肝硬化門靜脈血栓的臨床評估與治療：當前觀點

王樂，郭曉鐘*，祁興順*

1北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110840；2中國醫(yī)科大學研究生院，遼寧 沈陽 110122

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指發(fā)生在門靜脈主干及其分支的血栓，可蔓延至腸系膜靜脈和脾靜脈[1]。PVT是肝硬化患者最常見的靜脈血栓栓塞類型，患病率高達17%，每年發(fā)病率達4.6%～6.0%[2-4]。門靜脈血流速度降低是肝硬化發(fā)生PVT的主要原因[5]。自發(fā)性門體分流、脾切除和脾動脈栓塞術(shù)、內(nèi)鏡下靜脈曲張治療、腹腔內(nèi)感染、遺傳性和獲得性易栓癥等也可增加肝硬化PVT的風險[6-10]。PVT的阻塞程度、范圍及分期可影響患者的臨床表現(xiàn)、PVT自然病史及預后。因此，臨床常需根據(jù)PVT的特征實施個體化管理策略。近年來關(guān)于肝硬化PVT的研究日益增多，各大臨床指南與共識的相繼發(fā)布也進一步規(guī)范了肝硬化PVT患者的臨床管理。本文主要就肝硬化PVT的臨床評估、預測因素、自然病史、對預后的影響、抗凝策略、預防等方面進行總結(jié)及探討。

1 臨床評估

PVT可增加肝移植手術(shù)的復雜性及增高肝移植術(shù)后的病死率，因此，建議等待肝移植的患者常規(guī)篩查PVT[11]。PVT的篩查和評估首選多普勒超聲，其應用廣泛、操作便捷、費用低、無輻射暴露，診斷PVT的敏感度為89%～93%，特異度為92%～99%[12-13]。此外，多普勒超聲可評估門靜脈血流速度，進而預判肝硬化PVT的發(fā)生風險[5]。若多普勒超聲顯示門靜脈內(nèi)動脈樣血流，則提示癌栓而非PVT[14]。但多普勒超聲診斷非阻塞性PVT和腸系膜靜脈血栓的敏感度相對較低，且診斷準確性易受檢查醫(yī)師的經(jīng)驗、患者肥胖和腸積氣的影響[15-16]，因而超聲診斷PVT后，仍需通過增強CT或磁共振進行明確。若增強CT和磁共振檢查提示門靜脈系血管腔內(nèi)造影劑充盈缺損或缺乏造影劑通過，提示為PVT；若阻塞的肝內(nèi)門靜脈分支、門靜脈主干或腸系膜靜脈周圍多發(fā)迂曲的小血管，則提示門靜脈海綿樣變性(cavernous transformation of the portal vein，CTPV)[17-18]。此外，若增強CT動脈期提示血栓內(nèi)點狀或線狀強化、靜脈擴張、新生血管、毗鄰肝細胞癌病灶、靜脈壁破裂，則提示癌栓而非PVT[19]。相比于增強CT，增強磁共振無輻射暴露，且診斷肝臟惡性腫瘤及膽道疾病的敏感度更高，其診斷門靜脈主干血栓的敏感度達100%，特異度達92%～98%，而診斷腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein，SMV)血栓的敏感度、特異度均為100%[20-21]。

圖1 肝硬化PVT的增強CT圖像Fig.1 Contrast-enhanced CT images of PVT in liver cirrhosis

2 預測因素

門靜脈血流速度＆lt;15 cm/s可預測肝硬化PVT的發(fā)生風險[23]。此外，肝硬化病因、嚴重程度等也與PVT的發(fā)生風險相關(guān)。2019年，Gaballa等[24]基于非酒精性脂肪性肝炎、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分、中重度腹水等5個變量建立了“PVT風險指數(shù)模型”，以預測等待肝移植患者的PVT發(fā)生風險。

