沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1在心血管疾病中的作用研究進(jìn)展*

陳 林 綜述，李小紅，黃惠橋 審校

廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西南寧 530021

心血管疾病(CVD)作為危害中老年人健康的常見疾病，通常伴隨高患病率、高致殘率及高病死率，已成為當(dāng)前全球最主要的疾病負(fù)擔(dān)[1]。沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶(SIRT)1可對(duì)底物乙酰化及脫乙?；?，改變其轉(zhuǎn)錄酶活性及蛋白質(zhì)表達(dá)水平，從而在調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老、代謝、能量穩(wěn)態(tài)、凋亡及自噬、抗氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，并顯著影響心腦血管系統(tǒng)，參與冠心病、心肌和腦缺血再灌注損傷、高血壓及糖尿病心肌病等疾病的發(fā)生、發(fā)展[2-3]。近年來，關(guān)于SIRT1的研究大量涌現(xiàn)，本文就SIRT1調(diào)控的細(xì)胞和分子信號(hào)通路在CVD生理病理進(jìn)程中的有效防御潛力作一綜述。

1 SIRT1的結(jié)構(gòu)和特性

組蛋白脫乙酰基酶(HDACs)是一組對(duì)組蛋白和非組蛋白中ε-N-乙酰賴氨酸氨基酸殘基的乙?；コM(jìn)行催化的酶，根據(jù)其與酵母HDACs的序列同源性和作用機(jī)制，將HDACs分為2個(gè)家族(經(jīng)典HDACs家族、Sirtuin家族)及4個(gè)類別[4]。Sirtuin是一類高度保守的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴的Ⅲ類組蛋白脫乙酰酶，目前在人體中已被鑒定出7種Sirtuin亞型(SIRT1～7)，除了廣泛表達(dá)在腦組織、心臟、肝臟、肌肉及腎臟中的SIRT1外，其他Sirtuin亞型具有不同的細(xì)胞定位和組織特異性，并且在哺乳動(dòng)物的Sirtuin家族中，SIRT1得到了最為廣泛和深入的研究。SIRT1由747個(gè)氨基酸殘基組成，保守的催化結(jié)構(gòu)兩側(cè)是C端和N端結(jié)構(gòu)域，C端結(jié)構(gòu)域由25個(gè)氨基酸殘基組成并形成發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)，與NAD+結(jié)合結(jié)構(gòu)域的β-折疊互補(bǔ)，而N端結(jié)構(gòu)域?qū)IRT1的活性至關(guān)重要[5]。

2 SIRT1的功能

2.1促進(jìn)血管舒張和改善內(nèi)皮細(xì)胞功能 一氧化氮(NO)作為促進(jìn)血管舒張的因子之一，具有調(diào)節(jié)血管張力、阻止血小板黏附及減少炎癥浸潤(rùn)和脂質(zhì)攝入的作用。內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)是血管內(nèi)皮細(xì)胞生理狀態(tài)下合成NO的重要輔酶，其有3種亞型(內(nèi)皮型、可誘導(dǎo)型和神經(jīng)元型)，這些亞型利用l-精氨酸和分子氧作為底物，伴隨著幾種共同底物和輔助因子，在內(nèi)皮細(xì)胞中合成NO，從而導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[6]。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，SIRT1通過調(diào)節(jié)eNOS活性、p53、血管緊張素Ⅱ1型受體和叉頭框O蛋白(FOXO)來控制內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和正常血管功能，從而系統(tǒng)地調(diào)節(jié)細(xì)胞生理學(xué)功能[7]。

2.2改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng) 氧化應(yīng)激是活性氧(ROS)和其他相關(guān)氧自由基過度生成，引起氧化和抗氧化功能紊亂的一種反應(yīng)[8]。正常內(nèi)環(huán)境生理?xiàng)l件下，ROS生成較少，并能被包括超氧化物歧化酶(SOD)在內(nèi)的內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)清除。SIRT1在抗氧化中涉及的信號(hào)通路有SIRT1/FOXO、SIRT1/核因子-κB(NF-κB)、SIRT1/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)、SIRT1/SOD和SIRT1/eNOS等[9]，其中NF-κB的活化不僅與ROS生成緊密相關(guān)，并且NF-κB在很大程度上通過觸發(fā)炎癥信號(hào)通路進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。NF-κB可上調(diào)腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和環(huán)氧化酶-2等促炎癥因子的表達(dá)[10]。而SIRT1可通過直接去乙?；痯65亞單位或激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、過氧化物酶體增殖物激活受體α來抑制NF-κB激活，后者抑制NF-κB通路并自然抑制ROS生成；同時(shí)SIRT1可通過減少TNF-α、血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1等炎癥因子的產(chǎn)生來減輕炎癥反應(yīng)[11]。

