和肽素用于鑒別尿崩癥的研究進展

郭洋洋，謝夢晨，王昕

和肽素用于鑒別尿崩癥的研究進展

郭洋洋1，謝夢晨1，王昕2

1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內分泌科，江蘇南京 210029

和肽素是精氨酸血管升壓素的C末端片段，與升壓素來源于相同前體，被認為是升壓素的替代標志物。與升壓素相比，和肽素體外穩(wěn)定性高且測量方便。研究表明，在尿崩癥患者中，高滲鹽水和精氨酸刺激后的和肽素試驗比禁水–升壓素試驗具有更高的診斷準確性。本文就和肽素作為尿崩癥鑒別診斷生物標志物的研究進展進行綜述。

和肽素；尿崩癥；精氨酸血管升壓素

尿崩癥是由于精氨酸血管升壓素（arginine- vasopressin，AVP）缺乏或腎臟對AVP缺乏敏感性引起的以低滲性多尿為特征的疾病，不同類型尿崩癥的治療策略不同。因此，正確診斷尿崩癥尤為重要。目前，臨床中常用的禁水-升壓素試驗的診斷準確率只有70%左右；而AVP直接測定由于檢測技術受限，未能進入臨床常規(guī)應用。和肽素作為AVP的替代標志物，比禁水-升壓素試驗有更高的診斷準確性[1-2]。本文對和肽素作為尿崩癥鑒別診斷生物標志物的研究進展進行綜述。

1 和肽素與精氨酸血管升壓素

1.1 和肽素

和肽素是由39個氨基酸組成的糖基化多肽，分子質量約5kDa，主要參與AVP前體的折疊[3-4]，并通過糖基化調節(jié)AVP前體的加工、成熟和轉運。和肽素是AVP穩(wěn)定的C末端片段，與來自神經垂體的AVP等摩爾分泌，被視作AVP的替代標志物。

和肽素的滲透性、血流動力學及對應激刺激的反應與AVP相似。研究證明，和肽素與AVP在滲透刺激下（輸注3%的鹽水）以等摩爾量釋放，表明其作為AVP替代標志物的潛力巨大[5]。

和肽素的初始半衰期約是AVP的2倍。AVP的半衰期為10～44min，半衰期長短取決于水合狀態(tài)、試驗方法、物種和免疫分析的特異性[5]。和肽素的清除機制尚不明確。因其分子量小，理論上可通過腎臟清除。既往研究發(fā)現，血漿和肽素水平與估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低呈負相關，但腎臟可能不是和肽素清除的主要途徑[6]。通過健康腎臟捐贈者術前和術后對比，健康腎臟供體術后eGFR降低，和肽素與eGFR無顯著相關性，表明和肽素受腎臟功能的影響不大[7]。常染色體顯性遺傳多囊腎病[8]和腎性尿崩癥[9]患者的和肽素水平升高，而eGFR未降低，這可能是腎濃縮能力受損所致。

有證據表明，和肽素的釋放類似于AVP，存在微小的晝夜節(jié)律，但在基礎和肽素水平較低的個體中未觀察到晝夜節(jié)律現象，僅在基礎和肽素水平較高的個體中觀察到輕微波動，這說明和肽素的測量不受時間限制[10]。和肽素的釋放不受流質飲食中營養(yǎng)素類型的影響[11]，也不受月經周期的影響[12]。軀體應激是影響和肽素的因素之一。和肽素是各種急性疾病的預后標志物，包括心肌梗死、缺血性腦卒中等[13-14]。與軀體應激相比，心理應激對和肽素水平的影響遠小于軀體疾病。有不良童年經歷的兒童和有抑郁癥狀的年輕人的和肽素水平高于健康人群[15]。研究發(fā)現，中老年人的血清和肽素水平與胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰島素血癥和血脂異常有關[16]。

1.2 AVP與和肽素的相關性

和肽素與AVP受相同生理刺激調控，即血漿滲透壓、動脈血容量和血壓。一項前瞻性研究發(fā)現，在健康個體中，血漿滲透壓的增加導致和肽素和AVP水平增加[5]。在健康個體中，AVP與和肽素濃度強相關；在慢性腎臟病患者中，和肽素與AVP的血漿濃度隨著eGFR的降低而升高，且和肽素增加更明顯[17]。另外，在動物實驗中，和肽素對血容量耗竭的反應比滲透壓的變化更為顯著[18]。