全血黏彈性試驗，包括血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)和旋轉(zhuǎn)血栓彈力儀檢測，可更全面地評估肝硬化患者的止血狀態(tài)[22]。Huang等[25]發(fā)現(xiàn)，肝硬化PVT組的TEG反應時間明顯短于無PVT組，但其他研究并未發(fā)現(xiàn)TEG和旋轉(zhuǎn)血栓彈力儀提示的高凝狀態(tài)與肝硬化PVT之間的相關(guān)性[26-28]。值得注意的是，上述研究均基于橫斷面數(shù)據(jù)，全血黏彈性試驗提示高凝狀態(tài)預測PVT發(fā)生風險的價值仍需進一步探討。

近年來，越來越多的研究提出血栓形成與炎癥和免疫機制相關(guān)[29]。Xing等[30]基于橫斷面數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值與肝硬化PVT獨立相關(guān)。另一項同樣基于橫斷面數(shù)據(jù)的研究也發(fā)現(xiàn)，白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)水平與肝硬化PVT獨立相關(guān)[25]。Nery等[31]進行的前瞻性縱向研究納入了107例無PVT的肝硬化患者，其中10.3%的患者在隨訪期間發(fā)生了PVT，基線時IL-6水平＆gt;5.5 pg/ml和淋巴細胞計數(shù)＆lt;1.2×109/L是PVT的獨立預測因素。此外，在接受脾切除和賁門周圍血管斷流術(shù)的肝硬化患者中，術(shù)前和術(shù)后7 d血小板/淋巴細胞比值、術(shù)前單核細胞/淋巴細胞比值為PVT的獨立預測因素[32]。最近更有學者發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的患者PVT患病率明顯高于無COVID-19的肝硬化患者，提示肝硬化PVT的發(fā)生可能與潛在的免疫反應相關(guān)[33]。中性粒細胞外捕網(wǎng)在免疫血栓形成中起著重要作用[34]，但其與肝硬化PVT的相關(guān)性仍存爭議[35-36]。

3 自然病史

肝硬化PVT的自然病史是指未接受任何抗血栓治療時PVT的轉(zhuǎn)歸，包括改善、進展、穩(wěn)定和復發(fā)，但各研究的定義并不一致。Luca等[37]將門靜脈主干、SMV及脾靜脈血栓占據(jù)管腔程度平均減少10%及以上定義為改善、減少或增加10%以內(nèi)定義為穩(wěn)定、增加10%及以上定義為進展，對42例肝硬化非阻塞性PVT患者進行了平均27個月的隨訪后，19例(45%)PVT改善，3例(7%)PVT穩(wěn)定，20例(48%)PVT進展。Girleanu等[38]則將PVT占據(jù)管腔程度減少50%以上或完全再通定義為改善，減少50%以內(nèi)或保持不變定義為穩(wěn)定，蔓延至SMV、脾靜脈或變?yōu)樽枞訮VT定義為進展，對22例肝硬化非阻塞性PVT患者平均隨訪20個月后，5例(22.7%)PVT改善，11例(50%)PVT穩(wěn)定，6例(27.3%)PVT進展。此外，Xu等[39]將附壁血栓、部分血栓、完全血栓和條索化分別計為1、2、3和4分，將門靜脈系統(tǒng)內(nèi)每支血管的評分總和定義為門靜脈系血栓評分，評分降低定義為改善、不變定義為穩(wěn)定、增高定義為進展，在27例肝硬化PVT患者中，11例(40.7%)PVT改善，4例(14.8%)穩(wěn)定，12例(44.4%)進展。

非阻塞性PVT似乎更易自發(fā)改善或再通[40-41]。一項前瞻性研究在長期隨訪后發(fā)現(xiàn)，9.5%(118/1243)的肝硬化患者發(fā)生了PVT，其中，超過80%是非阻塞性PVT；70%實現(xiàn)了自發(fā)的完全再通，明顯高于薈萃分析報道的33%的肝硬化PVT自發(fā)再通率[4,40]。最近一項研究也表明，肝硬化附壁PVT自發(fā)的完全再通率明顯高于部分和完全PVT(57%vs.20%vs.0%)[42]。此外，肝功能的動態(tài)變化也可能有助于判斷PVT的轉(zhuǎn)歸。本課題組研究還發(fā)現(xiàn)，MELD評分下降是肝硬化PVT改善的預測因素[39]。

