KCNQ2基因突變致新生兒驚厥5例臨床分析*

奚 敏，劉 玲，崔 珊，馬莉莎，譚 茜

云南省昆明市兒童醫(yī)院新生兒科，云南昆明 650200

新生兒驚厥是臨床上常見的新生兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常見的新生兒驚厥病因包括缺血缺氧性腦病、腦膜炎、顱內(nèi)出血、維生素B6缺乏、戒斷綜合征/藥物作用、腦梗死、靜脈血栓、腦發(fā)育不良、遺傳代謝病、低鈣血癥、家族性新生兒驚厥等[1]，明確其病因很重要，因?yàn)椴∫蛲沁M(jìn)行針對性治療和評估預(yù)后的關(guān)鍵[2]。臨床上部分發(fā)生驚厥的新生兒常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)確切病因，需進(jìn)行基因檢測進(jìn)一步明確?，F(xiàn)將本院收治的5例KCNQ2基因突變致新生兒驚厥病例的臨床資料和基因檢測結(jié)果進(jìn)行總結(jié)、分析，以供臨床參考。

1 病例資料

1.1一般資料 2016年12月至2021年4月，本院收治了5例診斷為新生兒驚厥并經(jīng)基因檢測發(fā)現(xiàn)KCNQ2基因突變的患兒，其中男3例，女2例；早產(chǎn)兒1例，足月兒4例；出生體質(zhì)量2 550～3 350 g,中位出生體質(zhì)量為3 200 g；發(fā)病年齡1～6 d，中位發(fā)病年齡2 d；順產(chǎn)3例，剖宮產(chǎn)2例；平均孕周(38.31±1.09)周；患兒母親生產(chǎn)情況：3例G1P1，1例G3P1，1例G2P2。5例患兒父母均健康、非近親婚配?；純撼錾鷷r(shí)均無窒息搶救史。入院后完善常規(guī)檢查(血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血氨、腦脊液常規(guī)+生化、血/尿遺傳代謝篩查、頭顱磁共振成像)結(jié)果均提示正常。

1.2神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、基因診斷結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸情況 5例患兒均以全身強(qiáng)直性驚厥發(fā)作為首發(fā)癥狀就診，長程視頻腦電圖以暴發(fā)抑制及多灶性尖波發(fā)放改變?yōu)橹鳌?例患兒均進(jìn)行全外顯子二代測序，結(jié)果顯示均為KCNQ2基因雜合突變，未發(fā)現(xiàn)新發(fā)突變；3例患兒為自發(fā)突變，2例患兒為來源于父親的雜合突變；2例患兒首選苯巴比妥口服，驚厥控制不佳，后改為兩種藥物聯(lián)用(其中1例為苯巴比妥聯(lián)合丙戊酸鈉，1例為左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平)，治療后驚厥控制可；2例患兒首選左乙拉西坦口服，其中1例驚厥控制可，1例驚厥控制不佳且合并營養(yǎng)不良，最終調(diào)整為左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸鈉3種藥物聯(lián)用；1例患兒首選托吡酯，驚厥控制可。隨訪至3月齡時(shí)，病例2、3、4、5病情控制較好。見表1。

表1 患兒神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、基因診斷結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸情況

