基于腦腸互動探析中醫(yī)藥改善功能性消化不良的作用機(jī)制

熊 嘯,徐天舒

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京210046；2.南京鼓樓醫(yī)院中醫(yī)科，江蘇 南京210008)

功能性消化不良(Functional dyspepsia，F(xiàn)D)是臨床上最常見的功能性胃腸疾病之一，系指由胃、十二指腸功能紊亂引發(fā)的無器質(zhì)性改變的慢性消化不良癥狀，主要表現(xiàn)為上腹部疼痛、燒灼感、餐后飽脹或早飽，其癥狀具有慢性、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，同時常合并精神心理因素。根據(jù)FD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]可將其分為上腹疼痛綜合征(EPS)、餐后不適綜合征(PDS)和PDS重疊EPS 3個亞型。目前FD的病因與發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，普遍認(rèn)為是由多種因素作用于人體導(dǎo)致，包括腦腸軸功能紊亂、胃腸動力障礙、內(nèi)臟高敏感性、精神心理因素、十二指腸黏膜屏障受損和低度炎癥、腸道菌群失調(diào)等[2]。羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)中， FD被定義為腦腸互動紊亂性疾病。多項研究表示，腦腸功能紊亂是FD發(fā)病的核心機(jī)制[3]。

FD中醫(yī)診療共識意見[4]中明確提出FD是中醫(yī)治療的優(yōu)勢病種，對FD病因病機(jī)進(jìn)行了規(guī)范，其病位在胃腸，涉及心、肝、脾三臟[5]；脾虛氣滯、中焦氣機(jī)升降失調(diào)為核心病機(jī)。本文基于腦腸軸學(xué)說，就中醫(yī)藥近年來在促進(jìn)胃腸動力、穩(wěn)定腸道菌群、改善精神心理狀態(tài)方面治療FD的作用機(jī)制進(jìn)行了探討和初步分析，介紹如下。

1 腦腸軸的概念

腦腸軸是指通過復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，聯(lián)系腦與胃腸道的雙向調(diào)節(jié)軸。這種雙向調(diào)控，主要是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(Autonomic nervous system，ANS)以及腸神經(jīng)系統(tǒng)(Enteirc nevrous system，ENS)三個層次的相互作用下，通過相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及激素實(shí)現(xiàn)的。具體來說，其一，中樞神經(jīng)系統(tǒng)將來自內(nèi)外環(huán)境的傳入信息整合之后，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)分泌的相關(guān)激素[6]或自主神經(jīng)系統(tǒng)，將調(diào)控信號下傳至腸道神經(jīng)叢或直接作用于胃腸道靶細(xì)胞，從而達(dá)到調(diào)控胃腸功能的作用。其二，ENS有大量的、獨(dú)立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，被稱為“第二大腦”，既能接受來自CNS的調(diào)控，同時可自主分泌神經(jīng)遞質(zhì)或激素，調(diào)控胃腸道運(yùn)動、免疫炎性反應(yīng)及腸道屏障完整性等[7]。當(dāng)腸道受到刺激，ENS不僅可以通過內(nèi)分泌神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控腸道功能，同時可將免疫、內(nèi)分泌及神經(jīng)信號上傳至CNS、ANS，引起上級神經(jīng)調(diào)控。其三，ANS通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)來抑制或興奮消化道，刺激胃腸運(yùn)動及分泌，改變胃腸道功能。另一方面，ANS作為CNS和ENS的連接者，可將信號傳至CNS引起HPA軸調(diào)控胃腸道功能，或者給ENS傳遞信號，改變胃腸道功能。綜上，這三個神經(jīng)系統(tǒng)互相多環(huán)影響，以神經(jīng)傳導(dǎo)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)及免疫網(wǎng)絡(luò)的方式進(jìn)行信息傳遞，在腦與腸之間形成一種雙向連接的通路即腦腸軸，腦和胃腸道通過腦腸軸相互作用稱為腦腸互動[8]。

2 腦腸軸與FD

FD的發(fā)病機(jī)制主要和腦腸軸功能紊亂、胃腸動力障礙、內(nèi)臟高敏感性、精神心理因素、十二指腸黏膜屏障受損和低度炎癥、腸道菌群失調(diào)等相關(guān)，多種發(fā)病因素間并非完全獨(dú)立，而是互相影響作用。腦腸軸作為FD發(fā)病的核心，自身功能紊亂會引起FD的發(fā)生發(fā)展，并且也參與了其他發(fā)病機(jī)制的作用過程。