4 PVT對預后的影響

本課題組在2015年發(fā)表的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，PVT可能會降低肝硬化患者的長期生存率[43]。Stine等[44]對3項研究進行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PVT不僅增高了肝硬化患者的病死率，而且也增高了腹水發(fā)生率。2021年，Xian等[45]對兩項研究進行的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，PVT明顯降低了肝硬化患者的1年生存率。然而，這兩項薈萃分析納入的研究數(shù)量較少，意義有限，仍需進一步證實。目前，雖已有較多研究探討了PVT與肝硬化患者預后的相關(guān)性，但均未明確PVT的阻塞程度、范圍，以及是否接受抗血栓治療，因而意義有限[46-53]。PVT的阻塞程度可能決定了其對肝硬化患者預后的影響。有兩項回顧性研究納入的患者中85%～90%為非阻塞性PVT，且未接受抗血栓治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PVT未明顯增加肝臟失代償和死亡的風險[54-55]，提示非阻塞性PVT可能不會顯著影響肝硬化患者的預后。臨床指南與共識也指出，PVT程度＆lt;50%時，無需接受抗血栓治療(表1)[1,11,22,56-58]。相比之下，阻塞性PVT則可能導致不良預后。有研究納入3295例等待肝移植的肝硬化患者，其中148例在評估肝移植時或肝移植前存在阻塞性PVT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阻塞性PVT是等待肝移植患者死亡的獨立危險因素[59]。在肝移植受體中，PVT(尤其是阻塞性PVT)可明顯影響肝移植術(shù)后1年生存率[60]。此外，若PVT累及腸系膜靜脈，則可能會導致腸缺血及腸梗死等危及生命的并發(fā)癥，嚴重影響患者預后[61]。

5 抗凝治療

抗凝是肝硬化PVT的一線治療方式，可明顯增高門靜脈再通率，降低血栓進展率[62-63]。一項薈萃分析表明，抗凝后的總體PVT再通率達72%，完全再通率達41%，血栓進展率為6.9%[64]。臨床指南與共識對抗凝適應證的推薦意見并不完全一致?？傮w來說，急性癥狀性PVT、血栓占據(jù)管腔＆gt;50%的近期PVT、PVT進展、累及腸系膜靜脈的PVT和等待肝移植的PVT均應考慮接受抗凝治療(表1)。

5.1 抗凝時機 多項研究表明，早期啟動抗凝治療可增高PVT再通率，降低血栓進展率[65-69]。若阻塞性PVT未能及時再通，可在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)發(fā)生CTPV；雖然CTPV可代償部分門靜脈血流，但也進一步加重了門靜脈高壓[70]。因此，符合抗凝適應證的患者應在全面評估出血風險及其他抗凝禁忌證后盡早啟動抗凝治療。伴高危靜脈曲張或靜脈曲張出血史的患者應在抗凝治療前預防靜脈曲張出血，但無需將抗凝治療的啟動時間推遲至靜脈曲張消失后[1,22]。

