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    白蛋白-膽紅素評(píng)分在肝硬化中的研究進(jìn)展

    2023-04-16 12:31:07范依靜樓曉軍吳雨林
    中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2023年7期
    關(guān)鍵詞:腹膜炎門(mén)靜脈病死率

    范依靜,樓曉軍,吳雨林

    白蛋白-膽紅素評(píng)分在肝硬化中的研究進(jìn)展

    范依靜1,樓曉軍2,吳雨林1

    1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院,浙江杭州 310053;2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬嘉興市中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科,浙江嘉興 314033

    肝硬化是各類慢性肝臟疾病的終末階段,其臨床表現(xiàn)為不同程度的肝功能減退及門(mén)靜脈壓力升高,患病率及病死率高。因此,準(zhǔn)確評(píng)估肝功能對(duì)早期干預(yù)、指導(dǎo)治療、預(yù)測(cè)預(yù)后至關(guān)重要。白蛋白-膽紅素(albumin-to-bilirubin,ALBI)評(píng)分是評(píng)估肝功能的新興工具,已有研究支持ALBI評(píng)分在肝硬化及其并發(fā)癥中的應(yīng)用,如上消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝肺綜合征等,同時(shí)衍生出一系列ALBI相關(guān)評(píng)分應(yīng)用于肝硬化領(lǐng)域。本文對(duì)ALBI及其衍生評(píng)分在肝硬化中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    白蛋白-膽紅素評(píng)分;肝硬化;預(yù)后

    肝硬化由各型慢性肝病進(jìn)展而來(lái),是以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征的晚期病理階段,失代償期以肝功能受損和門(mén)靜脈高壓為特征,患者常因并發(fā)癥死亡[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),肝硬化導(dǎo)致全球每年超100萬(wàn)人死亡[2],是中老年群體的第七大死因,對(duì)人類的生命和健康造成極大威脅[3]。利用無(wú)創(chuàng)指標(biāo)評(píng)估肝硬化患者肝功能狀態(tài)一直以來(lái)是廣大學(xué)者的研究重點(diǎn)之一。目前,雖然已有Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)等肝功能評(píng)分系統(tǒng),但仍存在一定的局限性。CTP評(píng)分所包含的肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)和腹水程度難以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分,易產(chǎn)生主觀偏差,同時(shí)因分值范圍窄,產(chǎn)生穹頂現(xiàn)象。MELD評(píng)分相較于CTP評(píng)分,具有客觀、無(wú)穹頂現(xiàn)象等優(yōu)點(diǎn),但多項(xiàng)研究提示肌酐易受肝外因素及不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定方法的影響,可能導(dǎo)致肝臟疾病嚴(yán)重程度的誤判[4-5]。白蛋白-膽紅素(albumin-to-bilirubin,ALBI)評(píng)分是新近開(kāi)發(fā)的肝功能評(píng)分系統(tǒng)。多項(xiàng)研究表明,ALBI評(píng)分自推出以來(lái),在肝硬化及其并發(fā)癥中具有良好應(yīng)用前景,并有學(xué)者根據(jù)肝硬化的疾病特點(diǎn),創(chuàng)新性地開(kāi)發(fā)出ALBI衍生評(píng)分,其應(yīng)用價(jià)值也得到研究驗(yàn)證。

    1 ALBI評(píng)分

    ALBI評(píng)分由Johnson等[6]首次提出,該研究將患者分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集,隨訪觀察患者的預(yù)后情況。對(duì)訓(xùn)練集進(jìn)行單變量和多變量Cox回歸分析,得到基于總膽紅素(total bilirubin,TBil)、白蛋白(albumin,Alb)的回歸模型,通過(guò)一致性指數(shù)和Somers檢驗(yàn)證明其能夠?qū)崿F(xiàn)與CTP評(píng)分相似的肝功能評(píng)估能力。上述結(jié)論在驗(yàn)證集、中國(guó)、美國(guó)、英國(guó)、西班牙的數(shù)據(jù)中得到驗(yàn)證[6]。ALBI評(píng)分提出后,多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展外部驗(yàn)證,大量研究證實(shí)ALBI評(píng)分能夠評(píng)估肝癌患者的肝功能儲(chǔ)備[7-9],并可指導(dǎo)肝癌的治療方式[10]。