腦腸軸紊亂會直接引起胃腸動力不足、內(nèi)臟高敏感度等相關(guān)病理表現(xiàn)，產(chǎn)生消化不良、腹痛等相關(guān)癥狀。胃腸動力減弱包括胃排空延遲、胃腸失協(xié)調(diào)運(yùn)動等，表現(xiàn)出早飽、食欲不振、消化功能不良等癥狀[9]。胃腸動力主要受到腦腸軸多途徑不同因素的調(diào)節(jié)，主要包括神經(jīng)調(diào)節(jié)(腸神經(jīng)內(nèi)在調(diào)節(jié)和自主神經(jīng)調(diào)節(jié))和內(nèi)分泌激素(腦腸肽)調(diào)節(jié)。內(nèi)臟高敏感是機(jī)體對疼痛不適的閾值降低，與FD患者癥狀嚴(yán)重程度呈現(xiàn)高度正相關(guān)[10]。目前研究認(rèn)為腦腸神經(jīng)可調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺，如傳入神經(jīng)等感知通路的異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有關(guān)于內(nèi)臟感覺調(diào)節(jié)區(qū)域的持續(xù)激活等[11]，均影響內(nèi)臟感覺的正常閾值，導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感的病理狀態(tài)。內(nèi)臟高敏感與腦腸軸中神經(jīng)調(diào)節(jié)密切相關(guān)。

腸道菌群作為腦腸軸中一個較新發(fā)現(xiàn)的參與者，在腦腸交互中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，逐漸有學(xué)者提出“腦腸菌軸”的概念。腸道菌群失調(diào)作為FD另一重要發(fā)病機(jī)制，會改變腸道通透性，激活免疫反應(yīng)，包括FD在內(nèi)的多種胃腸道疾病均可出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)[12]。腸道菌群可以通過其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸或者影響相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌激素、免疫細(xì)胞因子等的生成與釋放，作用于腦腸軸，影響神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸功能的改變[13]。腸道菌群的改變除了與腸道免疫炎癥狀態(tài)有關(guān)，同時受到來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接或間接的影響。十二指腸黏膜屏障受損和低度炎癥同樣影響FD的發(fā)生，表現(xiàn)為黏膜通透性的增高及嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞的激活。Meta分析顯示FD的發(fā)生與腸黏膜中嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞的增加及炎性介質(zhì)的釋放，腸道免疫紊亂的變化有關(guān)[14]。這種變化同樣受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控，應(yīng)激狀態(tài)下HPA軸分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素增加，與腸黏膜肥大細(xì)胞對應(yīng)受體相結(jié)合，促使肥大細(xì)胞激活并釋放炎性介質(zhì)，激活胃腸道免疫反應(yīng)。

精神心理因素通過腦腸軸導(dǎo)致胃腸功能異常。功能性胃腸病患者中有42%～61%伴有心理障礙[15]。一方面焦慮、抑郁等精神障礙可由胃腸道癥狀引起，另一方面FD患者中的焦慮或抑郁發(fā)病率也顯著高于普通人群。研究通過核磁共振成像掃描FD患者，顯示FD患者焦慮抑郁等精神障礙與大腦皮層感覺和穩(wěn)態(tài)傳入?yún)^(qū)域的灰質(zhì)密度降低有關(guān)[16]，從解剖角度證明精神心理因素的發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，可能機(jī)制包括長期精神障礙改變了大腦邊緣系統(tǒng)、與下丘腦間失平衡，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，影響胃腸感覺與運(yùn)動功能，最終導(dǎo)致消化功能異常。

3 中醫(yī)理論對腦腸軸的認(rèn)識

腦腸軸中，“腦”既指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對應(yīng)中醫(yī)神明之主的心腦，涵蓋了精神、思維、情志、意識等精神活動[17]。腦為元神之府，心藏神，張錫純在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中提出：“人之神明，原在心與腦兩處”，“蓋神明之體藏于腦，神明之用發(fā)于心也”,說明心與腦共主神明。“腸”既指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的消化系統(tǒng)，對應(yīng)中醫(yī)理論中的脾、胃、大小腸，包括運(yùn)化水谷精微、分清泌濁、排泄糟粕的功能[17]。

