肝硬化合并腸道功能失調(diào)的中西醫(yī)結(jié)合治療研究進(jìn)展

聶姝常,王妙苗,程彬彬

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)中醫(yī)系，上海 200433；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，上海 200433；3.海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，上海 200003)

肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)為組織學(xué)特征的進(jìn)行性慢性肝病[1]。肝硬化代償期多無明顯的臨床癥狀，失代償期則以門脈高壓和肝功能損傷為主要特征。

由于肝功能受損、免疫功能下降、門靜脈高壓等原因?qū)е履c壁受損，腸黏膜通透性上升、屏障功能降低，患者常常出現(xiàn)腸道功能失調(diào)癥狀，主要表現(xiàn)為腹脹或腹瀉。據(jù)報(bào)道，肝硬化患者腸道功能失調(diào)的發(fā)生率高且常反復(fù)發(fā)作，其中腹瀉的發(fā)病率在10%～30%[2]。肝硬化合并腸道功能失調(diào)病程較長且難以治愈，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)又鼗颊弑旧砀尾〔∏?，乃至危及生命。腹瀉等腸道功能失調(diào)癥狀多見于肝硬化失代償期，Child-Pugh分級(jí)與腹瀉發(fā)病率及嚴(yán)重程度成正比[3]。目前，肝硬化合并腸道功能失調(diào)尚無特效療法，本文將從發(fā)病機(jī)制與中西醫(yī)治療等方面對(duì)肝硬化合并腸道功能失調(diào)進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

“腸-肝軸”的概念在1998年由Marshall首次提出，認(rèn)為胃腸道和肝臟通過門靜脈循環(huán)形成解剖和功能上的雙向相互作用[4]。肝臟受損一方面使得Kupffer細(xì)胞的吞噬功能下降，不能有效清除內(nèi)毒素，細(xì)菌和內(nèi)毒素大量釋放進(jìn)入體循環(huán)，腸黏膜受到刺激而釋放出大量炎癥因子，使得腸道通透性升高、屏障作用受損；另一方面肝硬化導(dǎo)致的門脈高壓使得腸道缺血缺氧，破壞了腸道上皮細(xì)胞原本的緊密連接結(jié)構(gòu)，亦能增加腸道通透性，腸管內(nèi)的細(xì)菌毒素等穿過受損的腸黏膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)及器官[5]。當(dāng)細(xì)菌易位到肝臟時(shí)，肝細(xì)胞損傷加重，膽汁酸代謝異常致使腸道運(yùn)動(dòng)障礙和炎癥。如此循環(huán)，腸道功能失調(diào)加重，進(jìn)一步加重肝損傷。因此，腸道功能失調(diào)和肝臟疾病通過腸-肝軸有著非常緊密的聯(lián)系。目前研究表明，肝硬化患者發(fā)生腸道功能失調(diào)的機(jī)制多與以下因素相關(guān)。

1.1 腸道菌群紊亂 肝硬化患者的腸道基因豐富程度遠(yuǎn)低于健康個(gè)體，且更易出現(xiàn)腸道菌群紊亂[6]。Sarangi等[7]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者腸道菌群的多樣性和豐度均降低，且優(yōu)勢(shì)菌比例下降。更有學(xué)者認(rèn)為[8-9]肝硬化可導(dǎo)致小腸運(yùn)動(dòng)減慢，引起細(xì)菌易位、小腸細(xì)菌過度生長(SIBO)等。而SIBO則進(jìn)而導(dǎo)致吸收不良和腹瀉等[10]，甚至加重肝臟損傷[11]。

1.2 腸黏膜屏障功能損傷 完整的腸道屏障能夠限制細(xì)菌產(chǎn)物的易位，同時(shí)允許營養(yǎng)物質(zhì)的主動(dòng)運(yùn)輸[12]。而肝硬化引發(fā)的低蛋白血癥和門靜脈高壓會(huì)進(jìn)一步造成腸道微循環(huán)障礙，使得腸黏膜通透性增加，屏障功能遭到破壞，同時(shí)消化酶分泌減少，導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收障礙[13]，因而出現(xiàn)腹瀉等腸道功能失調(diào)癥狀。

1.3 消化不良 肝硬化患者肝細(xì)胞損傷，其將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的能力降低，膽汁的合成減少，肝腸循環(huán)中的膽汁減少，所以在腸道中發(fā)揮消化功能的膽汁減少，影響脂類物質(zhì)的消化吸收，繼而發(fā)生腹瀉[14]。更有研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸的產(chǎn)生和腹瀉與肝硬化嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。