    2 門(mén)靜脈壓力與肝硬化預(yù)后

    2.1 門(mén)靜脈壓力

    門(mén)靜脈高壓是肝硬化進(jìn)展的早期臨床征象,肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)是評(píng)估門(mén)靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。但HVPG為有創(chuàng)性檢測(cè),且技術(shù)要求高、價(jià)格昂貴,不適合常規(guī)臨床應(yīng)用。Hsieh等[12]探究利用ALBI、MELD、CTP評(píng)分、FIB-4指數(shù)(fibrosis-4 indices)等非侵入性指標(biāo)評(píng)估HVPG水平,結(jié)果提示ALBI評(píng)分與HVPG的相關(guān)性強(qiáng)于其他指標(biāo),是反映門(mén)靜脈壓力的良好評(píng)分。

    2.2 肝硬化預(yù)后

    Wan等[13]回顧研究456例失代償期肝硬化患者的臨床資料,并隨訪28d、90d和6個(gè)月預(yù)后情況,ALBI評(píng)分對(duì)各時(shí)間段預(yù)后均表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)能力,通過(guò)受試者操作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)分析結(jié)果表明,ALBI評(píng)分預(yù)測(cè)28d預(yù)后的曲線下面積(area under the curve,AUC)超過(guò)CTP評(píng)分、MELD評(píng)分。另一項(xiàng)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),ALBI評(píng)分對(duì)MELD低分值和血清鈉水平正常的患者有更細(xì)致的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值[12]。此外,2022年一項(xiàng)日本多中心研究表明,ALBI評(píng)分縱向增長(zhǎng)率與肝硬化患者病死率相關(guān),提示ALBI的動(dòng)態(tài)變化也能夠提供肝硬化預(yù)后信息[14]。

    就不同病因的肝硬化患者而言,國(guó)內(nèi)外研究提示,ALBI評(píng)分為乙型病毒性肝炎肝硬化[15]、酒精性肝硬化[16]、原發(fā)性膽汁性肝硬化[17]、自身免疫性肝炎肝硬化[18]的獨(dú)立預(yù)后影響因素。但在針對(duì)酒精性肝硬化的研究中死亡組僅7例,樣本量偏少,結(jié)果可靠性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。目前,尚無(wú)ALBI評(píng)分與血吸蟲(chóng)肝硬化相關(guān)的研究,這可能與血吸蟲(chóng)病具有較強(qiáng)地域性及有效的血吸蟲(chóng)防治工作有關(guān)。

    然而,對(duì)行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)術(shù)后患者,兩項(xiàng)分別來(lái)自美國(guó)和歐洲的研究均提示ALBI評(píng)分對(duì)患者早期及總生存率的預(yù)測(cè)能力不如MELD評(píng)分[19-20],產(chǎn)生此結(jié)果的原因尚不明確,可能與廣泛的MELD評(píng)分相比,有限的ALBI評(píng)分相對(duì)缺乏辨別能力。

    3 肝硬化并發(fā)癥

    3.1 上消化道出血

    上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding,UGIB)是肝硬化常見(jiàn)并發(fā)癥之一,首要原因?yàn)槭彻芪胳o脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB),6周病死率達(dá)20%[21]。Xavier等[22]隨訪111例肝硬化伴UGIB患者,75.7%的出血原因?yàn)镋VB,其余為消化道潰瘍等其他病因,分析結(jié)果提示CTP、MELD、ALBI評(píng)分對(duì)1年和總病死率的預(yù)測(cè)能力比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但對(duì)住院期間及30d病死率的預(yù)測(cè),只有ALBI評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究得出不同的結(jié)果,該研究納入273例經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診為EVB的患者,同樣對(duì)3種評(píng)分進(jìn)行ROC曲線分析,結(jié)果提示三者預(yù)測(cè)6周內(nèi)患者病死率的AUC均>0.7[23]。上述兩項(xiàng)研究產(chǎn)生差異的原因可能為Xavier團(tuán)隊(duì)的研究中納入部分非EVB患者,且兩項(xiàng)研究均為小樣本單中心回顧性研究,需大樣本多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。同年,國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)研究結(jié)果表明,ALBI評(píng)分也是EVB患者1年病死率的獨(dú)立預(yù)后因素[24]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分對(duì)預(yù)測(cè)內(nèi)鏡下食管靜脈曲張的AUC為0.603,準(zhǔn)確性雖不高,但高于MELD評(píng)分,可為臨床判斷提供一定參考[25]。