5.2 抗凝方案 最佳的抗凝方案仍不明確。美國胃腸病學院建議應用普通肝素或低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治療肝硬化PVT，其中，腎功能不全患者首選普通肝素，血小板減少癥患者首選LMWH[56]。然而，歐洲肝病學會指出普通肝素可能不適用于肝硬化患者[57]。而Baveno Ⅶ共識指出，肝硬化PVT患者的初始抗凝可優(yōu)先選擇LMWH，維持抗凝可選擇LMWH、維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)和直接口服抗凝藥(direct-acting oral anticoagulants，DOACs)[11]。LMWH需皮下注射，長期應用時患者依從性較差，且用于治療肝硬化PVT的最佳劑量仍不清楚[71]。VKAs需根據(jù)國際標準化比值調(diào)整劑量，但由于受肝功能影響，其劑量調(diào)整常不準確。DOACs無需皮下注射，也不用根據(jù)凝血指標調(diào)整藥物劑量，有助于增強患者的依從性。此外，多項臨床研究及薈萃分析結(jié)果顯示，DOACs在促進門靜脈再通、預防血栓進展方面優(yōu)于LMWH和VKAs[72-75]。然而，DOACs主要通過肝腎途徑代謝，Child-Pugh B級和肌酐清除率＆lt;30 ml/min的患者應慎用，Child-Pugh C級患者不宜使用[11]。

從行政契約論的角度來看，納稅人與稅務機關(guān)之間達成的預約裁定類似于具有契約屬性的行政協(xié)議，此類協(xié)議與傳統(tǒng)的民事合同存在許多相似之處?？蓪⒓{稅人申請預約裁定看作是要約，稅務機關(guān)作出裁定視為承諾，因此在稅務機關(guān)作出裁定之時合同便已成立。但需要注意的是，預約裁定更類似于附生效條件的民事合同，生效條件即為裁定中所約定的交易事項。只有當納稅人按照約定事項進行交易安排時，合同方才生效，生效的合同對于納稅人和稅務機關(guān)均產(chǎn)生約束力，稅務機關(guān)如若不按照裁定進行征稅則構(gòu)成違約行為，違反了其因意思表示而為自身所設(shè)定的行政法上的意定義務。

有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，停用抗凝藥后PVT復發(fā)率高達46%[64]。臨床指南與共識推薦的PVT抗凝周期通常為6個月，等待肝移植者可延長抗凝治療時間，腸系膜靜脈血栓及伴有遺傳性血栓形成傾向者需長期抗凝[1,11,56]。

5.3 抗凝對預后的影響 抗凝可能改善肝硬化PVT患者的預后。Noronha Ferreira等[76]發(fā)現(xiàn)，在MELD評分≥15分的肝硬化患者中，抗凝可使患者累積生存率明顯增高，但在Child-Pugh A級和MELD評分＆lt;15分的患者中，抗凝未能明顯改善生存。Senzolo等[77]也發(fā)現(xiàn)，僅在Child-Pugh B/C級患者中，抗凝后PVT再通者的累積死亡發(fā)生率明顯低于PVT穩(wěn)定或進展者。然而，Chen等[78]納入的患者MELD評分較低[抗凝組：(9.9±4)分；未抗凝組：(8.9±3)分]，發(fā)現(xiàn)抗凝未明顯影響肝臟失代償和死亡。此外，長期抗凝治療可明顯改善血清白蛋白水平并增高腹水的控制率[79]。有薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，抗凝可明顯降低食管胃靜脈曲張出血的發(fā)生率，這可能與PVT再通后門靜脈壓力降低有關(guān)[64]。

6 溶栓治療

溶栓藥物導致的出血并發(fā)癥發(fā)生風險較高，且溶栓用于治療肝硬化PVT的臨床證據(jù)也非常欠缺，故不作為首選治療方式[80-81]。僅美國肝病學會實踐指導指出溶栓治療可用于抗凝后仍持續(xù)存在腸缺血的近期PVT患者，其他臨床指南與共識并未推薦溶栓治療(表1)。

目前，僅一項隊列研究探討了全身溶栓治療肝硬化PVT的有效性和安全性。2010年，de Santis等[82]前瞻性納入了9例肝硬化近期PVT患者，其中5例PVT為阻塞性、5例累及SMV，所有9例患者均接受≤7 d的全身溶栓聯(lián)合LMWH抗凝治療，4例PVT完全溶解，4例部分溶解，1例無應答，治療期間無患者發(fā)生嚴重出血。但該研究僅納入9例患者，有關(guān)全身溶栓的安全性仍需進一步驗證。