“腦”與“腸”之間經(jīng)絡(luò)相通,功能相互影響，存在著廣泛而緊密的聯(lián)系。經(jīng)絡(luò)相通是腦腸聯(lián)系的基礎(chǔ)?！鹅`樞·經(jīng)脈》言：“胃足陽明之脈……循發(fā)際，至額顱”“足陽明之別……上絡(luò)頭項”。足陽明胃經(jīng)直絡(luò)入腦，將脾胃化生的水谷精微通過經(jīng)絡(luò)通道，隨氣機(jī)升降，輸注于腦。此外，《靈樞·經(jīng)筋》中記載：“手太陽之筋……小腸直者出耳上，下結(jié)于頷，上屬目外眥”“手陽明之筋……直者上出于手太陽之前，上左角，絡(luò)頭，下右頷”，大腸、小腸通過經(jīng)絡(luò)與腦相連；手太陽小腸經(jīng)與手少陰心經(jīng)通過經(jīng)別、別絡(luò)相表里，這些都說明了心腦與胃腸的經(jīng)絡(luò)相通、緊密相連。臟腑作為人體的中心，之間并非孤立的，而是生理上相互聯(lián)系配合、病理上相互影響。腦腸之間功能相互影響，主要體現(xiàn)在心腦與脾之間協(xié)調(diào)互用，心為五臟六腑之大主,主宰人體精神思維活動和生理活動,即情志發(fā)乎心而應(yīng)五臟。心腦所藏之神主宰并協(xié)調(diào)一切人體生理、心理活動，脾胃的活動受到神的制約與調(diào)控。脾為氣血生化之源，將水谷精微通過經(jīng)絡(luò)上輸于心、腦?！鹅`樞·平人絕谷》曰：“神者，水谷之精氣也”,《素問·陰陽應(yīng)象大論》提出“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐”。情志活動由五臟精氣化生，心腦之中的“神”由脾胃化生的“水谷精氣”充養(yǎng)，以維持機(jī)體的正常神志活動。當(dāng)心腦或脾胃中一方出現(xiàn)病理狀態(tài)，同樣會影響對方。如脾在志為思，若心腦所發(fā)的思慮過度，情志郁結(jié)，則氣結(jié)于中，脾胃虛弱。

4 中醫(yī)藥通過腦腸軸治療FD的作用機(jī)制

中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)腦腸軸中腦腸肽水平、HPA軸激素水平以及腸道菌群的結(jié)構(gòu)數(shù)量等，改善腦腸軸功能紊亂，從而促進(jìn)胃腸動力、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善精神心理因素，達(dá)到治療FD的作用。

4.1 促進(jìn)胃腸動力

4.1.1 調(diào)節(jié)腦腸肽：中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)腦腸肽的水平從而改善FD的胃腸動力障礙。腦腸肽(BGP)是分布于 CNS、ENS及胃腸道內(nèi)的小分子多肽，可以作為神經(jīng)遞質(zhì)、激素傳遞神經(jīng)內(nèi)分泌信號，連接腦腸間各個環(huán)節(jié)的互動，對胃腸動力的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。目前研究中常見的腦腸肽包括興奮性腦腸肽胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、胃饑餓素(Ghrelin)、P物質(zhì)(SP)等，和抑制性腦腸肽血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、生長抑素(SS)、一氧化氮(NO)等。

興奮性腦腸肽包括 MTL、GAS、SP、Ghrelin，可以加強(qiáng)胃腸排空。MTL和GAS是重要的胃腸激素，通過加強(qiáng)胃體、胃竇收縮促進(jìn)胃腸動力。MTL主要在消化間期促進(jìn)胃排空。GAS可促進(jìn)胃腸動力，并增加胃酸及胰液中某些酶的分泌。范明明等[18]通過觀察柴術(shù)理胃飲對FD大鼠的血清MTL、GAS水平的影響，同時西藥組予以多潘立酮作為對照，結(jié)果顯示柴術(shù)疏肝飲能顯著提高血清MTL、GAS水平，改善胃腸蠕動功能，促進(jìn)胃排空能力和小腸推進(jìn)率。SP是調(diào)節(jié)胃腸動力的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可以加強(qiáng)胃排空、腸蠕動和腸道平滑肌收縮。林柳兵等[19]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在西藥多潘立酮基礎(chǔ)組上，加入自擬疏肝健脾方的對照組FD患者血清SP水平顯著提高，高于多潘立酮基礎(chǔ)組，說明自擬疏肝健脾方可以通過上調(diào)SP水平改善FD癥狀。Ghrelin是一種作用廣泛的內(nèi)源性配體。與MTL的功能相似，可以促進(jìn)胃腸蠕動、提高胃腸動力。張鑫等[20]通過研究和胃理氣方對FD大鼠的胃和下丘腦組織中Ghrelin蛋白的表達(dá)影響，與西藥嗎丁啉組對照，發(fā)現(xiàn)和胃理氣方可促進(jìn)FD大鼠胃排空率、提高胃和下丘腦組織Ghrelin水平。