    在EVB治療效果評(píng)估方面,F(xiàn)ouad等[26]對(duì)1097次肝硬化伴UGIB事件進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分是6周內(nèi)再出血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素。天津市第三中心醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)EVB行內(nèi)鏡治療的患者進(jìn)行隨訪,Cox多因素分析結(jié)果顯示ALBI評(píng)分是內(nèi)鏡治療后再出血的獨(dú)立影響因素,預(yù)測(cè)能力與CTP、FIB-4指數(shù)相當(dāng)[27]。球囊阻斷逆行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)(balloon- occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)是EVB的有效治療方法之一。Furuichi等[28]對(duì)進(jìn)行BRTO的患者進(jìn)行術(shù)后隨訪,表明ALBI評(píng)分僅為總生存率單變量分析中的預(yù)測(cè)因子,未通過(guò)多變量分析,預(yù)測(cè)價(jià)值有限。

    3.2 自發(fā)性腹膜炎

    肝硬化腹水患者常并發(fā)自發(fā)性腹膜炎,病死率可達(dá)20%~60%[29]。一項(xiàng)納入3014例初診自發(fā)性腹膜炎患者的研究提示,ALBI評(píng)分對(duì)住院期間、3個(gè)月、6個(gè)月的死亡預(yù)后均有預(yù)測(cè)能力,但效果均不如MELD評(píng)分,預(yù)測(cè)3個(gè)月、6個(gè)月預(yù)后的AUC<0.7[30]。江萍等[31]研究發(fā)現(xiàn),ALBI評(píng)分、腹水中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear leucocytes,PMN)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)均為發(fā)生自發(fā)性腹膜炎的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,ROC曲線分析結(jié)果顯示,PMN、PCT、ALBI和三者聯(lián)合診斷自發(fā)性腹膜炎的AUC分別為0.875、0.866、0.711和0.934,表明三者聯(lián)合的預(yù)測(cè)價(jià)值高于單獨(dú)指標(biāo)。上述研究提示,ALBI評(píng)分對(duì)自發(fā)性腹膜炎的預(yù)后有一定預(yù)測(cè)能力,但準(zhǔn)確性不高,可能歸因于自發(fā)性腹膜炎預(yù)后不僅取決于肝功能損害,還與炎癥反應(yīng)相關(guān)。故可借鑒江萍等的思路,在ALBI評(píng)分的基礎(chǔ)上,聯(lián)合PMN、PCT、外周血中性粒細(xì)胞等炎癥相關(guān)指標(biāo),建立準(zhǔn)確性更高的評(píng)分模型。

    3.3 其他并發(fā)癥

    HE是肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥,肝硬化患者1年、5年和10年的累積HE發(fā)病率分別為0%~21%、5%~25%和7%~42%,1年生存率僅為42%[32]。研究表明,ALBI評(píng)分與血氨均可區(qū)別肝硬化是否合并HE,兩者聯(lián)合診斷HE的敏感度、特異性及診斷效能明顯高于單獨(dú)應(yīng)用血氨或ALBI評(píng)分[33]。肝肺綜合征為慢性肝臟疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,可表現(xiàn)為門(mén)脈性肺動(dòng)脈高壓(portopulmonary hypertension,PoPH)。Kawaguchi等[34]以經(jīng)心臟彩超確診為PoPH的慢性肝病患者為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分與平均肺動(dòng)脈壓顯著相關(guān),通過(guò)決策樹(shù)與隨機(jī)森林分析證明ALBI評(píng)分是發(fā)生嚴(yán)重PoPH的最強(qiáng)影響因素,該研究提示ALBI評(píng)分可用于評(píng)估PoPH肺血管阻力。