局部溶栓治療肝硬化PVT的證據(jù)相對多一些。1995年，Blum等[83]報道了7例行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)治療的肝硬化阻塞性PVT患者的結(jié)局，所有患者在行TIPS的同時接受了局部溶栓治療，其中5例PVT完全溶解、2例部分溶解，治療期間無患者發(fā)生出血事件。2020年，張文廣等[84]報道了11例伴消化道出血或腹水的肝硬化急性廣泛性PVT患者，均接受TIPS+局部溶栓+血栓抽吸+術(shù)后抗凝聯(lián)合治療，其中9例門靜脈主干血栓清除率≥90%、2例≥50%，7例SMV血栓清除率≥90%、4例≥50%，治療期間無患者發(fā)生嚴重出血。

表1臨床指南與共識對肝硬化PVT管理策略的推薦意見Tab.1 Recommendations of clinical guidelines and consensus on the management strategies for cirrhotic PVT

相比于抗凝和TIPS，局部溶栓治療急性SMV血栓似乎更有效，且未明顯增加出血風險。一項回顧性研究納入了32例接受腸切除術(shù)和血栓切除術(shù)的肝硬化急性SMV血栓患者，術(shù)后接受局部溶栓或抗凝治療以清除殘余血栓，局部溶栓組術(shù)后7 d血栓完全再通率明顯高于抗凝組(80.0%vs.29.4%)，二次手術(shù)風險明顯低于抗凝組(20.0%vs.70.6%)，30 d生存率明顯高于抗凝組(93.3%vs.58.2%)，兩組腹腔內(nèi)出血(20.0%vs.11.8%)和小出血(20.0%vs.35.3%)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[85]，但該研究人群均為腸切除術(shù)和血栓切除術(shù)后患者，且僅約40%患有肝硬化。一項隨機對照試驗比較了局部溶栓和TIPS治療肝硬化急性癥狀性PVT的有效性和安全性，20例接受經(jīng)腸系膜上動脈置管局部溶栓治療、20例接受TIPS，兩組患者的癥狀均在48 h內(nèi)好轉(zhuǎn)，PVT均部分或完全再通；長期隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組患者PVT均保持再通或穩(wěn)定；接受局部溶栓的患者SMV和脾靜脈血栓明顯改善，但接受TIPS的患者SMV和脾靜脈血栓未明顯改善，隨訪期間出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[86]。

7 TIPS治療

TIPS可加快門靜脈進入肝臟的血流速度，持續(xù)沖刷門靜脈，以實現(xiàn)PVT再通[87]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在無CTPV的肝硬化PVT患者中，TIPS的成功率為98.9%，伴CTPV的肝硬化PVT患者中，TIPS的成功率為92.3%；然而，TIPS術(shù)后易導致肝性腦病等并發(fā)癥，其術(shù)后肝性腦病的1年累積發(fā)生率高達16.4%[88]。故TIPS不作為PVT的一線治療方式。臨床指南與共識對TIPS適應證的推薦意見并不完全一致?？傮w來說，TIPS可用于抗凝無效或存在抗凝禁忌證的PVT患者、合并門靜脈高壓相關(guān)癥狀的PVT患者及伴有慢性PVT的等待肝移植患者(表1)。