抑制性腦腸肽主要有VIP、SS、CCK、NO等，延遲胃腸排空。VIP作為主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，可以松弛胃體部以抑制胃腸運(yùn)動。CCK是小腸黏膜Ⅰ型細(xì)胞釋放的一種腦腸激素，具有誘發(fā)飽脹感、抑制攝食并延緩胃排空，調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動的作用。何青鋆等[21]對FD大鼠予以脾虛1號方干預(yù)，觀察CCK和VIP在下丘腦、胃竇的表達(dá)和血清中含量，發(fā)現(xiàn)中、高劑量組脾虛1號方均可顯著降低CCK和VIP的表達(dá)，說明脾虛1號方治療FD的機(jī)制可能是通過下調(diào)CCK、VIP的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。NO是一種抑制胃腸肌肉收縮、延遲胃排空的重要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。單國順等[22]研究顯示枳術(shù)丸可降低FD大鼠血清中神經(jīng)遞質(zhì)NO、VIP和胃腸激素CCK的水平，升高5-HT的含量，促進(jìn)胃排空、小腸推進(jìn)，改善胃腸道感覺高敏感以治療FD。SS可以抑制胃酸、腸液等多種消化液的分泌及消化酶的合成與釋放，對興奮性腦腸肽如MTL、GAS的分泌與釋放同樣具有抑制作用。程華堯等[23]通過研究發(fā)現(xiàn)逍遙散聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利片能有效降低FD患者SS水平，同時胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ水平顯著上升，提示聯(lián)合逍遙散治療可加強(qiáng)刺激胃底平滑肌興奮，促進(jìn)胃腸蠕動和小腸推進(jìn)功能。

4.1.2 調(diào)控HPA軸：HPA軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)器。HPA軸功能亢進(jìn)與FD發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。當(dāng)機(jī)體受到刺激的應(yīng)激狀態(tài)下，HPA軸過度興奮，促使交感神經(jīng)興奮、副交感神經(jīng)系統(tǒng)受到抑制，進(jìn)而腸道蠕動被抑制。另一方面，在腦腸軸介導(dǎo)下，HPA軸亢進(jìn)影響相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)、激素釋放，胃腸道小血管痙攣，胃黏膜缺血、壞死，腸道菌群微生態(tài)改變，胃腸功能紊亂[24]。實(shí)驗(yàn)證明[25-26]逍遙散可以通過調(diào)控HPA軸中相關(guān)激素的表達(dá)、抑制HPA軸功能亢進(jìn)，改善胃腸動力不足。

4.2 調(diào)節(jié)腸道菌群 中醫(yī)藥可以通過腦腸軸調(diào)節(jié)腸道菌群的數(shù)量及組成結(jié)構(gòu)，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡及其功能，達(dá)到對FD的治療效果。腸道中聚集大量腸道菌群，主要由厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、放線菌門(Acti-nobacteria)、變形菌門(Proteobac-teria)、疣微菌門(Verrucomicrobia)和梭桿菌門(Fusobacteria)6個菌門組成，其中擬桿菌門和厚壁菌門是優(yōu)勢菌群，菌群中90%可歸屬于其中[27]。腸道菌群不僅可以調(diào)控腸道微生態(tài)的平衡，同時參與機(jī)體正常免疫功能、營養(yǎng)代謝功能的維持[28]與腸道動力調(diào)節(jié)。腸道菌群失調(diào)會引起胃腸動力紊亂、腸黏膜屏障受損及慢性炎癥反應(yīng)等功能異常，并通過腦腸軸影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，導(dǎo)致FD的發(fā)生并影響其進(jìn)一步發(fā)展。FD的發(fā)生發(fā)展與菌群失調(diào)密不可分。Liu等[29]通過觀察焦三仙干預(yù)FD大鼠的攝食量和體重等，研究其改善消化不良的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)焦三仙可以增加FD大鼠腸道菌群豐度、改善菌群種屬失調(diào)，恢復(fù)腸道菌群活力，同時調(diào)節(jié)腦腸肽分泌。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益類中藥如四君子湯、參苓白術(shù)散等補(bǔ)氣健脾的中藥復(fù)方或單味中藥對腸道菌群的數(shù)量及組成結(jié)構(gòu)具有良性調(diào)節(jié)作用[30-33]。通過實(shí)驗(yàn)證明，參苓白術(shù)散可以有效逆轉(zhuǎn)FD大鼠腸道菌群失調(diào)，對腸道菌群的多樣性及結(jié)構(gòu)進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，使腸道菌群的失調(diào)功能恢復(fù)正常，從而改善FD大鼠胃腸動力不足、消化能力下降、食欲不振的消化不良癥狀[34-35]。

