yīng)激的早期反應(yīng)[25]。ROS誘導(dǎo)含線粒體錨定蛋白連接酶的MDV生成,后者被運(yùn)輸?shù)竭^氧化物酶體中,可通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體的形態(tài)影響其生理功能[26]。

    線粒體和過氧化物酶體共享細(xì)胞器膜分裂的關(guān)鍵蛋白。有學(xué)者推測(cè),MDV可能將這些蛋白(如FIS1和MFF)從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)至過氧化物酶體,調(diào)節(jié)過氧化物酶體形態(tài)和功能,但此假說存在爭(zhēng)議[27]。由于線粒體可能參與過氧化物酶體的起源,也有學(xué)者推測(cè)線粒體與過氧化物酶體之間通過MDV的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)在過氧化物酶體的形成中發(fā)揮重要作用[28]。過氧化物酶體也可能產(chǎn)生囊泡,并將其靶向至線粒體,但支持該現(xiàn)象的實(shí)驗(yàn)證據(jù)尚不存在。

    綜上,過氧化物酶體與線粒體氧化還原相互作用的信使分子及作用機(jī)制可歸納如圖2。盡管已有一定認(rèn)識(shí),但二者氧化還原相互作用的機(jī)制仍有待深入探究。

    圖2 過氧化物酶體與線粒體相互作用的機(jī)制

    6 過氧化物酶體與線粒體氧化還原相互作用在疾病中的作用

    過氧化物酶體和線粒體的氧化還原相互作用紊亂可促進(jìn)氧化應(yīng)激相關(guān)病理狀態(tài),與細(xì)胞器生物發(fā)生缺陷相關(guān)疾病和衰老的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。二者還共同參與病毒感染的免疫反應(yīng)。

    6.1 細(xì)胞器生物發(fā)生缺陷相關(guān)疾病

    過氧化物酶體或線粒體生物發(fā)生缺陷和(或)細(xì)胞器內(nèi)功能蛋白質(zhì)突變會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的遺傳性疾病[29-30]。過氧化物酶體生物發(fā)生缺陷病指過氧化物酶體生物發(fā)生出現(xiàn)異常,細(xì)胞內(nèi)功能性過氧化物酶體缺乏,主要由關(guān)鍵調(diào)控基因PEX突變引起。該病患者大多數(shù)代謝途徑受到影響,代謝功能和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育嚴(yán)重障礙[31]。某些過氧化物酶體疾病中可發(fā)現(xiàn)線粒體超微結(jié)構(gòu)改變和功能障礙,如在過氧化物酶體相關(guān)神經(jīng)退行性變患者中發(fā)現(xiàn)線粒體氧化呼吸鏈障礙、氧化磷酸化異常、ROS增加,導(dǎo)致線粒體肌病。其中,腦肝腎綜合征是一種典型過氧化物酶體生物發(fā)生缺陷病,通常導(dǎo)致線粒體繼發(fā)性功能障礙,患兒多系統(tǒng)受累,伴有黃疸、肝功能障礙、嚴(yán)重的肌張力減退、頻繁癲癇發(fā)作和顱面畸形,通常在出生第1年內(nèi)死亡[32]。線粒體生物發(fā)生缺陷對(duì)過氧化物酶體的影響仍有待研究。

    6.2 衰老

    傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,衰老是線粒體功能障礙導(dǎo)致氧化還原失衡、ROS堆積造成損傷的結(jié)果,且多種衰老相關(guān)疾?。ㄌ悄虿?、帕金森病、特發(fā)性肺纖維化等)中均發(fā)現(xiàn)線粒體功能紊亂[33-35]。事實(shí)上,過氧化物酶體也發(fā)生衰老相關(guān)改變。在衰老細(xì)胞中,受損過氧化物酶體堆積,酶活性特別是CAT活性明顯降低,氧化還原失衡,ROS增加,進(jìn)一步促進(jìn)衰老。

    在衰老及其相關(guān)疾病中,過氧化物酶體也可作為線粒體的上游調(diào)控后者。在傳代晚期的人二倍體成纖維細(xì)胞中恢復(fù)CAT向過氧化物酶體的輸入,可逆轉(zhuǎn)線粒體去極化并延遲衰老相關(guān)標(biāo)志物β-半乳糖苷酶的出現(xiàn)[36]。增加過氧化物酶體增殖及過氧化物酶體抗氧化活性可恢復(fù)海馬神經(jīng)元受β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和神經(jīng)毒性[37]。

    6.3 病毒感染

    過氧化物酶體和線粒體在宿主細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)中協(xié)同對(duì)抗病毒感染。哺乳動(dòng)物免疫細(xì)胞表面表達(dá)模式識(shí)別受體,可識(shí)別病毒進(jìn)入生物體后產(chǎn)生的病原相關(guān)分子模式,繼而誘導(dǎo)干擾素等產(chǎn)生,形成抗病毒感染的第一道防線。隨后,病毒蛋白和線粒體膜間相互作用促進(jìn)ROS產(chǎn)生,觸發(fā)宿主抗病毒的先天免疫反應(yīng)。線粒體抗病毒信號(hào)蛋白(mitochondria antiviral signaling protein,MAVS)最初在線粒體中被發(fā)現(xiàn),它的CARD結(jié)構(gòu)域可與RIG-1(一種模式識(shí)別受體)N端的caspase招募結(jié)構(gòu)域相互作用,激活干擾素調(diào)節(jié)因子3和NF-κB通路,誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素(type 1 interferon,IFN-1)表達(dá)[38]。MAVS也定位于過氧化物酶體中,在病毒感染時(shí)誘導(dǎo)快速短暫的依賴于IFN-1的免疫反應(yīng)[39]。在人類免疫缺陷病毒、仙臺(tái)病毒、登革熱病毒和胞質(zhì)細(xì)菌感染中,過氧化物酶體還可誘導(dǎo)IFN-3型反應(yīng),作為IFN-1型反應(yīng)的補(bǔ)充[40]。因此,過氧化物酶體和線粒體協(xié)作在病毒感染及其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激中發(fā)揮作用。

    7 總結(jié)與展望

    過氧化物酶體和線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化還原調(diào)控的關(guān)鍵細(xì)胞器,過氧化物酶體可影響線粒體氧化還原狀態(tài),二者在ROS相關(guān)疾病中協(xié)同加重氧化應(yīng)激損傷。然而,目前學(xué)術(shù)界對(duì)過氧化物酶體與線粒體氧化還原的相互作用仍知之甚少,探究線粒體氧化還原失衡對(duì)過氧化物酶體的影響、二者氧化還原相互作用的機(jī)制及如何恢復(fù)二者間的氧化還原代謝紊亂,對(duì)未來相關(guān)疾病的防治具有重要意義。

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