Thornburg等[89]報道，在等待肝移植的患者中，經(jīng)脾或經(jīng)肝門靜脈再通-TIPS治療的61例肝硬化慢性PVT的成功率為98%，中位隨訪19.2個月后，門靜脈管腔通暢率為92%；其中，在接受肝移植的患者中，96%可通過端端吻合門靜脈成功完成肝移植術(shù)。在非肝移植候選者中，TIPS術(shù)后總體PVT再通率可達78%～95%，與內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)聯(lián)合非選擇性β-受體阻滯劑相比，TIPS能更有效地預防食管靜脈曲張出血[90]。此外，TIPS治療慢性PVT較抗凝可能更具優(yōu)勢。一項前瞻性研究納入了396例肝硬化PVT患者，其中90.4%為慢性PVT、32.6%伴CTPV，伴難治性腹水或6周內(nèi)靜脈曲張出血史的患者接受了TIPS，其余患者若PVT阻塞程度＆gt;50%或累及SMV則接受抗凝治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TIPS術(shù)后總體PVT再通率高于抗凝治療(99.0%vs.36.5%)，大出血發(fā)生率低于抗凝治療(14.4%vs.22.2%)，但顯性肝性腦病發(fā)生率高于抗凝治療(28.8%vs.3.2%)[42]。另一項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，TIPS術(shù)后PVT的Yerdel分級下降的患者比例(78.0%vs.29.0%)和PVT完全再通率(33%vs.0%)明顯高于抗凝治療[91]。值得注意的是，在肝硬化PVT患者中，TIPS術(shù)后抗凝治療不會增高PVT再通率，也未降低PVT復發(fā)率，因此，TIPS術(shù)后可能無需常規(guī)抗凝治療[42,92]。

8 藥物預防

一項隨機對照試驗探討了抗凝預防肝硬化PVT的作用。Villa等[93]將納入的70例肝硬化無PVT患者隨機分為預防性抗凝組(每日皮下注射依諾肝素4000 U，持續(xù)1年)與無抗凝組。所有患者均為Child-Pugh B/C級，且近3個月未發(fā)生肝臟失代償事件。結(jié)果顯示，預防性抗凝組的累積PVT發(fā)生率(P=0.006)和累積肝臟失代償發(fā)生率(P＆lt;0.0001)明顯低于無抗凝組，累積生存率明顯高于無抗凝組(P=0.020)。此外，預防性抗凝組腸細胞損傷和微生物易位標志物水平較基線時明顯降低(腸脂肪酸結(jié)合蛋白：P=0.003；IL-6：P=0.023；16S rDNA：P＆lt;0.001；可溶性CD14：P=0.004)，細菌感染率也明顯低于無抗凝組(P=0.019)。因此，除降低PVT發(fā)生風險外，抗凝還可延緩肝病進展及改善患者生存，這可能與腸道微循環(huán)的改善和細菌易位的減少相關(guān)。

預防性抗凝及其他抗血栓藥物也可降低肝硬化患者脾切除術(shù)后PVT的發(fā)生率，且未明顯增加術(shù)后出血風險[7,94]。此外，預防性溶栓聯(lián)合阿司匹林可改善肝硬化脾切除術(shù)后患者的預后。一項網(wǎng)狀薈萃分析結(jié)果顯示，早期應用LMWH聯(lián)合低分子葡聚糖可能是肝硬化脾切除術(shù)后預防PVT的最佳方式，但目前尚無研究報道預防性抗凝對脾切除術(shù)后長期預后的影響[95]。此外，尚無研究探討預防性抗凝等抗血栓治療對其他PVT高危人群的價值。

9 總結(jié)與建議

肝硬化PVT的臨床管理需個體化。附壁PVT無癥狀，且有著較高的自發(fā)再通率，也不會影響預后，因此暫時無需抗血栓治療；相反，近期的部分或完全PVT、急性癥狀性PVT、腸系膜靜脈血栓和等待肝移植患者的PVT常會影響預后，需盡早啟動抗血栓治療?？鼓荘VT的一線治療方式，可明顯增高門靜脈再通率，并可能改善晚期肝病患者的預后，但最佳的抗凝策略仍不明確。TIPS可用于治療存在抗凝禁忌證的PVT、慢性PVT及合并門靜脈高壓相關(guān)癥狀的PVT。未來應進一步明確PVT的預測因素、不同阻塞程度和范圍的PVT的自然病史、自發(fā)再通或進展的預測因素及其對預后的影響，以精準指導PVT的臨床管理。預防性抗凝可降低PVT發(fā)生率、肝臟失代償發(fā)生率及病死率，但仍需更多的研究證據(jù)支持。