2.3調(diào)節(jié)線粒體功能 線粒體氧化磷酸化后生成的三磷酸腺苷(ATP)是機(jī)體能量的主要來源，ATP為心肌細(xì)胞供應(yīng)所需能量并維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。線粒體生物發(fā)生是由過氧化物酶體增殖物激活受體γ-輔激活因子(PGC)-1轉(zhuǎn)錄輔激活因子家族來調(diào)控的[12]。PGC-1家族由3個(gè)成員組成：PGC-1α、PGC-1β、PGC相關(guān)同激活分子。其中PGC-1α常被認(rèn)為是線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子，其水平降低與線粒體生物發(fā)生缺乏有顯著相關(guān)性，可導(dǎo)致線粒體功能障礙[13]。PGC-1α協(xié)同激活核呼吸因子(NRF)-1及NRF-2的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)的轉(zhuǎn)錄，TFAM移位到線粒體基質(zhì)后，刺激線粒體DNA復(fù)制和線粒體基因表達(dá)。SIRT1通過對(duì)PGC-1α脫乙?；蛊浠罨?，進(jìn)一步激活NRF-1/2和TFAM的轉(zhuǎn)錄，從而增加線粒體的生物發(fā)生[12]。

2.4調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和凋亡 自噬是一種細(xì)胞自我消化的過程，可在ROS聚積、衰老、饑餓及異常蛋白質(zhì)聚集等細(xì)胞應(yīng)激條件下被啟動(dòng)[14]。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)屬于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)相關(guān)激酶家族成員，是細(xì)胞能量代謝、自噬及心血管衰老的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，SIRT1可參與mTOR信號(hào)調(diào)節(jié)[15]。CHEN等[16]研究表明，SIRT1/mTOR可負(fù)調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化形成，這可能成為CVD的重要治療策略。同時(shí)，過高的ROS不僅可引起自噬，還可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。REN等[17]研究表明，SIRT1/FOXO1信號(hào)通路激活后，B細(xì)胞淋巴瘤2相關(guān)X蛋白(Bax)及促凋亡蛋白Caspase-3表達(dá)水平降低，同時(shí)抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤(Bcl)-xL表達(dá)水平升高，進(jìn)而阻礙心肌細(xì)胞凋亡。二甲雙胍可通過AMPK/SIRT1/FOXO1途徑減輕糖尿病腎病的氧化應(yīng)激，增強(qiáng)自噬[18]。

3 SIRT1與CVD

3.1SIRT1與冠心病 冠心病是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄乃至閉塞的心臟疾病。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙伴隨炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要原因，而SIRT1可通過對(duì)eNOS去乙酰化改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[7]。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)下的小鼠脂肪組織中SIRT1表達(dá)水平降低，可引起代謝紊亂和炎癥反應(yīng)加重，促進(jìn)CVD發(fā)生、發(fā)展[19]。YANG等[20]使用成年豬建立冠心病模型，發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷可通過SIRT1/核因子相關(guān)因子2(Nrf2)和p38/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路調(diào)節(jié)血管氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來防治冠心病。郝芳芳等[21]報(bào)道顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊(CAP)不穩(wěn)定的患者血清血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(PECAM-1)水平升高，SIRT1水平降低，聯(lián)合檢測(cè)血清PECAM-1及SIRT1能提升對(duì)CAP不穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3.2SIRT1與心肌及腦缺血再灌注損傷 缺血再灌注損傷是指心肌及腦組織發(fā)生梗死后，及時(shí)恢復(fù)血液再灌注對(duì)細(xì)胞造成的新增損傷，甚至?xí)?dǎo)致梗死區(qū)域擴(kuò)大。目前，缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制暫不明確，但SIRT1能通過對(duì)缺血再灌注損傷進(jìn)展中的氧化損傷、細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)等產(chǎn)生負(fù)向調(diào)控來降低缺血再灌注損傷程度。ZHANG等[22]對(duì)和厚樸酚(抗氧化保護(hù)劑)在1型糖尿病大鼠心肌缺血再灌注損傷中的作用研究發(fā)現(xiàn)，和厚樸酚能明顯激活SIRT1，并通過SIRT1/Nrf2信號(hào)通路改善心肌氧化損傷和細(xì)胞凋亡來減輕心肌缺血再灌注損傷，并且這些影響在很大程度上被EX527或SIRT1 siRNA消除。WANG等[23]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在C57BL/6J小鼠腦缺血再灌注損傷模型中，SIRT1能通過抑制NOD樣受體蛋白3炎性小體來減輕炎癥反應(yīng)及腦缺血再灌注損傷。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1可誘導(dǎo)PGC-1α和p53的去乙?；?，并能夠結(jié)合磷酸化FOXO1來減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞自噬，減少Bax和細(xì)胞色素C的釋放，并增加促存活分子Bcl-2活性和錳超氧化物岐化酶表達(dá)水平來抑制心肌及腦細(xì)胞凋亡，還可通過上調(diào)線粒體融合蛋白-2表達(dá)來改善線粒體的生物合成，極大地發(fā)揮對(duì)心臟及腦神經(jīng)的保護(hù)作用，并可改善腦梗死后的認(rèn)知功能障礙[24-25]。