    4 ALBI衍生評(píng)分

    4.1 改良ALBI評(píng)分

    日本一項(xiàng)研究收集全國(guó)31 011例行吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)排泄試驗(yàn)的肝癌患者,分析結(jié)果提示ICG 15min滯留率(ICG–r15)與ALBI評(píng)分具有較好相關(guān)性,且研究者觀察到ALBI評(píng)分2級(jí)的患者人數(shù)多、分布較廣,故根據(jù)ICG–r15的臨界值將2級(jí)細(xì)分為a、b級(jí)2個(gè)亞組,提出改良ALBI(modified albumin-bilirubin,mALBI)評(píng)分,該評(píng)分有效緩解ALBI評(píng)分2級(jí)患者的異質(zhì)性,為肝癌患者肝功能和預(yù)后提供更詳細(xì)的評(píng)估[35]。另一項(xiàng)來(lái)自日本的研究表明,mALBI評(píng)分是慢性丙型肝炎肝硬化預(yù)后的獨(dú)立影響因素,各時(shí)間點(diǎn)的AUC均高于ALBI評(píng)分[36]。此外,Miyamoto等[37]首次提出mALBI評(píng)分2b級(jí)或3級(jí)患者的胃食管靜脈曲張(gastroesophageal varices,GEV)和高危GEV發(fā)病率較1級(jí)或2a級(jí)患者升高,提示mALBI評(píng)分有助于預(yù)測(cè)GEV的存在和出血風(fēng)險(xiǎn)。

    4.2 PALBI評(píng)分

    Roavaie等[38]將血小板作為門(mén)靜脈高壓指標(biāo)納入ALBI評(píng)分,提出血小板-膽紅素-白蛋白(platelet– albumin–bilirubin,PALBI)評(píng)分。Oikonomou等[39]進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),PALBI評(píng)分3級(jí)的患者病死率及肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于評(píng)分1、2級(jí)的患者,且ROC曲線分析提示PALBI預(yù)測(cè)病死率的AUC大于CTP評(píng)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)另外兩項(xiàng)研究得出以下結(jié)論:PALBI評(píng)分對(duì)肝硬化UGIB患者住院期間、出院30d內(nèi)、出院1年內(nèi)死亡有良好預(yù)測(cè)效果[40-41]。Elshaarawy等[42]在預(yù)測(cè)預(yù)后方面得出類似結(jié)論,即PALBI評(píng)分是EVB患者住院期間病死率的良好預(yù)測(cè)指標(biāo),并更進(jìn)一步表明PALBI評(píng)分能夠預(yù)測(cè)治療后再出血。此外,PALBI評(píng)分>3分是代償期肝硬化患者發(fā)生高危GEV的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,AUC高于Baveno Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)[43]。以上研究提示,PALBI評(píng)分可能成為判斷肝硬化及肝硬化伴EVB/UGIB患者預(yù)后的更優(yōu)模型。

    5 結(jié)論與展望

    綜上所述,ALBI、mALBI、PALBI評(píng)分均對(duì)肝硬化及并發(fā)癥預(yù)后、并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有良好的預(yù)測(cè)能力,具有代替CTP評(píng)分、MELD評(píng)分等非侵入性指標(biāo)的潛力,但對(duì)自發(fā)性腹膜炎患者、TIPS術(shù)后、BRTO術(shù)后的預(yù)后評(píng)估效果不理想,故在不斷擴(kuò)大ALBI評(píng)分應(yīng)用范圍的同時(shí),需注意肝硬化診療及并發(fā)癥的特點(diǎn),鼓勵(lì)根據(jù)疾病特點(diǎn)在ALBI評(píng)分基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新,提高適配性及精確性。此外,ALBI、PALBI評(píng)分均能預(yù)測(cè)EGVB患者預(yù)后、治療后再出血風(fēng)險(xiǎn)及提示GEV或高危GEV的存在,且PALBI評(píng)分比ALBI評(píng)分更準(zhǔn)確,提示PALBI評(píng)分可能成為門(mén)靜脈高壓癥危險(xiǎn)分層的更優(yōu)模型。目前大部分ALBI評(píng)分相關(guān)研究為回顧性研究,能為臨床提供參考,但需要大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證目前的觀點(diǎn)及結(jié)論,推廣其臨床應(yīng)用。

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    (2022–07–21)

    (2023–02–10)

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