1.3 AVP與和肽素的測量

AVP具有重要的血漿滲透壓調節(jié)和體液調節(jié)功能，其生化檢測對尿崩癥診斷具有重要意義[19]。自20世紀70年代以來，雖然出現競爭性放射免疫分析法檢測AVP，但由于AVP半衰期短（通常<30min）、穩(wěn)定性差、測量耗時長且技術要求高等因素都限制其臨床應用[3]。

為尋找替代直接測定AVP的方法，對和肽素進行了大量研究。目前，主要有兩種分析方法可供商業(yè)使用——原始的三明治免疫熒光分析法和自動氪試劑分析法。AVP分析需要≥1ml的血漿或血清，檢測時間超過48h；和肽素分析僅用50μl的血液樣品，無需提取，0.5～2.5h即可得出結果。和肽素分析檢出率約97%，無需考慮血漿滲透壓，在體外高度穩(wěn)定，樣品可在室溫下儲存≥7d或在4℃下儲存≥14d，損耗<20%[4]。

1.4 和肽素的生理范圍

和肽素的生理范圍起初是從359名健康志愿者在正常滲透壓基線水平下測定，中位血漿濃度為4.2pmol/L，范圍為1.0～13.8pmol/L[20]。在另一項涉及706名健康志愿者的研究中觀察到，和肽素水平在男性和女性之間存在差異，男性和肽素水平略高于女性（中值差異約為1pmol/L），且與年齡無相關性[21]。在兒童中，平均和肽素水平為5.2pmol/L（范圍為2.4～8.6pmol/L）。

2 尿崩癥

尿崩癥是一種以多飲（>3L/24h）、低滲性多尿[>50ml/（kg·24h）]為主要特征的臨床罕見病，患病率約為1/25000，包括中樞性尿崩癥、腎源性尿崩癥、原發(fā)性多飲及妊娠期尿崩癥。排除滲透性利尿因素（如高血糖）后，無論是中樞性尿崩癥還是腎源性尿崩癥，都需要與原發(fā)性多飲相鑒別。目前有以下幾種方法進行鑒別診斷。

2.1 禁水-升壓素試驗

尿崩癥鑒別診斷的金標準是禁水-升壓素試驗，通過測量長期脫水期間及注射去氨加壓素后的尿液濃縮能力，間接評估AVP水平。禁水-升壓素試驗的診斷標準基于Miller等[22]的研究，診斷中樞性尿崩癥的敏感度高，但該方法總體診斷準確率為70%，原發(fā)性多飲患者的診斷準確率僅為41%[2,9]，設定的診斷臨界值是基于單一小樣本研究得出的，缺乏大樣本前瞻性驗證。禁水-升壓素試驗的診斷性能受尿液滲透壓臨界值的影響。在de Fost等[23]的研究中，當尿液滲透壓臨界值為680mOsm/kg時，診斷尿崩癥的敏感度為100%，而使用常規(guī)臨界值800mOsm/kg時的診斷敏感度只有96%，且在區(qū)分中樞性和腎源性尿崩癥方面，AVP水平無明顯差異，鑒別診斷只能基于臨床判斷。Trimpou等[24]的研究也認為將尿液滲透壓閾值降低至710mOsm/kg可排除尿崩癥，但仍有1/4的原發(fā)性多飲患者無法鑒別。