2 討 論

新生兒驚厥是新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一，病因復(fù)雜，隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的不斷提高，分子遺傳學(xué)診斷使臨床對驚厥的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深。基因檢測可以幫助臨床明確不明原因驚厥患兒的病變基因，為新生兒不明原因驚厥的診斷提供非常有力的幫助[3]。從分子遺傳學(xué)角度，鉀離子通道家族基因KCNQ2和KCNQ3的突變均可引起新生兒驚厥[4]，本文報(bào)道的5例患兒均為KCNQ2基因突變所致驚厥。KCNQ2基因位于20q13.33，編碼電壓門控鉀離子通道，主要在大腦中表達(dá)，KCNQ2基因雜合突變會(huì)導(dǎo)致一系列以新生兒驚厥為表型的疾病，包括從臨床癥狀最輕的良性家族性新生兒驚厥1型到臨床癥狀最重的早期嬰兒癲癇性腦病7型[5]。PISANO等[6]認(rèn)為，KCNQ2基因相關(guān)腦病患兒大多在出生后1年內(nèi)發(fā)作和緩解，但所有患兒均會(huì)發(fā)生中重度的發(fā)育遲緩，而除KCNQ2基因突變性質(zhì)影響患兒預(yù)后外，早期優(yōu)化治療、控制驚厥的患兒與其他未采取早期干預(yù)措施的患兒相比，也會(huì)有更好的預(yù)后。本文病例2、3、4、5隨訪至3月齡時(shí)驚厥控制較好，無營養(yǎng)不良表現(xiàn)，提示早期優(yōu)化治療可改善患兒短期預(yù)后，長期預(yù)后情況仍需進(jìn)行長期隨訪以明確。

對于新生兒驚厥的治療目前尚無用藥指南。頻發(fā)驚厥或驚厥持續(xù)狀態(tài)首要治療原則是立即控制驚厥。對于明確驚厥原因的新生兒(如窒息、電解質(zhì)紊亂、低血糖癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等)，治療方案以治療原發(fā)病為主。美國加利福尼亞大學(xué)的1項(xiàng)研究收集了6 099例新生兒驚厥病例進(jìn)行治療效果評估，結(jié)果提示，苯巴比妥仍是一線治療藥物，苯妥英鈉是二線治療藥物，左乙拉西坦是三線治療藥物[7]。文獻(xiàn)報(bào)道，鈉通道阻滯劑苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平對新生兒驚厥有一定療效，可能是由于電壓門控鈉離子通道和KCNQ2基因編碼的鉀離子通道可形成通道復(fù)合物，調(diào)整其中的一個(gè)通道可以使整個(gè)通道復(fù)合物的功能發(fā)生改變[8-9]。同時(shí)有研究表明，奧卡西平為KCNQ2基因突變相關(guān)癲癇的有效治療藥物，托吡酯也是單藥治療KCNQ2基因突變相關(guān)癲癇的推薦藥物之一[10]。近年來，新型抗驚厥藥物如左乙拉西坦、托吡酯等在新生兒難治性驚厥的治療中發(fā)揮了重要作用。本文中所有患兒均為新生兒期發(fā)病，1例首選左乙拉西坦，1例首選托吡酯單用患兒取得了較好療效，2例調(diào)整用藥為兩種藥物聯(lián)合使用(分別為苯巴比妥聯(lián)合丙戊酸鈉、左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平)后才取得較好療效，1例調(diào)整用藥為3種藥物聯(lián)合使用(左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯、丙戊酸鈉)，但仍預(yù)后不良。因此，左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸鈉、奧卡西平等抗驚厥藥物在KCNQ2基因突變所致新生兒驚厥的治療中單用或聯(lián)用的療效仍需要收集更多的樣本進(jìn)行持續(xù)研究。

當(dāng)新生兒發(fā)生驚厥時(shí)，需積極尋找驚厥的病因。分子遺傳學(xué)診斷技術(shù)對明確新生兒驚厥病因有很大的幫助，不僅有利于診斷，而且對治療及預(yù)后有進(jìn)一步的提示作用。研究證明，KCNQ2為新生兒驚厥最常見的突變基因，為出生后1年內(nèi)發(fā)生驚厥患兒的第3位常見突變基因[11]，所以KCNQ2基因篩查應(yīng)列入不明原因嬰兒期特別是新生兒驚厥的診斷工作中。在治療方面，苯巴比妥仍是一線治療藥物，若驚厥不能控制或反復(fù)發(fā)作，可考慮二線治療藥物或新型抗驚厥藥物。