4.3 改善心理情緒 中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)腦腸軸、抑制HPA亢進(jìn)，改善FD的精神心理障礙的狀態(tài)。HPA軸參與情緒的調(diào)控，HPA軸紊亂是抑郁、焦慮等精神障礙疾病的病因之一[36]，對FD的抑郁癥狀有重要影響。中藥在抑制過度激動的HPA軸、改善FD的抑郁癥狀有良好的效果，并且不良反應(yīng)小。穆道周[37]對應(yīng)激大鼠予以不同濃度芍藥苷干預(yù)，觀察對神經(jīng)遞質(zhì)、胃腸動力、HPA軸的影響，與胃腸動力藥莫沙必利組對比，芍藥苷同樣顯著提高血漿中腦腸肽MTL、Ghrelin的水平，增強(qiáng)胃排空率和腸推進(jìn)率；和氟西汀組對比觀察對HPA軸的改變，芍藥苷具有同樣顯著降低海馬和血漿中CRH、ACTH、皮質(zhì)酮,抑制HPA軸功能亢進(jìn)，增加血漿BDNF改善抑郁的效果。李傳朋等[38]檢索近10年間國內(nèi)外文獻(xiàn)，分析逍遙散及其類方可以下調(diào)HPA軸的亢進(jìn)，影響5-HT及去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，調(diào)節(jié)胃腸功能和腸道菌群，發(fā)揮抗抑郁的作用。

5 小 結(jié)

綜上所述，F(xiàn)D的病因機(jī)制復(fù)雜，腦腸軸功能紊亂是發(fā)病的核心機(jī)制，同時作為一個雙向調(diào)節(jié)軸參與其他致病因素作用過程，各種發(fā)病機(jī)制通過腦腸軸相互作用影響，影響FD的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)理論同樣認(rèn)為腦和腸相互關(guān)聯(lián)，腦與腸的經(jīng)絡(luò)相連、生理功能上相互影響。通過對中藥治療FD的作用機(jī)制進(jìn)行分析整理發(fā)現(xiàn)，中藥可通過腦腸軸調(diào)節(jié)腦腸肽分泌、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、腸道菌群的數(shù)量結(jié)構(gòu)等，同時從多成分、多靶點(diǎn)協(xié)同作用，改善FD的胃腸動力障礙、腸道菌群失調(diào)和焦慮抑郁的精神狀態(tài)等癥狀。并且中藥安全性高。但中藥對FD的治療作用機(jī)制并未完全明確，目前研究主要仍集中于細(xì)胞水平，如神經(jīng)遞質(zhì)、胃腸激素、炎癥因子等方面，對分子水平，如相關(guān)基因及蛋白質(zhì)的表達(dá)、具體的信號通路及作用靶點(diǎn)等方面尚欠缺深入研究，缺乏中藥調(diào)控腦腸間的相互作用以改善胃腸道功能的明確評估以及相關(guān)機(jī)制的證據(jù)。并且大部分研究為動物實(shí)驗(yàn)，臨床試驗(yàn)大多是觀察患者某一腦腸肽的改變，缺乏大量樣本且變量因素多，缺乏可信度。同時，現(xiàn)有的對中醫(yī)理論與腦腸軸的結(jié)合較為淺顯，缺乏更系統(tǒng)、全面的認(rèn)知。這些都極大限制了中藥治療FD的現(xiàn)代化發(fā)展。后續(xù)需要更多實(shí)驗(yàn)確定中醫(yī)藥參與“腦腸軸”中相互作用的有效成分及其作用機(jī)制，為臨床中醫(yī)藥治療FD提供更多新思路。