2.2 直接AVP測定

直接測定AVP有望克服禁水-升壓素試驗的局限性，在區(qū)分原發(fā)性多飲和輕度中樞性尿崩癥患者方面發(fā)揮作用。該檢測方法由Baylis和Robertson于1980年首次實施[25]，觀察血漿AVP和滲透壓對高滲鹽水輸注的反應，劃定血漿AVP釋放與相應血漿滲透壓之間的正常范圍。然而，直接測定AVP水平的結果并不理想，只有38%的患者可正確診斷，對部分中樞性尿崩癥和原發(fā)性多飲患者的鑒別較差[26]。導致該結果的原因是劃定的血漿AVP水平與滲透壓之間的正常范圍缺乏準確性，Fenske等[26]發(fā)現血漿滲透壓和AVP之間的關聯并不十分密切，是非線性的，在對50例尿崩癥患者進行的前瞻性測試中，直接AVP測定的總診斷準確率僅為46%；另一個原因是直接AVP測定的診斷性能很大程度依賴滲透刺激結束時達到的血漿滲透壓水平，滲透壓低于290mOsm/kg時無法區(qū)分原發(fā)性多飲和中樞性尿崩癥，采用直接AVP測定時都必須進行滲透刺激，直到血漿滲透壓達到高滲水平（290～295mOsm/kg）。此外，AVP檢測的技術限制及分析前的不穩(wěn)定性，也影響其在臨床中的常規(guī)應用[27]。

2.3 和肽素測量

2.3.1 高滲鹽水刺激下和肽素測定 Fenske等[27]在對尿崩癥患者的禁水-升壓素試驗中首次探討和肽素的診斷價值。根據單一基線，和肽素測定可完美區(qū)分腎源性尿崩癥和嚴重中樞性尿崩癥患者，但更具挑戰(zhàn)性的是區(qū)分部分中樞性尿崩癥和原發(fā)性多飲患者。一項改良的禁水-升壓素試驗評估和肽素的診斷潛力，即在禁水后進行高滲鹽水輸注，以確保足夠的滲透刺激，結果表明，單一基線和肽素水平>21.4pmol/L可明確診斷腎源性尿崩癥，具有100%的敏感度和特異性；在滲透刺激下和肽素水平>4.9pmol/L時，區(qū)分原發(fā)性多飲患者和部分中樞性尿崩癥患者的特異性為94.0%，敏感度為94.4%[9]。另一項研究中試驗方案簡化為僅使用3%鹽水輸注，無需事先禁水。當和肽素濃度臨界值>4.9pmol/L時，高滲鹽水輸注的診斷準確率為97%，明顯高于傳統(tǒng)禁水-升壓素試驗（77%）的診斷準確率。高滲鹽水刺激的和肽素在區(qū)分部分中樞性尿崩癥和原發(fā)性多飲患者的診斷準確率相似，約為95%，而禁水-升壓素試驗僅為73%[2]?；谝陨涎芯拷Y果，高滲鹽水刺激下和肽素測定有望取代傳統(tǒng)禁水-升壓素試驗用于尿崩癥的鑒別診斷。值得注意的是，高滲鹽水輸注可能會導致高鈉血癥，因此，該試驗需要密切監(jiān)測血鈉水平，且在心力衰竭和癲癇患者中禁用。

2.3.2 精氨酸刺激的和肽素測定 在一項包括92例健康志愿者和96例尿崩癥及原發(fā)性多飲患者的研究中，當精氨酸輸注60min后，和肽素的截斷值為3.8pmol/L時，診斷尿崩癥的準確率為93%。該試驗安全性好、耐受性高、診斷準確率高，可能是一種簡化、新穎且安全的尿崩癥診斷方法[1]。傳統(tǒng)禁水-升壓素試驗耗時通常為16～18h。與禁水-升壓素試驗相比，62%的研究參與者傾向于使用精氨酸刺激的和肽素測定試驗。雖然精氨酸刺激與高滲鹽水刺激下的和肽素測定的不良反應相似，但精氨酸刺激的和肽素測定耐受性好，持續(xù)時間短，診斷準確率與高滲鹽水刺激試驗相似。同時，兒童禁止使用高滲鹽水進行刺激，因此該試驗未來用于兒童患者的可能性較大。

3 小結與展望

和肽素與AVP等摩爾分泌，循環(huán)中和肽素的濃度與AVP濃度相關。與AVP相比，和肽素作為新的生物標志物，體外穩(wěn)定性高且測量方便快捷。最近和肽素被提出作為尿崩癥鑒別診斷的生物標志物，其基線水平可識別腎源性尿崩癥患者，滲透刺激水平可區(qū)分中樞性尿崩癥和原發(fā)性多飲，精氨酸的非滲透刺激有可能提供更為簡便的診斷算法。和肽素作為尿崩癥鑒別診斷生物標志物具有巨大潛力。

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R584.3

A

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