1.4 其 他 慢性肝病常伴發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂[16]，腸道蠕動(dòng)變化，從而導(dǎo)致腹瀉或者便秘。除此以外，肝病日久，患者食欲降低，進(jìn)食量減少導(dǎo)致人體必需營養(yǎng)素的缺乏，如煙酸缺乏會(huì)影響營養(yǎng)物質(zhì)的代謝繼而發(fā)生腹瀉[17]。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法

肝硬化合并腸道功能失調(diào)的治療以改善肝功能為主，其次予糾正低蛋白血癥、利尿等對(duì)癥治療。維持腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境平衡亦是治療肝硬化合并腸道功能失調(diào)必不可少的重要措施。微生態(tài)制劑可以重建腸道菌群的生態(tài)平衡，提高細(xì)胞免疫功能，對(duì)治療肝硬化有協(xié)同作用[18]。

庫水萍等[19]發(fā)現(xiàn)酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊與谷氨酰胺的聯(lián)合使用可以改善肝硬化患者腸黏膜的屏障功能及其肝功能，更能降低腸黏膜屏障的通透性。單寶珍等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在綜合治療的基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌四聯(lián)活菌片能有效改善肝硬化患者肝功能及腹瀉癥狀，提高患者腸道分泌型免疫球蛋白A(slgA)水平，增強(qiáng)患者細(xì)胞免疫功能。黃鴻燕等[21]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片和馬來酸曲美布汀片治療肝源性腹瀉的總有效率(84.1%)高于單用馬來酸曲美布汀片的總有效率(65.9%)和單用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的總有效率(68.2%)。此外，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合乳果糖可有效減輕肝硬化腹瀉患者炎癥水平，促進(jìn)患者腸道局部黏膜防御能力的提高[22]。程幸種等[23]研究發(fā)現(xiàn)酪酸梭菌片治療肝硬化腹瀉可以取得較好的療效，并且對(duì)肝功能有改善作用，還能減少肝性腦病的發(fā)生。Isono等[24]研究發(fā)現(xiàn)丁酸梭菌(又名酪酸梭菌)可以降低結(jié)腸上皮細(xì)胞中的TOLL樣受體4(TLR4)的表達(dá)，并且可以通過抑制NF-κB的活化來降低脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而減輕腸黏膜的損傷。

復(fù)方消化酶能夠促進(jìn)肝硬化患者的膽汁分泌，有利于腸道內(nèi)脂肪和蛋白質(zhì)的消化吸收，改善患者的消化功能。研究[25]發(fā)現(xiàn)復(fù)方消化酶膠囊聯(lián)合益生菌治療對(duì)肝硬化患者的腹脹情況有明顯改善，總有效率達(dá)到97.5%。另外，生長抑素聯(lián)合特利加壓素可以通過擴(kuò)張門靜脈有效降低肝硬化導(dǎo)致的門靜脈高壓，對(duì)菌群紊亂引起的腹瀉等腸道功能失調(diào)癥狀有改善作用[26]。

3 中醫(yī)病機(jī)及治法

3.1 中醫(yī)病機(jī) 腸道功能失調(diào)主要表現(xiàn)為腹瀉與腹脹，腹瀉屬于中醫(yī)“泄瀉”范疇[27]，而腹脹多屬于中醫(yī)“腹脹”范疇，均屬脾胃病?！秲?nèi)經(jīng)》載：“木強(qiáng)則侮土，故善瀉也”。《景岳全書·泄瀉》云：“泄瀉之本，無不由于脾胃”。張仲景在《金匱要略》中提出“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。泄瀉是因?yàn)槠⑽高\(yùn)化失職，脾虛濕盛所致。而肝硬化病因病機(jī)主要是肝腎陰虛，肝體失養(yǎng)，肝失疏泄，濕、瘀內(nèi)生或乘虛外襲，與虛損之肝體搏結(jié)為患[28]。肝硬化合并腸道功能失調(diào)多為濕熱之邪侵犯，肝失疏泄，肝氣橫逆乘脾；或肝病日久，累及脾胃，腸道功能失司，水濕不利，水精下泄而成泄瀉；或年老久病，脾腎陽虛，水谷不化而成泄瀉；或肝脾胃腸失和，氣機(jī)阻滯，則成腹脹[29]。故肝硬化腸道功能失調(diào)，為肝病乘脾，屬肝脾同病，其基本病機(jī)為肝郁脾虛。脾虛濕困，腸道功能失司，其病位在腸，與肝密切相關(guān)，關(guān)鍵病機(jī)為脾失健運(yùn)，所以辨證論治應(yīng)該以培土抑木貫穿始終。