3.3SIRT1與糖尿病心肌病 大范圍的心肌微血管病變、心肌變性和局灶性壞死是糖尿病心肌病的特征性病理改變。SIRT1激活劑可抑制P300和基質(zhì)金屬蛋白酶9，并可使組蛋白、NF-κB和p53去乙酰化或上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2、肌漿網(wǎng)鈣-ATP酶2a和NO，從而提高心肌細(xì)胞抗應(yīng)激能力，并防止心肌細(xì)胞凋亡、纖維化、肥大和炎癥反應(yīng)加劇[26]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病心肌病始發(fā)癥狀中，PI3K/絲氨酸-蘇氨酸激酶(Akt)信號(hào)通路可參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)、血糖水平，以及心肌細(xì)胞凋亡等[27]；而REN等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，姜黃素是通過SIRT1激活PI3K/Akt信號(hào)通路來對(duì)糖尿病心肌病起到保護(hù)作用的。

3.4SIRT1與高血壓 在我國(guó)，大約每3例成人中就可診斷出1例高血壓，高血壓雖可控制但須終身進(jìn)行治療。醛固酮作為一種增加腎臟對(duì)離子和水分子再吸收的類固醇類激素，其主要作用靶點(diǎn)是集合管主細(xì)胞頂膜中的上皮鈉離子通道(eNaC)。已有研究表明，SIRT1通過減少eNaC的α亞基表達(dá)而抑制醛固酮的作用，使腎臟重吸收減少，從而降低血壓[28]。另外，SIRT1還可使血管中的eNOS去乙酰化來促使血管舒張，減輕血管壁壓力[7]。近年來，有研究還提出氧化應(yīng)激在高血壓及高血壓引起的靶器官損害中起到重要作用，而SIRT1可通過PGC-1α、Nrf2等抗氧化信號(hào)通路在高血壓中起到保護(hù)作用[29-30]。李俊彥等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在500位老年原發(fā)性高血壓患者中，SIRT1基因啟動(dòng)子區(qū)位點(diǎn)多態(tài)性與老年原發(fā)性高血壓的易感性相關(guān)，并且SIRT1基因rs3758391位點(diǎn)的C等位基因極有可能是導(dǎo)致老年原發(fā)性高血壓發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

4 展望與小結(jié)

綜上所述，SIRT1參與CVD的生理、病理過程，并在肝臟、肌肉、心臟、腎臟和腦等組織中廣泛表達(dá)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和代謝、線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、抗氧化損傷、DNA修復(fù)、自噬及凋亡等作用，是與CVD防治、高血壓易感性、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有關(guān)的候選基因。目前，有關(guān)SIRT1在CVD發(fā)生和治療中的機(jī)制研究多集中于其基因和蛋白的表達(dá)層面，對(duì)于SIRT1活性的激活調(diào)節(jié)機(jī)制研究還較少，并且SIRT1在人類長(zhǎng)壽方面展現(xiàn)出來的價(jià)值還需深入探討。因此，關(guān)于SIRT1活性對(duì)延長(zhǎng)人類壽命等的相關(guān)調(diào)控機(jī)制及信號(hào)通路靶點(diǎn)研究仍是科研工作的焦點(diǎn)。