3.2 中西醫(yī)結(jié)合治療 巫小華等[30]觀察了雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合健脾滲濕的參苓白術(shù)散對(duì)肝硬化腹瀉的治療效果，發(fā)現(xiàn)治療6周后腹瀉改善顯著(總有效率93.48%)，并優(yōu)于單用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片組(76.09%)。湯勤等[31]研究發(fā)現(xiàn)實(shí)脾飲合胃苓湯可顯著改善失代償期乙肝肝硬化之慢性腹瀉癥狀及肝功能。有研究[32-33]發(fā)現(xiàn)采用補(bǔ)腎溫陽的四逆湯合四神丸治療肝硬化脾腎陽虛型頑固性腹瀉的總有效率較蒙脫石散對(duì)照組更高，且ALT、AST、ALB、TBIL水平及中醫(yī)癥狀評(píng)分也明顯改善。盧殿強(qiáng)等[34]發(fā)現(xiàn)健脾活血解毒湯可對(duì)肝硬化患者腹脹及腸黏膜通透性有明顯的改善作用。鐘煥周等[35]發(fā)現(xiàn)疏肝通腑的柴芪承氣湯加減與谷氨酰胺的聯(lián)合治療能改善肝硬化患者腸黏膜屏障功能及肝功能。以上研究提示，根據(jù)肝硬化腸道功能失調(diào)患者表現(xiàn)出的不同癥候特點(diǎn)辨證論治，采用健脾利濕、補(bǔ)腎溫陽、疏肝通腑等治則的方劑進(jìn)行辨證治療，可能收到較好的療效。

針灸作為一種傳統(tǒng)中醫(yī)非藥物治療手段，具有經(jīng)濟(jì)方便、雙向調(diào)節(jié)、不良反應(yīng)較少的優(yōu)勢(shì)。王紅霞等[36]研究發(fā)現(xiàn)加味赤石脂禹余糧湯聯(lián)合熱敏灸治療肝硬化腹水合并頑固性腹瀉患者療效可靠(總有效率100%)，并且對(duì)患者肝功能及預(yù)后有改善作用。王妍等[37]采用疏肝健脾止瀉方配合下合穴治療肝源性腹瀉患者總有效率達(dá)到85.4%，療效顯著且安全可靠。

此外，也有醫(yī)者使用吳茱萸鹽炒熱敷臍中及臍周，可疏通臟腑經(jīng)絡(luò)、理氣降逆、消脹除滿，從而促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，改善胃腸功能，達(dá)到減輕腹脹的作用[38]。將加味臌消散超聲藥物透入穴位治療肝性腹脹較單純西醫(yī)治療，以及四磨湯口服液、莫沙必利有更好的療效[39]。

4 小 結(jié)

腸道功能失調(diào)是肝硬化失代償期常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為腹脹或腹瀉。腸道和肝臟通過門靜脈循環(huán)可以形成解剖和功能上的雙向相互作用，目前研究表明腸道功能失調(diào)和肝臟疾病通過腸-肝軸有著非常緊密的聯(lián)系。目前西醫(yī)多以改善肝功能、糾正低蛋白血癥、利尿、排腹水為主，并在此基礎(chǔ)上聯(lián)合微生物制劑調(diào)節(jié)腸道菌群，具有一定的療效。中西醫(yī)結(jié)合治療根據(jù)疾病的特點(diǎn)和病證結(jié)合的辨證論治思想遣方用藥，予患者口服中藥湯藥或中成藥，配合針灸、敷貼、中藥灌腸等多種中醫(yī)治療方式，具有多靶點(diǎn)和多方式的優(yōu)勢(shì)，不僅可以改善癥狀，還能降低患者腸黏膜通透性，改善腸道屏障功能和肝功能，從而阻斷腸道功能失調(diào)與肝硬化之間的惡性循環(huán)，使患者獲得更好的生活質(zhì)量和生存獲益。

近年來中醫(yī)治療肝硬化合并腸道功能失調(diào)的臨床研究成果較為豐富，但大多缺乏大樣本數(shù)據(jù)，個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)或觀察較多見，并且其病因病機(jī)各醫(yī)家理解不同，至今尚未形成統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)及治療指南。因此，在肝硬化合并腸道功能失調(diào)的辨證及治療上，需要對(duì)目前的證型特征及治療方案行進(jìn)一步的歸納總結(jié)，以期為肝硬化合并腸道功能失調(diào)的治療與相關(guān)臨床研究的規(guī)范化提供依據(jù)與方法。